Способ получения (4-пиперидинилметил- или гетеро)-пуринов или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, или стереоизомеров - SU1581221A3

Описание

меняется от 1 до 4, и эти гетероатомы выбирают из группы, куда входят кислород , сера и азот,, при условии , что не более двух атомов кислорода или серы присутствуют в цикле, и эти пяти- или шестизначные циклы возможно сконденсированы с пяти- или шестичленны- ми карбоциклическими или гетероциклическими циклами, также содержащими несколько гетероатомов, число которых меняется от 1 до 4 и кото- , рые выбирают из группы, куда входят кислород, сера и азот при условии, что -з цикле присутствует не более двух атомов кислорода или серы, и если Het означает бициклическую кольцевую систему , то такая система может быть замещена вплоть до четырех заместителями, если Het означает моноциклическую кольцевую систему, то такая система может быть замещена вплоть до двух заместителями и эти заместители в Het выбирают из группы, куда входят двухвалентный радикал Х, где X независимо принимает значение 9 ранее указанные для X, галоид, С(-С -алкил, ,- -алкилоксигруппа, гидроксил ,, меркаптогруппа ,С f -алкилтиогруппа, нитрогруп- па, аминогруппа, моно- или ди-СЦ-С -алкиламиногруппа является членом группы, в которую входят фенил, фенил , .замещенный одним-двумя заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, куда входят галоид, гидроксил, С С4

С 7-С 4-алкилокси-алкил ,

группа, аминогруппа, при

условии, что

5

0

5

I) если I., - водород или Т Z -C X t-Y, где Y отличен от простой связи, Z 0 и X 0, тогда г 0; II) если Lf - галоид, гидроксил, С -С -алкилоксигруппа, меркаптогруппа , С -Сд-алкилтио- группа, изоцианатогруппа, иэотиоцианатогруппа или Het присоединен к СГН по атому азота и где г 0, тогда Т означает простую связь или радикал формулы -С (X)-Y-j . Ill) если Т означает Y, где Y отличен от простой связи, или Т означает радикал формулы -Z-C(X)-Y-, где Y отличен рт простой связи, тода

IV) если Ц - водород, тогда г / Ј 0 или , или Т отличен от простой связи, или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, или стереоизоме- ров, отличающийся тем, что N-алкилируют пиперидин общей мулы II

R,

К

1

i

-А. л

0

5

0

R.

В и А , А „-А А j имеют

ГДе R 1 , К.ф ОИЛ,-П Ј-Л j.

указанные значения реагентом формулы L, - СуН4г- Т - -CSX3 - W,

где г, S, Т и L, имеют указанные значения и означают реакционно- способную отщепленную группу такую, как галоид или сульфо- нилоксигруппа,

в инертном в условиях реакции растворителе и при желании превращают соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль с кислотой реакдией с соответствующей кислотой или наоборот соль с кислотой реакцией со щелочью превращают в свободное основание.

Реферат

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений и касается получения новых (4-пиперидинилметил- или гетеро)-пуринов, их фармацевтически приемлемых солей с кислотами или стереоизомером, обладающих противогистаминными свойствами. Сущность изобретения: -алкилируют пиперидин в инертном в условиях рекции растворителе и при желании превращают соединения в фармацевтически приемлемую соль с кислотой реакцией с соответствующей кислотой или наоборот соль с кислой реакциии со щелочью превращают в свободной основание. 11 табл.

Формула

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений и касается получения новых (4-пипери- динилметил- или гетеро)-пуринов, их

фармацевтически приемлемых солей с кислотами или стереоизомеров, обладающих противогистаминными свойствами.

Цель изобретения - синтез новых пиперидинилпуринов по своим свойствам превосходящих структурный аналог, обладающий аналогичными свойствами. (

Получение промежуточных соединений .

Пример 1. Смесь 3,7 ч. 2-пиридинметанамина, 4,1 ч. 4,6-ди«- хлорпиримидин-5-амина, 3,03 ч. N,N- диэтилэтанамина и 150ч. воды перемешивают 8 ч при комнатной температуре. После охлаждения смесь перемешивают в течение суток. Полученный продукт отфильтровывают, промывают водой и высушивают в течение суток в вакууме при 80°С с получением 5,35 ч. (90,8%) б-хлор-N - (4-фторфенил)метилJ-4,5- -пиримидиндиамин, т.пл. 244, (промежуточное соединение 2); б-хлор-N - -(2-фуранилметил)-4,5-пиримидинди- амин, т.пл. 138,7°С (промежуточное соединение 3); 6-хлор-Ы4-(2-тиенил- метил)-4,5-пиримидиндиамин, т.пл

10

15

20

порциями в атмосфере азота 9,86 ч. тетрагицроалюмината лития. Смесь перемешивают 6ч, после чего добавляют порциями дополнительно 10ч. тетра- гидроалюмината алюминия и перемешивание продолжают 2 ч при комнатной температуре . Затем реакционную смесь разлагают водой, слои разделяют, водную фазу экстрагируют тетрагидрофура- ном, объединенные органические слои высушивают, фильтруют и испаряют. Остаток перекристаллизовывают из ацето- нитрила. Полученный продукт отфильтровывают и высушивают с получением 18 ч. (63,5%) Nг-Г(4-фторфенил)-метил J-4 ,5-пиримидиндиамина (промежуточное соединение 12).

Применяя приведенную методику и используя эквивалентные количества исходных соединений также получают следующее соединения: К-(4-амино-6- -гидрокси-5-пиримидинил)-4-фторбенз- амид (промежуточное соединение 13)

165,5°С (промежуточное соединение 4); 25 и 6-амино-5-{(4-фторфенил)-метил} б-хлор-N -С(5-метил-2-фуранил)метилJ- аминоj-4-пиримидинол (промежуточное

-4,5-пиримидиндиамин (промежуточное соединение 5); б-хлор-N -(2-пирази- нилметил)-4,5-пиримидиндиамин (промежуточное соединение 6); 6-хлор-К - - ( 4 - тиа з ол или е тил) -4,5 -пиримидиндиамин, т.пл. 145,5°С (промежуточное соединение 7); б-хлор-N - (4-метоксифенил) метилJ-4,5-пиримидиндиамин, т.пл. 183,5°С (промежуточное соединение 8) и (Х4-фторфенил)метилJ-6-метил- -4,5-пиримидиндиамин (промежуточное соединение 9).

Аналогичным способом получен также б-хлор-N4- С(2,4-диметилфенил)ме- тилJ-4,5-пиримидиндиамин (промежуточное соединение 10).

Пример 2. К перемешиваемой смеси 20,2 ч, 4,5-пиримидиндиамяна, 40 ч. пиридина , и 144 ч. NjN-диме- тилформамида прибавляют по каплям при Ю°С раствор 24,2 ч. 4-фторбензоил- хлорида в 36 ч. К,К-диметилформамида. После окончания прикапывания перемесоединение 14).

