Гетероциклические соединения и их применение для предупреждения или лечения бактериальных инфекций - RU2017133745A
Код документа: RU2017133745A
Формула
1. Соединение формулы (I):
(I)
в которой
R1 обозначает углерод-связанный, незамещенный или замещенный одним или несколькими T1, ароматический, насыщенный, полностью или частично ненасыщенный
4-, 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота; -CN;
-C(O)NHQ1; -C(O)NHOQ1; -C(O)NH-NHQ1; -C(O)O-NHQ1; -C(O)OQ1;
-(CH2)mOC(O)OQ1; -(CH2)mOQ1; -(CH2)mOC(O)Q1; -(CH2)mOC(O)NQ1Q2; -(CH2)m-NHC(O)Q1; -(CH2)mNHS(O)2Q1; -(CH2)mNHS(O)2NQ1Q2; -(CH2)mNHC(O)OQ1;
-(CH2)mNHC(O)NQ1Q2; -(CH2)mNHQ3; -(CH2)mNH-C(NHQ3)=NQ4; -(CH2)mNH-CH=NQ3;
-C(NHQ3)=NQ4;
R2 обозначает О или NOQ5;
R3 обозначает SO3H, CFHCO2H или CF2CO2H;
Q1 и Q2, одинаковые или различные, независимо обозначают атом водорода;
-(CH2)pNHQ3; -(CH2)p-NH-C(NHQ3)=NQ4; (CH2)p-NH-CH=NQ3; (CH2)q-C(NHQ3)=NQ4;
-(CH2)pOQ3;-(CH2)qCONHQ3; или
Q1 и Q2, незамещенные или замещенные одним или несколькими Т2, одинаковые или различные, независимо обозначают (C1-C3)алкил;-(CH2)n-(4-, 5- или 6-членный гетероцикл); или
Q1, Q2 и атом азота, к которому они присоединены, вместе образуют насыщенный или частично ненасыщенный 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома;
Q3 и Q4, одинаковые или различные, независимо обозначают атом водорода или (С1-С3)алкил;
Q5, незамещенный или замещенный одним или несколькими Т3, обозначает (С1-С3)алкил; (С1-С3)фторалкил; -(CH2)n-(C3-C6)циклоалкил; -(CH2)n-(C3-C6)циклофторалкил;
-(CH2)n-(4-, 5- или 6-членный гетероцикл); или
Q5 обозначает атом водорода; (CH2)pOQ6; -(CH2)q-CN; -(CH2)pOC(O)Q6; -(CH2)q-C(O)OQ6; -(CH2)p-OC(O)OQ6; -(CH2)p-OC(O)NQ6Q7; -(CH2)q-C(O)NQ6Q7; -(CH2)q-C(O)NQ6OQ7; -(CH2)q-C(O)NQ6-NQ6Q7; -(CH2)p-NQ6C(O)Q7; -(CH2)pNQ6S(O)2Q7; -(CH2)pNQ6S(O)2NQ6Q7; -(CH2)p-NQ6C(O)OQ6; -(CH2)p-NQ6C(O)NQ6Q7;-(CH2)pNQ6Q7; -(CH2)p-NH-C(NHQ3)=NQ4; -(CH2)p-NH-CH=NQ3; (CH2)q-C(NHQ3)=NQ4;
Т1 имеет одинаковые или различные значения и независимо обозначает атом фтора; -(CH2)nOQ1; -(CH2)n-CN; -(CH2)nOC(O)Q1; -(CH2)n-C(O)OQ1; -(CH2)n-OC(O)OQ1; -(CH2)n-OC(O)NHQ1; -(CH2)n-C(O)NHQ1; -(CH2)n-C(O)NHOQ1; -(CH2)n-C(O)NH-NHQ1; -(CH2)n-C(O)O-NHQ1; -(CH2)n-NHC(O)Q1; -(CH2)nNHS(O)2Q1; -(CH2)nNHS(O)2NQ1Q2; -(CH2)n-NHC(O)OQ1; -(CH2)n-NHC(O)NQ1Q2; -(CH2)nNHQ1; -(CH2)n-NH-C(NHQ3)=NQ4; -(CH2)n-NH-CH=NQ3; (CH2)n-C(NHQ3)=NQ4; или
Т1, незамещенный или замещенный одним или несколькими Т2, одинаковыми или различными, независимо обозначает (C1-C3)алкил; (C1-C3)фторалкил; O-(C1-C3)фторалкил; -(CH2)n-(4-, 5- или 6-членный ароматический, насыщенный, полностью или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота);
Т2 имеет одинаковые или различные значения и независимо обозначает OH; NH2 или CONH2;
Т3 имеет одинаковые или различные значения и независимо обозначает атом водорода, атом фтора; (C1-C3)алкил; (C1-C3)фторалкил; O-(C1-C3)фторалкил; -(CH2)nOQ6-(CH2)n-(C3-C6)циклоалкил; -(CH2)n-(C3-C6)циклофторалкил; -(CH2)n-гетероцикл;-(CH2)n-CN;-(CH2)nOC(O)Q6; -(CH2)n-C(O)OQ6; -(CH2)n-OC(O)OQ6; -(CH2)n-OC(O)NQ6Q7; -(CH2)n-C(O)NQ6Q7; -(CH2)n-C(O)NQ6OQ7; -(CH2)n-C(O)NQ6-NQ6Q7; -(CH2)n-C(O)O-NHQ6; -(CH2)n-NQ6C(O)Q7; -(CH2)nNQ6S(O)2Q7; -(CH2)nNQ6S(O)2NQ6Q7; -(CH2)n-NQ6C(O)OQ7; -(CH2)n-NQ6C(O)NQ6Q7; -(CH2)nNQ6Q7; -(CH2)n-NH-C(NHQ3)=NQ4; -(CH2)n-NH-CH=NQ3; -(CH2)n-C(NHQ3)=NQ4;