Пример 3. Смесь 62,2 ч. 6- -хлор-N -(2-пиридинилметил)-4,5-пири30 мидиндиамина, 3 ч. 4%-ного раствора

тиофена в метаноле, 20 ч. окиси каль- - ция и 400 ч. воды гидрируют при нормальном давлении и 50°С в присутствии в качестве катализатора 5ч. 10% пал , ладия на угле. После поглощения paci- считанного количества водорода, катализатор отфильтровывают, а фильтрат испаряют с получением 63,5 ч. (100%) в остатке N -(2-пиридинилметил)-4,5дд -пиримидиндиамина (промежуточное соединение 15).

Аналогичным способом также получают промежуточные соединения: (4- -фторфенил) -метил J-U, 5-пиримидинди-- 45 амин в виде остатка (16); (2-фура- нилметил)-4,5-пиримидиндиамин, т.пл. 116,4°С (17); К4--(2-тиенилметил)-4,5- -пиримидиндиамин (18); N4- (5-метил- -2-фуранил)метил }-4,5-пиримидиндиами:;

шивание продолжают 30 мин при комнат- 50 (19); N -(2-пиразинилметил)-4,5-пири- ной температуре, после чего добавляют мидиндиамин в виде остатка (20); (4-метоксифенил)метил -пиримидиндиамин (21) nN -(4-тиазолилметил)600 ч. воды. Образовавшийся продукт отфильтровывают и высушивают с получением 30 ч. (70%) К-(4-амино-5-пи- римидинил)-4-фторбензамида (промежуточное соединение 11).

К перемешиваемой смеси 30 ч. N-(4- -амино-5-пиримидинил)-4-фторбензамида и 360 ч. тетрагидрофурана добавляют

-4,5-пиримидиндиамин (22); N4-(2,4- ,, -диметилфенил)-метил }-4,5-пиримидиндиамин (промежуточное соединение 23). Пример 4. Смесь 8,72 ч. N - - (4-фторфенил)метил }-4, 5-пиримидиндиамина , 63 ч. сероуглерода и 45 ч.

0

5

0

порциями в атмосфере азота 9,86 ч. тетрагицроалюмината лития. Смесь перемешивают 6ч, после чего добавляют порциями дополнительно 10ч. тетра- гидроалюмината алюминия и перемешивание продолжают 2 ч при комнатной температуре . Затем реакционную смесь разлагают водой, слои разделяют, водную фазу экстрагируют тетрагидрофура- ном, объединенные органические слои высушивают, фильтруют и испаряют. Остаток перекристаллизовывают из ацето- нитрила. Полученный продукт отфильтровывают и высушивают с получением 18 ч. (63,5%) Nг-Г(4-фторфенил)-метил J-4 ,5-пиримидиндиамина (промежуточное соединение 12).

Применяя приведенную методику и используя эквивалентные количества исходных соединений также получают следующее соединения: К-(4-амино-6- -гидрокси-5-пиримидинил)-4-фторбенз- амид (промежуточное соединение 13)

5 и 6-амино-5-{(4-фторфенил)-метил} аминоj-4-пиримидинол (промежуточное

соединение 14).

Пример 3. Смесь 62,2 ч. 6- -хлор-N -(2-пиридинилметил)-4,5-пиримидиндиамина , 3 ч. 4%-ного раствора

тиофена в метаноле, 20 ч. окиси каль- ция и 400 ч. воды гидрируют при нормальном давлении и 50°С в присутствии в качестве катализатора 5ч. 10% палладия на угле. После поглощения paci- считанного количества водорода, катализатор отфильтровывают, а фильтрат испаряют с получением 63,5 ч. (100%) в остатке N -(2-пиридинилметил)-4,5-пиримидиндиамина (промежуточное соединение 15).

Аналогичным способом также получают промежуточные соединения: (4- -фторфенил) -метил J-U, 5-пиримидинди-- амин в виде остатка (16); (2-фура- нилметил)-4,5-пиримидиндиамин, т.пл. 116,4°С (17); К4--(2-тиенилметил)-4,5- -пиримидиндиамин (18); N4- (5-метил- -2-фуранил)метил }-4,5-пиримидиндиами:;

- (4-метоксифенил)метил -пиримидиндиамин (21) nN -(4-тиазолилметил)-4 ,5-пиримидиндиамин (22); N4-(2,4- -диметилфенил)-метил }-4,5-пиримидиндиамин (промежуточное соединение 23). Пример 4. Смесь 8,72 ч. N - - (4-фторфенил)метил }-4, 5-пиримидиндиамина , 63 ч. сероуглерода и 45 ч.

М,1Я-диметилформамида перемешивают i 3 ч при температуре кипения. После охлаждения реакционную смесь переносят в воду. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают и высушивают с получением 10,1 ч. (78,9%) 9-С(4-фторфе- нил)метил3 9Н-пурин-8-тиола (промежуточное соединение 24).

К перемешиваемой смеси 4,6 ч. гид- роокиси калия и 200 ч. воды добавляют порциями 1,7 ч. йодметана, после чего прибавляют по каплям 3,8 ч. 9-(4-фторфенил )-метил -9и-пурин-8-тиола.

i

После завершения прикапывания смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре . Выпавший осадок отфильтровывают и высушивают с получением ч. (73,9%) 9- С(4-фторфенил) метил -8-ме- тилтио-9Н-пурина, т.пл. 167,1°С (промежуточное соединение 25).

Пример 5. Смесь 26 ч. метилового эфира 3-метил-4-оксо-1-пипери- динкарбоновой кислоты, 16,5 ч. бенэ- метанамина, 2 ч. 4%-ного раствора тиофена в этаноле и 200 ч. метанола гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии в качестве катализатора Зч. 10% палладия на угле. После поглощения рас- считанного количества водорода ката- лизатор отфильтровывают, а фильтрат испаряют досуха с получением 40,2 ч. метилового эфира З-метил-4-(фенил- метил) амино J-1-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка (промежуточное соединение 26).

Смесь метилового эфира З-метил-4- - (фенилметил)амино -1-пиперидинкар- боновой кислоты (40 ч.) и 160 ч. мета нола гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии в качестве катализатора 10% палладия на угле (2 ч.). После поглощения рассчитанного количества водо- рода катализатор отфильтровывают, фильтрат испаряют досуха. Остаток перегоняют (т.кип. 80°С при 0,1 мм Hg). Дистиллат подвергают дальнейшей очистке с помощью газовой хроматографии (215°С 10 фунтов/дюйм2 0,7 ати с получением 8,6 ч. метилового эфира 4- -амино-З-метил-1-пиперидинкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 27)

К перемешиваемой и охлаждаемой (-10°С) смеси 138,6 ч. сероуглерода, 113,8 ч. N,N -метантетраилбис (цикло- гексанамина) и 450 ч. тетрагидрофуран прибавляют при той же температуре по

-

$

5

каплям 106 ч. метилового эфира 4-ами- но-З-метил-1-пиперидинкарбоновой кислоты . Затем реакционную смесь доводят до комнатной температуры, при которой перемешивают 1 ч. Смесь испаряют и остаток перемешивают в 2,2 -оксибис- пропане. Выпавший осадок отфильтровывают и фильтрат испаряют с получением 141,1 ч. (100%) метилового эфира цис- -4-изотиоцианато-3-метил-1-пиперидин- карбоновой кислоты (промежуточное соединение 28) .

Применяя ту же методику и используя эквивалентные количества соответствующих исходных продуктов получают также следующие промежуточные соединения: (цис- +транс-)-метиловый эфир 4-амино-З-метил-1-пиперидинкарбоновой кислоты, т.кип. 136 - 140°С (водоструйный насос) (29) и метиловый эфир (цис-+ транс-)-4-изотиоцианато- -3-метил-1-пиперидинкарбоновой кислоты (30) в виде остатка.

4 П р и м е р 6. Смесь 42,5 ч. N -(2-фуранилметил)-4,5-пиримидинди- амина, 50,5 ч. этилового эфира 4-изо- тиоцианато-1-пиперидинкарбоновой кислоты и 630 ч. тетрагидрофурана перемешивают 48 ч при температуре кипения смеси. После охлаждения полученный продукт отфильтровывают, промывают тетрагидрофураном и 1,1 -оксибисэта- ном и высушивают с получением 86,4 ч. (96,2%) этилового эфира 4-Ј((2- -фуранилметил)аминоJ-5-пиримидинил амино)тиооксометил амино V-1-пиперидинкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 31).

Аналогичным способом получают следующие соединения (табл. 1).

Аналогичным способом также получают следующие промежуточные соединения; N-(4-амино-6-гидрокси-5-пиримидинил)- -N- (4-фторфенил)метил}-К -(фенил- метил) -4 -пиперидинил иомочевина, т.пл. 192,9°С (А2); этиловый эфир 4- (( (4-амино-6-гидрокси-5-пиримиди- нил)(4-фторфенил)метил амино гио оксо- метил -амино)-1-пиперидинилкарбоновой кислоты (43); этиловый эфир 4-(4- - { (2,4-диметилфенил)метил амино}-5- -пиримидинил)аминотиооксометил}амино J- -1-пиперидинкарбоновой кислоты (44).

Пример 7. Смесь 52,4 ч. хлоргидрата 1-(фенилметил)-4-пипери- динуксусной кислоты, 38,7 ч. (4- -фторфенил)метил -4,5-пиримидиндиами- на и 765 ч. хлористого фосфорила пе

ремешивают 30 мин при температуре кипения смеси. Затем реакционную смесь испаряют, а остаток разлагают ледяной водой. Полученный продукт после обработки гидроокисью натрия экстрагируют дихлорметаном. Экстракт проминают водой, сушат, фильтруют и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси трихлорметана с метанолом, насыщенной аммиаком (95:5 по объему). Чистые фракции собирают и элюент испаряют . Остаток кристаллизуют из ацето- нитрила. Полученный продукт отфильтровывают и сушат с получением 37 ч. (61%) N-(4-J(4-фторфенил)метилJaMH- но}-5-пиримидинил)-1-(фенилметил)-4- -пиперидинацетамида, т.пл. 157,3°С (промежуточное соединение 45).

Пример 8. К перемешиваемой смеси 14,2 ч. изоцианатаэтана, 29,2 ч азида натрия и 135 ч. сухого тетраги

дрофурана добавляют раствор 39 ч. хлористого алюминия в 225 ч. сухого тетрагидрофурана. Полученную смесь перемешивают в течение суток при кипячении . Затем реакционную смесь охлаждают и подкисляют 6 н.раствором соляной кислоты. Полученную смесь испаряют досуха и полученный продукт экстрагируют четыре раза 2-пропано- ном. Объединенные экстракты сушат в течение суток с получением 18 ч. (65%) 1-этил-1,4-дигидро-5Н-тетразол -5-она (промежуточное соединение 46)

К перемешиваемому раствору 109 ч. 1,2-дибромэтана и 21,2 ч. карбоната натрия в 5 ч. воды и 18 ч. Ы,М-диме- тилформамида добавляют по каплям при мерно при 40°С раствор 22,5 ч. 1-этил-1,4-дигидро-5Н-тетразол-5-она в 5 ч. воды и 27 ч. NjN-диметилформ- амида. После завершения прикапывания смесь перемешивают в течение суток при 40°С. Затем органическую фазу отделяют, сушат и перегоняют с получением 9,8 ч. (22%) 1-(2-бромэтил)- -4-ЭТИЛ-1,4-дигидро-5Н-тетразол-5- -она, т.кип. 110 С при 0,1 мм Hg (промежуточное соединение 47).

Пример 9. Смесь 50 ч. 2-ти азоламина, 76 ч. 3-ацетил-4,5-дигидро-2 (ЗН)-фуранона, 1,2ч. концентрированной соляной кислоты и 270 ч. ме- тилбензола перемешивают с кипячением 2 ч. ,используя ловушку для воды. Реакционную смесь охлаждают и при тем0

,

0

5

0

5

0

5

0

5

пературе между 20 и прибавляют 340 ч. хлористого фосфорила. Полученную смесь медленно нагревают до 100- 11 0°С, после чего перемешивают 2 ч при той же температуре. Реакционную смесь испаряют, а остаток переносят в смесь размельченного льда и гидроокиси аммония. Полученный продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием для вымывания смеси трихлорметана с метанолом (95:5 по объему). Чистые фракции собирают и элюент испаряют. Остаток кристаллизуют из смеси 2-пропанола и . 1,1 -оксибисэтана с получением 36 ч. 6-(2-хлорэтил)-7-метил-5Н-тиазоло (3,2-а)-пиримидин-5-она (промежуточное соединение 48).

Пример 10. Смесь 20,65 ч. 1-(фенилметил)-4-пиперидинуксусной кислоты в виде хлоргидрата, 19,5 ч. б-хлор-N4- С(4-фторфенил)-метил J-4,5- -пиримидиндиамина и 510 ч. хлористого фосфорила перемешивают с кипячением 13 ч. Затем реакционную смесь испаряют , остаток переносят в ледяную воду и обрабатывают гидроокисью натрия.