Q6 и Q7, одинаковые или различные, независимо обозначают атом водорода; (C1-C3)алкил; -(CH2)pNHQ3; -(CH2)p-NH-C(NHQ3)=NQ4; (CH2)p-NH-CH=NQ3; (CH2)q-C(NHQ3)=NQ4; -(CH2)pOQ3;-(CH2)qC(O)NQ3Q4; -(CH2)n-(4-, 5- или 6-членный ароматический, насыщенный, полностью или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота); или
Q6, Q7 и атом азота, к которому они присоединены, образуют вместе насыщенный или частично ненасыщенный 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома;
m имеет одинаковые или различные значения и независимо обозначает 1 или 2;
n имеет одинаковые или различные значения и независимо обозначает 0, 1, 2 или 3;
p имеет одинаковые или различные значения и независимо обозначает 2 или 3;
q имеет одинаковые или различные значения и независимо обозначает 1, 2 или 3;
при этом
любой атом углерода, присутствующий в группе, выбранный из алкила, циклоалкила, фторалкила, циклофторалкила и гетероцикла, может быть окислен с образованием группы С=О;
любой атом серы, присутствующий в гетероцикле, может быть окислен с образованием группы S=O или группы S(O)2;
любой атом азота, присутствующий в гетероцикле, или присутствующий в группе, в которой он является тризамещенным, образуя, таким образом, третичную аминогруппу, может быть дополнительно кватернизирован метильной группой;
и его рацемат, энантиомер, диастереоизомер, геометрический изомер или фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п. 1, выбранное из соединений формул (А) и (В):
в которых R1, R2 и R3 определены в соответствии с п. 1.
3. Соединение по любому из пп. 1-2, выбранное из соединений формул (A1), (A2), (B1) и (B2):
в которых R1, R3 и Q5 определены в соответствии с п. 1.
4. Соединение по любому из пп. 1-2, выбранное из соединений формул (I*), (A*), (B*), (A1*), (A2*), (B1*) и (B2*):
в которых R1, R2, R3 и Q5 определены в соответствии с п. 1.
5. Соединение по любому из пп. 1-2, где
R1 обозначает углерод-связанный, незамещенный или замещенный одним или несколькими T1, ароматический, насыщенный, полностью или частично ненасыщенный
4-, 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота; -CN;
-C(O)NHQ1; -C(O)NHOQ1; -C(O)NH-NHQ1; -C(O)O-NHQ1; -C(O)OQ1; -(CH2)OC(O)OQ1; -(CH2)2OC(O)OQ1; -(CH2)OQ1; -(CH2)2OQ1; -(CH2)OC(O)Q1; -(CH2)2OC(O)Q1; -(CH2)-OC(O)NQ1Q2; -(CH2)2OC(O)NQ1Q2; -(CH2)NHC(O)Q1; -(CH2)2-NHC(O)Q1;
-(CH2)NHS(O)2Q1; -(CH2)2NHS(O)2Q1; -(CH2)NHS(O)2NQ1Q2; -(CH2)2NHS(O)2NQ1Q2;
-(CH2)NHC(O)OQ1; -(CH2)2NHC(O)OQ1; -(CH2)NHC(O)NQ1Q2; -(CH2)2NHC(O)NQ1Q2; предпочтительно углерод-связанный, незамещенный или замещенный одним или несколькими T1, ароматический, насыщенный, полностью или частично ненасыщенный
4-, 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота; -CN;
-C(O)NHQ1; -C(O)NHOQ1; -C(O)NH-NHQ1; -(CH2)2OQ1; или
R1 обозначает -(CH2)NHQ3; -(CH2)2NHQ3; -(CH2)NH-C(NHQ3)=NQ4; -(CH2)2NH-C(NHQ3)=NQ4; -(CH2)NH-CH=NQ3; -(CH2)2NH-CH=NQ3; -C(NHQ3)=NQ4, предпочтительно обозначает -(CH2)NHQ3; -(CH2)NH-C(NHQ3)=NQ4.