Полученный продукт экстрагируют 4-ме- тил-2-пентаноном. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием для вымывания насыщенной аммиаком смеси трихлорметана и метанола (97:3 по объему). Собирают первую фракцию и элюент испаряют с получением 23,6 ч. (75%) 6-хлор-9-(4-фторфенил) метил J-8- 1-(фенилметил)-4-пиперид и нил метил -9Ч-пурина в виде маслянистого остатка (промежуточное соединение 49).

Аналогичным способом также получают следующие промежуточные соединения: 6-хлор-7- (4-фторфенил)метил J-8- 0(фенилметил)-4-пиперидинил ме- тил |-7Н-пурин (50); 9-(4-фторфенил) метил -6-метил-8- 1-(фенилметил)-4- -пиперидинил метил -9Н-пурин в виде маслянистого остатка (51).

Пример 11. Смесь 36 ч. К- -(4- {(4-фторфенил)метил амино}-5-пи- римидинил)-1-(фенилметил)-4-пиперидин- ацетамида и 935 ч. хлористого фосфорила перемешивают с кипячением 8 ч. После охлаждения реакционную смесь испаряют. Остаток разлагают ледяной водой и обрабатывают раствором гидро

окиси натрия. Полученный продукт экстрагируют 4-метил-2-пентаноном. Экстракт сушат, фильтруют и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием для вымывания насыщенной аммиаком смеси трихлорметана с метанолом (97:3 по объему). Чистые фракции собирают и элюент испаряют. Остаток перемешивают в 2,2 -оксибиспропане. Полученный продукт отфильтровывают и кри - сталлизуют из ацетонитрила. После фильтрования и высушивания получают 10,6ч. (30,4%) 9-(4-фторфенил)метил J- 8 - { 1 - ( фенилме тил ) -4 -пип ери д и- нил метил }-9Н-пурина, т.пл. 136,4°С (промежуточное соединение 52).

Пример 12. Смесь 12,6 ч. 1-(фенилметил)-4-пиперидинола, 3,2 ч. 50%-ной дисперсии гидрида натрия и. 200 ч. К,М-диметилацетамида перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Затем порциями прибавляют 18 ч. 9- С(4-фторфенил)метил }-8-(метилтио)- -9Н-пурина и перемешивание продолжают 4 ч при комнатной температуре. Реак- ционную смесь переносят в воду, продукт отфильтровывают и переносят в трихлорметан. Органический слой промывают водой и фильтруют через диато мовую землю. Фильтрат сушат, фильтруют и испаряют. После кристаллизации из ацетонитрила продукт фильтруют и сушат с получением 16,75 ч. (61,1%) 9-С(4-фторфенил)метил -8- 0-(фенил- метил) -4-пиперидинил JOKCH 9Н--пурина, т.пл. 117°С (промежуточное соединение 53) .

Пример 13. К перемешиваемо смеси 13 ч. 9-С(4-фторфенил)метилJ- -9Н-пурин-8-тиола и 300 ч. воды прибавляют 2 ч. гидроокиси натрия. Полученную реакционную смесь фильтруют через диатомовую землю. После испаре ния остаток переносят в метилбенаол и растворитель снова испаряют (эту операцию повторяют дважды). Остаток переносят в 27С ч. М -диметилацет- амида, после чего прибавляют 19,3 ч. 1- (4-метилфенилсульфонил J-4-пипери- динол в виде метансульфоната (сложный эфир). Смесь перемешивают 2 сут- при 60°С, после чего реакционную смесь переносят в воду и продукт экстрагируют 4-метил-2-пентаноном. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и испаряют с получением 27 ч. (100%) 4-(9-1(4-фторфенил)ме

5

JQ 5 -Q .

тил -9Н-пурин-8-ил тио)-1- -метил- фенил) сульфонил гиперидина (промежуточное соединение 54),I

Пример 14. Смесь 4 ч, этилового эфира 4-({4-(2-феранилме- тил)-амино -5-пигимидинил}амино)тио- оксометил амино}-1-пиперидинкарбоно- вой кислоты, 6 ч. окиси ртути (II) и 80 ч. этанола перемешивают 2 ч при температуре кипения. Полученную смесь фильтруют в горячем состоянии через НуЈ1о®и фильтрат испаряют. Остаток кристаллизуют из смеси ацетонитрила с этанолом. Продукт фильтруют и сушат с получением 0,8 ч. (21,5%) этилового эфира 4- {С9-(2-фуранилметил) -9Н-пурин-8-ил амино -1 -пиперидинкар- боновой кислоты, т.пл. 171,9°С (промежуточное соединение 55).

Применяя ту же методику и используя эквивалентные количества соответ-- ствующих исходных соединений получают также этиловый эфир 4-( 9-Ј(4-фторфенил ) метил }-9Н-пурин-8-ил -амино)-}- -пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл. 174,5°С (промежуточное соединение 5б5 .

Пример 15. Смесь 24 ч. 4- -(4- (фенилметил)аминоJ-5-пирими- динилj-амино )тиооксометилДамино }-1 -пиперидинкарбоновой кислоты в виде этилового эфира, 24 ч. окиси ртути (II) и 240 ч. метанола, насыщенного аммиаком, перемешивают сутки при температуре кипения. Затем реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии и испаряют. Остаток переносят в смесь трихлорметана с этанолом. После про- ; мывания водой органический слой испаряют и остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт фильтруют и сушат с получением 20,3 ч. (92,1%) этилового эфира (фенилметил)- -9H-nypHH-8-nriJaMHHo j-1 -пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл, 156,9°С (промежуточное соединение 57).

Аналогичным способом получают следующие промежуточные соединения: этиловый эфир (2-тиенилметил)-9Н- -пурин-8-илЗ-амино J-1-пиперидинкарбоновой кислоты (58) в виде остатка; этиловый эфир 4-ЈЈ9-(2-пиридинилме- тил)-9Н-пурин-8-ил анино -1-пиперидин- карбоновой кислоты (59); этиловый эфир 4-(Ј9- (5-метил-2-фуранил)метил -9Н-пурин-8-ил }амино)-1-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка (6C)j этиловый эфир (2-пираэинилме-. i тил)-9Н-пурин-8-ил }-амино }-1-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка (61); этиловый эфир 4-Ј(9-метил-9Н- -пурин-8-ил)амино |-1-пиперидинкарбо- новой кислоты, т.пл. 169,6°С (62); этиловый эфир 4-(9- С(4-метоксифенил) метил }-9Н-пурин-8-ил}амино)- -пипе- ридинкарбоновой кислоты, т.пл. 168,1° С (63); N- С1-(фенилметил)-4-пиперидинил -9Н-пурин-8-амин, т.пл. 276,1°С (64).

Пример 16. Смесь 15,7 ч. этилового эфира 4- ( { С4-(циклопропил- амино)-5-пиримидинш амино|тиооксоме- тил )аминоJ-1-пиперидинкарбоновой кислоты , 20. ч. окиси ртути (II), 40 ч. этанола и 135 ч. М,М-диметилацетамида перемешивают сутки при 80 С. Полученную реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии через диатомовую землю. Фильтрат переносят в воду и продукт экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат, фильтруют и испаряют. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт фильтруют и сушат с получением 2,2 ч. (14,1%) эти- левого эфира 4-(9-циклопропил-9Н-пу- рин-8-ил)амино -1-пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл. 177°С (промежуточное соединение 65).

Аналогичным способом получают так- же этиловый эфир 4-fЈ9-(4-тиазолилме- тил)-9Н-пурин-8-ил}амино J-1-пиперидинкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 66) .

Пример 17. Смесь 13 ч. метилового эфира цис-4-(Ј(4- (4-фторфе- нил) метилЗамино)-5-пиримидинил )аминоЗ тиооксометил амино )-3-метил-1 -пиперидинкарбоновой кислоты, 13ч. окиси ртути (II), 0,1 ч. серы и 160 ч. метанола , насыщенного аммиаком, перемешива- юг 0,5 ч при температуре кипения. Пот лученную реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии через диатомовую землю и фильтрат испаряют. Остаток переносят в воду и продукт экстраги- руют трихлорметаном. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и испаряют . Остаток осаждают 1,1 -оксибис- этаном. Продукт фильтруют и сушат с получением 7 ч. (58,5%) метилово- го эфира цис-4-(9-С(4-фторфенил) метил -9Н-пурин-8-ил у-амино)-3-метил- -1-пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл. 152, (промежуточное соединение 67) .

Аналогичным способом получают также следующие промежуточные соединения: 7- (4-фторфенил)метил J-N- 1-(фе- нилметил)-4-пиперидинил -7Н-пурин-8-амин , т.пл-. 251, 1°С (68); метиловый эфир (цис- + транс-)-4-(Ј-9-(4-фтор- фенил)метил }-9Н-пурин-8-ил амино)-3- -метил-1-пиперидинкарбоновой кислоты (69); этиловый эфир 4-(f9- С(2,4-ди- метилфенил)метил}-9Н-пурин-8-ил}-амино )- -пиперидинкарбоновой кислоты (70); этиловый эфир 4-({9- С(4-фт6 р- фенил)метил }-9Н пурин-8-ил }метилами- но)-1-пиперидинкарбоновой кислоты (71).

Пример 18. Смесь 88,8 ч. этилового эфира 4-((4-амино-6-гид- рокси-5-пиримидинил)(4-фторфенил) метллДамино}тиооксометилуамино)- -пиперидинкарбоновой кислоты, 88 ч. окиси ртути (II), 0,1 ч. серы и 1200 ч. этанола перемешивают сутки при теп- пературе кипения. Полученную реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии через диатомовую землю и фильтрат испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием для вытеснения насыщенной аммиаком смеси трихлормета- на с метанолом (95:5 по объему). Чистые фракции собирают и элюент испаряют . Остаток кристаллизуют из этил- ацетата. Полученный продукт отфильтровывают и сушат с получением 50,7 ч. (66,1%) этилового эфира 4-(7-амино- -1- (4-фторфенил)метил J-оксазоло }5,4- - пиримидин-2(1Н) -илиден JaMHHo)-1 -пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл. 174,6°С (промежуточное соединение 72) .

Смесь 50,7 ч. этилового эфира 4- -(7-амино-1- (4-фторфенил)метилJOK- сазоло 5,4-d пиримидин-2-(1Н)илиденJ- амино J-1-пиперидинкарбоновой кислоты и 3050 ч. хлористого фосфора перемешивают 90 мин при температуре кипения . Полученную реакционную смесь испаряют , остаток переносят в ледяную воду. Полученную смесь обрабатывают гидроокисью аммония. Продукт экстрагируют 4-метил-2-пентаноном. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием для вымывания насыщенной аммиаком смеси трихлорметана с метанолом (95:5 по объему). Чистые фракции собирают и элюент испаряют. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продук фильтруют и сушат с получением 21,6ч.

(41,5%) этилового эфира 4-({б-хлор- -7- С(4-фторфен л)метил -7Н-пурин-8- -ил )амино)-1-пиперидинкарбоновой кис

лоты, т.пл. 126,6°С (промежуточное соединение 73).

Применяя ту же методику и используя эквивалентные количества соответствующих исходных продуктов, получают также следующие промежуточные соеди нения: 1- (4-фторфенил)метил J-2, гидро-2 С1-(фенилметил)4-пипериди- нш имино}оксазоло 5,4-с1 }пирнмидин-4-амин , т.пл. 178, (74); 6-хлор-7- - С(4 фтор-фенил)метилJ-N- fl -(фенилме- тил)-4-пиперидинил }-7Н-пурин-8-амин, т.пл, 248,6°С (75).

Пример 19. Смесь 16ч. 6- -хлор-7- (4-фторфенил)метилД-8- -(фенилметил)-4-пиперидинил метил }- -7Н-пурина, 4,65 ч. этилхлорформата и 180 ч. метилбенэола перемешивают 2 ч при температуре кипения. После охлаждения реакционную смесь обрабатывают гидроокисью аммония и продукт экстрагируют этил бензолом. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и испаряют с получением 18,7 ч. (100%) этилового эфира 4-f6-хлор-7- -фтор- фенил) метил }-7Н-пурин-8-ил}-1 пип ери- динкарбоновой кислоты в виде остатка (промежуточное соединение 76).

Аналогичным способом получают также

следующие промежуточные соединения: этиловьй эфир 4-({9- 4-фторфенил)метил} -б-метил-ЭН-пурин-З-ил метил) -1 -пипе- ридинкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 77); этиловый эфир 4-(f6- -хлор-9- С(4-фторфенил)метил -9Н-пу- рин-8-ил у-метил)-1-пиперидинкзрбоно- вой кислоты в виде остатка (промежуточное соединение 78).

Пример 20. Смесь 24,8 ч.

40

45

4-(9- (4-фторфенил) метил J-9H-nypHH -8-ил 1 тио) -1 - Ј(4-метилфенил) сульфо- нил пиперидина и 300 ч. уксусной кислоты , насыщенной бромистым водородом перемешивают сутки при комнатной температуре . После испарения остаток переносят з воду. Полученную смесь обрабатывают раствором гидроокиси натрия и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт подкисляют соляной кислотой и экстрагируют водой. Водный слой об- рабатывают раствором гидроокиси натрия и продукт экстрагируют дихлорметаном . Экстракт промывают водой, сушат , фильтруют и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией на 55 силикагеле с использованием для вымывания сначала- смеси трихлорметана с метанолом (95:5 по объему), затем

5

-

. 5

№

iv 35 „

0

40

45

55 смеси трихлорметана с метанолом, насыщенной аммиаком (90:1 0 по объему). Чистые фракции собирают и элюент испаряют . Остаток кристаллизуют из аце- тонитрила. Продукт отфильтровывают и сушат с получением 3 ч. (17,4%) 9- -(4-фторфенил)метил J-8-(4-пипериди- нилтио)-9Н-пурина, т.пл. 113,5еС (промежуточное соединение 79).