6. Соединение по пп. 1-2, где
R1 обозначает -C(O)NHQ1; -C(O)NHOQ1; -C(O)NH-NHQ1; -C(O)OQ1; -(CH2)mNHQ3; -(CH2)mNH-C(NHQ3)=NQ4;
Q1 и Q3 являются такими, как определено по п. 1, и предпочтительно обозначают Н или (C1-C3)алкил;
m является таким, как определено по п. 1;
R2 обозначает O или NOQ5;
Q5 является таким, как определено по п. 1, и предпочтительно обозначает -(CH2)q-C(O)NQ6Q7; -(CH2)q-C(O)NQ6OQ7; -(CH2)q-C(O)NQ6-NQ6Q7; -(CH2)pNQ6Q7; -(CH2)p-NH-C(NHQ3)=NQ4;
p и q являются такими, как определено по п. 1;
Q4, Q6 и Q7 являются такими, как определено по п. 1, и предпочтительно являются одинаковыми или различными, независимо обозначают атом водорода; (C1-C3)алкил.
7. Соединение по пп. 1-2, где
R1 обозначает -C(O)NHQ1; -C(O)OQ1; -(CH2)mNHQ3;
Q1 и Q3 являются такими, как определено по п. 1, и предпочтительно обозначают H или (C1-C3)алкил;
m является таким, как определено по п. 1, предпочтительно равно 1;
R2 обозначает O или NOQ5;
Q5 является таким, как определено по п. 1, и предпочтительно обозначает -(CH2)q-C(O)NQ6Q7; -(CH2)pNQ6Q7;
p и q являются такими, как определено по п. 1, предпочтительно равны 1 или 2;
Q4, Q6 и Q7 являются такими, как определено по п. 1, и предпочтительно являются одинаковыми или различными, независимо обозначают атом водорода; (C1-C3)алкил.
8. Соединение по пп. 1-2, где R3 обозначает SO3H или CF2COOH.
9. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение по любому из пп. 1-2.
10. Фармацевтическая композиция по п. 9, дополнительно содержащая по меньшей мере одно соединение, выбранное из антибактериального соединения, предпочтительно β-лактамного соединения.
11. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 9-10, содержащая:
- единственное соединение по любому из пп. 1-2;
- соединение по любому из пп. 1-2 и одно или более чем одно антибактериальное соединение;
- соединение по любому из пп. 1-2 и одно или более чем одно β-лактамное соединение;
- соединение по любому из пп. 1-2 и одно или более чем одно антибактериальное соединение и одно или более чем одно β-лактамное соединение.
12. Фармацевтическая композиция по п. 10, отличающаяся тем, что
- антибактериальное соединение выбрано из аминогликозидов, β-лактамов, глицилциклинов, тетрациклинов, хинолонов, фторхинолонов, гликопептидов, липопептидов, макролидов, кетолидов, линкозамидов, стрептограминов, оксазолидинонов, полимиксинов и их смесей; или
- β-лактамное соединение выбрано из β-лактамов и их смесей, предпочтительно пенициллина, цефалоспоринов, пенемов, карбапенемов и монобактама.
13. Фармацевтическая композиция по п. 9, дополнительно содержащая по меньшей мере одно соединение по любому из пп. 1-2 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
14. Композиция по п. 10, содержащая по меньшей мере соединение формул (I), (A), (B), (A1), (A2), (B1), (B2), (I*), (A*), (B*), (A1*), (A2*), (B1*) и (B2*) по любому из пп. 1-2 и цефтазидим.
15. Набор, содержащий фармацевтическую композицию по любому из пп. 9-10 и по меньшей мере одну вторую композицию по любому из пп. 9-10.
16. Набор по п. 15, включающий фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере соединение формул (I), (A), (B), (A1), (A2), (B1), (B2), (I*), (A*), (B*), (A1*), (A2*), (B1*) и (B2*) по любому из пп. 1-2 и фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере цефтазимид.
17. Применение соединения или композиции по любому из пп. 1-14 для изготовления лекарственного средства, или для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения возникновения бактериальной инфекции.
18. Применение по п. 17 для лечения или предупреждения возникновения бактериальной инфекции, вызванной бактериями, продуцирующими одну или более чем одну β-лактамазу.
19. Применение по любому из пп. 17-18 для лечения или предупреждения возникновения бактериальной инфекции, вызванной грамположительными бактериями или грамотрицательными бактериями, предпочтительно бактериальной инфекции, вызванной грамотрицательными бактериями.
20. Набор по п. 15 или 16 для лечения или предупреждения возникновения бактериальных инфекций путем одновременного, раздельного или последовательного введения пациенту, нуждающемуся в этом.
21. Соединения формулы
предпочтительно формулы
где Q5 и R1 являются такими, как описано выше, R обозначает алкил, в частности, (C1-C6)алкил или бензил, и PG, PG1 и PG2, одинаковые или различные, представляют собой защитные группы, например, выбранные из аллила, бензила, третбутилдиметилсилила (TBDMS), трет-бутоксикарбонила (Boc).
Комментарии