Аналогичным способом получают также 9-(X4-фторфенил)метил Т-8-(4- -пиперидинсульфонил)-9Н-пурин (промежуточное соединение 80).

Пример 21. Смесь 60,5 ч. этилового эфира (2-фуранилме- тил)9Н-пурин-8-ил амино}-1-пипери- динкарбоновой кислоты, 90 ч. гидроокиси калия, 800 ч. 2-пропанола и 20 ч. воды перемешивают 48 ч при тем пературе кипения. Затем реакционную смесь испаряют, остаток переносят в воду при перемешивании. Продукт отфильтровывают и сушат с получением первой фракции 36,2 ч 9-(2-фуранил- метил)-М-(4-пиперидинил)-9Н-пурин-8- -амина в виде полугидрата. Водную , фазу экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат, фильтруют и испаряют. Маслянистый остаток перемешивают в ацетонитрил-е и 2,2 -окси- биспропане. Продукт отфильтровывают и сушат с получением второй фракции в 5,6 чл 9-(2-фуранилметил)-И-(4-пи- перидинил)-9Н-пурин-8-амина. Общий выход 41,8 ч. (86%) полугидрата 9-(2- -фуранилметил)-К-(4-пиперидинил)-9Н- -пурин-8-амина, т.пл. 164,1°С (промежуточное соединение 81).

Применяя ту же методику и используя эквивалентные количества соответствующих исходных продуктов также получают следующие промежуточные соединения: дкхлоргидрат 9-Ј(4-фторфенил) метил }-К-(4-пиперидинил)-9Н-пурин-8- -амина, т.пл. 275°С (82); К-(4-пипе- ридинил)-9-(2-тиенилметил)-9Н-пурин- -8-амин, т.пл. 189,6°С (83); N-(4-rm- перидинил)-9-(2 пиридинилме тил)-9Н-- -пурин-8-амин, т.пл. 194,8°С (84); 9- С(5-метил-2-фуранил)метил )-Н-(4-пи- перкдинил)-9Н-пурин-8-амин, т.пл, 165,Г С (85); К-(4-пиперидинил)-9-(2- -пиразинилметил)-9Н-пурин-8-амин в виде остатка (86); и 9- (4-метоксифе- нил)метил -N-(4-пиперидинил)-9Н-пурин- -8-амин, т.пл. 144,1°С (87); 9-(2,4- -диметилфенил)метил -М-(4-пиперидинил )-9Н-пурин-8-амин (88).

рин-8-амина, 1 ч. карбоната натрия и 45 ч. М,К-диметилацетамида перемешивают сутки с нагреванием при 90°С. Затем реакционную смесь переносят в воду и полученный продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силика- геле с применением для вымывания насыщенной аммиаком смеси трихлорметана с метанолом (95:5 по объему). Чистые фракции собирают и элюент испаряют. Остаток кристаллизуют из ацетонитри- ла. Продукт отфильтровывают и высушивают с получением 0,9 ч (31,6%) 2- -метил-3- 2-((2-пиpaзинилмeтил)- -9H-пypин-8-илJaминo}-1 -пиперидинил ) этил }-4Н-пиридо 1, 2-а }-пирамидин-4- -она, т.пл. 180,1°С (соединение 27). Данные по другим соединениям представлены в табл. 4.

Аналогичным способом получают также следующие соединения (табл. 5).

Аналогичным способом получают также следующие соединения: 3-f2- 4-(9- -(4-фторфенил)метил}-6тидрокси-9Н- -пурин-8-ил -метил)-1-пиперидинил этил)-6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-4Н- -пиридо (1,2-аJ пиримидин-4-он, т.пл. 171,1°С (соединение 48); (f9- - (4-фторфенил)метил}-6-метокси-9Н- -пурин-8-ил }-метил)-1-пиперидинил пропил У-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол- -2-она (Е)-2-бутендиоат (2:3), т.пл. 179,9°С (соединение 49); 9-(4-фтор- фенил)метил J-N-.fi- 2-(4-морфолинил) этил -4-пиперидинил -9Н-пурин-8-амин, т.пл. 176, (соединение 50); полугидрат 7-метил-6- 2-((2-тиенил- метил)-9Н-пурин-8-ил амино }-1-пиперидинил ) этил }-5Н-тиазоло 3,2-а пирами- дин-5-она, т.пл. 104,5°С (соедине- ние 5); 1-этил-4-((Г9-(4-фтор- гфенил)метил -9Н-пурин-8-ил}амино)-1- -пиперидинил этил}-1,4-дигидро-5Н- -тетраэол-5-он, т.пл. 160,3 С (соедине ние- 52); 3-(({9-(4-фторфенил) метил.-9Н-пурин-8-ил1-амино)-1-пиперидинил этил)-2,4-(HI, ЗН)-хиназолин- ,дион, т.пл. 241°С (соединение 53). Пример 32. Смесь 1,8 ч. 1- -(3-хлорпропил) -1,3-дигидро-2Н-бен- зимидазол-2-она, 2,7 ч. 9- (4-фтор- фенил)метил J-8-(4-пиперидинилметил)- -9Н-пурина, 1 ч. карбоната натрия и 45 ч. Ы,Ы-диметилформамида перемешивают сутки при 70°С. После охлаждения реакционную смесь переносят в

0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

воду и продукт экстрагируют трижды хлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикаге- ле с использованием для вымывания насыщенной аммиаком смеси трихлорметана с метанолом (95:5 по объему). Чистые фракции собирают и элюент испаряют . Остаток превращают в этаноле в соль (Е)-2-бутендионовой кислоты. Соль фильтруют и высушивают с получением 2,85 ч. (45,9%) (Е)-2-бутендио- ата (9- (4-фторфенил)метилJ-9H- -пурин-8-ил метил)-1-пиперидинилJnpo- пил-1,3-дигидро 2Н-бензимидазол-2-она (1:2), т.пл. 186,2°С (соединение 54).

Аналогичным способом получают также следующие соединения: 1-f/:-f4-({9- -(4-фторфенил)метил 7-9Н-пурин-8-ил}- амино)-1-пиперидинил э тил 1-1,3-дигид- ро-2Н-бензимидамол-2-он, т.пл. 242,4° С (соединение 55); (9- - Ј(4-фторфенил)метил 6-гидрокси-9Н- -пурин-8-ил - метил) -1 -пиперидинил про- пил }-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2- -он, т.пл. 245,8°С (соединение 56).

Пример 33. Смесь 1,2 ч. бром-1-пропана, 3,26 ч. 9-(4-фторфенил ) метил -N-(4-пиперидинилметил)-9Н- -пурин-8-амина, 1,5 ч. гидрокарбоната натрия и 40 ч. этанола перемешивают при температуре кипения 1 ч. Затем реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии через диатомовую землю и фильтрат испаряют. Остаток переносят в воду и продукт экстрагируют 4-метил-2-пентаноном. Экстракт сушат, отфильтровывают и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием для вымывания насыщенной аммиаком смеси трихлорметана с м.етанолом (95:5 по объему). Чистые фракции собирают и элюент испаряют. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают и высушивают с получением 0,8 ч. (22%) 9(4-фторфенил ) метил J-N- 1 - ( 2-пропенил) -4-пи- перидинил -9Н-пурин-8-амина, т.пл. 144,8вС (соединение 57).

Аналогичным способом получают также (Е)-2-бутендиоат-4-({9-(4-фторфе- нил)метил}-9Н-пурин-8-кл |амино)-N-(1- -метилэтил)-1-пиперидинпропанамида (1:2), т.пл. 202,5°С (соединение 58).

Пример 34. Смесь 3,46 ч. N-(дигидро-3,З-дифенил-2(ЗН)-фурани- лиден)-М-метилметанаммонийбромида,

-j15812

3,1 ч. М-(4-пиш ридинил)-9-( 2-ририди- нилметил)-9И-пурин-8-амина, 1,5 ч. карбоната натрия и 45 ч. М,Н-диметил- ацстамида перемешивают сутки при 8(1 °С. После охлаждения реакционную смесь переносят в воду и продукт - экстрагируют 4-метил-2-пентаноном. Экстракт сушат, фильтруют и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием для вымывания насыщенной аммиаком смеси трихлорметана с метанолом. Чистые фракции собирают и элюент испаряют . Остаток кристаллизуют из ацето- нитрила. Продукт отфильтровывают и высушивают с получением 4,1 ч. (71%) М,К-дйметил-о/, /-дифенил-4-ц 9- (2- -пиридинилметил)-9Н-пурин-8-ил но)-1-пиперидинбутанамида, т.пл.

10

15

191,6°С (соединение 59). Данные по

20

другим соединениям табл. 6.

приведены в

Аналогичным способом получают так- -уе же следующие соединения: N.N-r-три- метил-V,/-дифенил-4- 9-(2-пиридинил- метил)-9Н-пурин-8-илЗамино J-1-пипери- динбутанамид, т.пл. 143°С (соединение 68) . i

Применяя методику любого из примеров 27-33 с использованием соответствующих исходных продуктов получают также следующие соединения: 9-(4- -фторфенил)метилJ-N- 1-( 1 -метилэтил) - -4-пиперидинил -9Н-пурил-8-амин,

30

35

(соединение 88); (9- (4-фторфенил ) метил |-9Н-пурин-8-ил1 амино)- -1-пип еридинил этил }-/.-тифенкарбокс- амида (Е)-2-бутендиоат (1:2) моногидрат , т.пл. 135,2°С (соединение 89); ({9-(4-фторфенил)метилЗ 9К- -пурин-8-ил амино)-1-пиперидинил J этилJ-2-тиазолкарбоксамида (Е)-2-бу- тендиоат (1:2), т.пл. 184,8°С (соединение 90); 2-амино-М- 2- 4-({9-С(4- -фторфенил)метил -9Н-пурил-8-ил}-ами- но) -1 -пиперидиния)этил J бенэамида (Е) -2-бутендиоат (2:5), т.пл. 16Ь°С (соединение 91); N-((Ј9-(5-фтор- фенил)метил -9Н-пурил-8-ил}амино -1 - -пиперидинил этил)-N-метилтиомочеви184 , (соединение 69); 7-(4- на, т.пл. 204,8°С (соединение 92);

- ГлГ-У Г«л -/ ,..ч

т. пл.

-фторфенил)метил J-8- (1-метил-4-пипе- ридинил)амино 3-7Н-пурин-6-ол, т.пл. 255вС (соединение 70); 9-(4-фторфенил ) -метил}-8- (1 -метил-4-пиперидинил ) метил 3 9Н7Пурин-6-ол, т.пл. 218,5°С (соединение 71); 9- (4-фтор- фенилметил J-N- {1 - 2- ( 2-пиридинил)

40

N- 2- 4-(9- (4-фторфенил)метил J-9H- -пурин-8-ил1метил)-1-,- 9- (4-фторфе- нил)метил J-N-( 1-2 2- С( 1 Н-имидазо D,5-c (пиридин-2-ил) амино тил-4-пи- перидинил }9Н-пурин-8)-амина (Е)-2-бу- тендиоат (1:3) моногидрат, т.пл. (соединение 93); 9-(4-фторфеэтил -4-пиперидинил } 9Н-пурин-8-амин; нил)метил J-1,9-дигидро-8- 1-(фенил- - 4-л (-„„„„ои,,0 -п . 45 метил)-4-пиперидинил метил }-бН-пурилт .пл. 173, (соединение 72); 9-(2 -фуранилметил) 2-(2-пиридинил)- -этил J4-пиперидинил у-9Н-8-пурин-8- -амнн, т.пл. 145,3°С (соединение 73);

N-{1- 2-(2-пиридинил) этил 1-4-пипери- сл /„.nt. . ff. . r ...

i п /ч «..„50 (соединение 95): 4-ГГ4-(Г7-Г(4-(Ьтппдинил )9-(2-тиенилметил)-9Н-пурил-8-- - VL v

-амин, т.пл. (соединение 74); N-f1 (2-пиридинил)этил J-4-пипери- динил J-9-(2-пиридинилметил)-9Н-пурин- -8-амин, т.пл. 164°С (соединение 75) ; 9- ( 5-метил-2-фуранил) метил {1 - 2- -(2-пиридинил)этилJ-4-пиперидинил А ,

, т.пл. 196, (соединение 94); ,9- К4-фторфенил)метил J-8- ( 1 -12-(4- -гидроксифенил)этил -4-пиперидинил j метил)9Н-пурин 6-ол, т.пл. 214,8°С

. - - --.- фенил)метил 7Н-пурин-8-ил амимо)-1т .пл. 228°С

-9Н-пурил-8-амин, т.пл. 163,2°С (соединение 76)-; 4-({9- U4-фторфенил)

пиперидинил}метил Яфенол, (соединение 96).

Фармакологические примеры.

Полезные антигистаминные свойства соединений формулы (I), которые можно использовать как активный компонент в фармацевтических препаратах,

24

0

5

0

метил}-9Н-пурин-8-ил} амино)-1-пипери- динэтанол, т.пл. 158, (соединение 77); 9-(4-фторфенил)-метилJ-N- (2-пилеридиниламино) -пипетшдинил -9Н-пурил-8-амин, т.пл. 164,1°С (соединение 78), Данные по другим соединениям приведены в табл. 7.

Аналогично получают соединения: 9-(4-фторфенил)метил J-N-(1-f2-(2-ти- азолиламино)этил}-4-пиперидил -9Н-8- -амин, т.пл. 165°С (соединение 86); 9-(2-фуранилметил)-К-( (2-ти- азолил) амино}пентил j-4-пиперидинш1 - -9Н-пурин-8-амин, т.пл. 188,5°С (соединение 87); ((4-фторфе- нил)метил -9Н-пурин-8-амино -1-пиперидинил ) этил }-3-фуранкарбоксамида (Е)-2-бутендиоат (1:2), т.пл. 133вС

е

0

35

(соединение 88); (9- (4-фторфенил ) метил |-9Н-пурин-8-ил1 амино)- -1-пип еридинил этил }-/.-тифенкарбокс- амида (Е)-2-бутендиоат (1:2) моногидрат , т.пл. 135,2°С (соединение 89); ({9-(4-фторфенил)метилЗ 9К- -пурин-8-ил амино)-1-пиперидинил J этилJ-2-тиазолкарбоксамида (Е)-2-бу- тендиоат (1:2), т.пл. 184,8°С (соединение 90); 2-амино-М- 2- 4-({9-С(4- -фторфенил)метил -9Н-пурил-8-ил}-ами- но) -1 -пиперидиния)этил J бенэамида (Е) -2-бутендиоат (2:5), т.пл. 16Ь°С (соединение 91); N-((Ј9-(5-фтор- фенил)метил -9Н-пурил-8-ил}амино -1 - -пиперидинил этил)-N-метилтиомочевина , т.пл. 204,8°С (соединение 92);

на, т.пл. 204,8°С (соединение 92);

- ГлГ-У Г«л -/ ,..ч

0

N- 2- 4-(9- (4-фторфенил)метил J-9H- -пурин-8-ил1метил)-1-,- 9- (4-фторфе- нил)метил J-N-( 1-2 2- С( 1 Н-имидазо D,5-c (пиридин-2-ил) амино тил-4-пи- перидинил }9Н-пурин-8)-амина (Е)-2-бу- тендиоат (1:3) моногидрат, т.пл. (соединение 93); 9-(4-фторфе /„.nt. . ff. . r ...

, т.пл. 196, (соединение 94); ,9- К4-фторфенил)метил J-8- ( 1 -12-(4- -гидроксифенил)этил -4-пиперидинил j метил)9Н-пурин 6-ол, т.пл. 214,8°С

(соединение 95): 4-ГГ4-(Г7-Г(4-(Ьтпп- - VL v

. - - --.- фенил)метил 7Н-пурин-8-ил амимо)-1т .пл. 228°С

пиперидинил}метил Яфенол, (соединение 96).

Фармакологические примеры.

Полезные антигистаминные свойства соединений формулы (I), которые можно использовать как активный компонент в фармацевтических препаратах,

что демонстрируют следующие испытания .

Пример 35. Защита крыс от летальности, вызываемой соединением 48/80.

Соединение 48/80, представляющее собой смесь олигомеров, образующихся при конденсации 4-метокси-Н-метилбен- эолэтанамина с формальдегидом, явля- ется сильнодействующим агентом, вы .деляющим гистамин (Int.Areh, Allergy Защита от коллапса, приводящего к летальному исходу, вызываемого со .единением 48/80, является простым способом количественной оценки анти- гистаминной активности испытуемых соединений.,В опытах использовались инбредные самцы крыс Wistar массой 240-260 г. Крысам не давали есть в течение ночи, после чего их переносили в лабораторное помещение, в котором поддерживалась температура 21±1 С и относительная влажность 65 + 5%. Крысам вводили подкожно или орально испытуемое соединение или растворитель (0,9%-ный раствор Nad). Через час после этого им вводили внутривенно непосредственно перед этим раство

С НуОСОCHjOCOCHjOCOс н осоСаН/ )СОН 2-Пиразинил-СК 4-F-C H4-CH2 --N C-N C3-СН j- 4-F-C H +-СН г--N ON CН 4-CH30-CtH 4-CH2--N C-N CН 4-Тиазолил-СМ г--N C-№ Cрённое в воде соединение 48/80 в количестве 0,5 мг/кг (0,2 мл/100 г массы ) . В контрольных опытах, в которых 250 животным, обработанным растворителем , вводили стандартную дозу соединения 48/80, через 4 ч выживало не более 2,8% крыс. Поэтому за критерий защитного действия препарата принимали выживание животных через 4 ч.

Значения для соединения формулы (I) приведены в табл. 8. Эти значения представляют собой те количества испытуемых соединений (в мг/кг массы), которые защищают 50% подопытных животных от летального исхода, вызываемого соединением 48/80.

Пример 36. Сравнительные данные (табл. 9).

а)предлагаемые соединения.

б)известные соединения (табл. 10). Данные по токсичности. Испытуемые

соединения вводили крысам в различных дозах, определяли при этом значение Д°3У в мг/кг массы,при которой 50% подопытных животных погибало (табл. 11).

Т а б л и ц а 1

R

1

Цис- Цис + транс

27

1581221

Ri

At

fc

cHj-O-tf-iUH

x-/ HiHVk.

A:

28 Таблица 2

At

k.

A:

СН9- CH9R

R

Таблица .4

Таблица

.31

1581221

О СН.

32 Таблица

33 Таблица

Соединение по.

L

(СН2)2 4-FC HfCHj

IN

QpCH2-CH2 f Vwi-CH9-CH9 Ау-гн

UJj- 2 2 п iT CH.c

JNT

A-CKjO-C H -CH rCH4 r N- CH,

J

1581221

34 Продолжение табл.8

Т а л и ца 9

R

LD 48/80 test

0,04

0,01

0,02 0,01

- 35

I

f Н-СН2-СН2 4-F-ctH4-c

ЧГ

CH

fr

4-F-ceH4-i

Л

tf-CH2-CH2 Г lTCH2o,i6

4-CH 30-C4 H 4-CH 2

Таблица 11

Соединение Величина LDj,,, РезультатыПредельная

мг/кг теста 48/80,безопасная

величина EDконцентрация мг/кг

75400,

172400,

141400,

115400,

7440 0,

Составитель Г. Жукова Редактор Н, Яцола Техред М.Моргентал Корректор А. Обручал)

Заказ 2026 Тираж 323Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж--35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Гагарина,101

LD50 48/80 test

c

CH.

0,08

i

CH0 ,16

CHo

.

0,16