Новый ингибитор β-лактамазы и способ его получения - RU2019120235A
Код документа: RU2019120235A
Формула
1. Производное диазабициклооктана, представленное следующей формулой (I):
в представленной выше формуле (I), А является Ra(Rb)N- или RcO-; B является NH или NC1-6 алкилом; когда B является NH, C является бензилом, H или SO3M, где М является Н, неорганическим катионом (кроме натрия) или органическим катионом, и когда B является NC1-6 алкилом, С является бензилом, Н или SO3M, где М является Н, неорганическим катионом или органическим катионом; Ra и Rb каждый, независимо друг от друга, являются Н, С1-6 алкилом или ацилом; Rc является С1-6 алкилом или гетероциклилом; А может быть модифицирован от 0 до 4 заместителями Fn1, где заместитель Fn1 может быть далее замещен; Fn1 является С1-6 алкилом, O= или Rg-(CH2)0-3-, где Rg является гетероциклилом, фенилом, гетероарилом, ацилом, RdO2S-, Re(Rf)N-, Re(Rf)NCO-, ReO-, ReOCO- или защитной группой, где Rd представляет С1-6 алкил или МО-; Re и Rf каждый, независимо друг от друга, являются Н или С1-6 алкилом, а также между Ra и Rb, между Rc и В, и между Re и Rf может быть закрыто связыванием с получением гетероциклила, имеющего, по крайней мере, один атом азота,
его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
2. Производное диазабициклооктана, представленное следующей формулой (II):
в представленной выше формуле (II), Rc является С1-6 алкилом или гетероциклилом; B является NH или NC1-6 алкилом; когда B является NH, C является бензилом, H или SO3M, где М является Н, неорганическим катионом (кроме натрия) или органическим катионом, и когда B является NC1-6 алкилом, С является бензилом, Н или SO3M, где М является Н, неорганическим катионом или органическим катионом; Rc может быть модифицирован от 0 до 4 заместителями Fn1, где заместитель Fn1 может быть далее замещен; Fn1 является С1-6 алкилом, O= или Rg-(CH2)0-3-, где Rg является гетероциклилом, фенилом, гетероарилом, ацилом, RdO2S-, Re(Rf)N-, Re(Rf)NCO-, ReO-, ReOCO- или защитной группой, где Rd представляет С1-6 алкил или МО-; Re и Rf каждый, независимо друг от друга, являются Н или С1-6 алкилом, а также между Rc и В, и между Re и Rf может быть закрыто связыванием с получением гетероциклила, имеющего, по крайней мере, один атом азота,
его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
3. Производное диазабициклооктана, представленное следующей формулой (IIa):
в представленной выше формуле (IIa), OBn является бензилокси, и Rc и В такие же, как определены для соединения по п.2,
его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
4. Производное диазабициклооктана, представленное следующей формулой (IIb):
в представленной выше формуле (IIb), Rc и В такие же, как определены для соединения по п.2,
его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
5. Производное диазабициклооктана, представленное следующей формулой (III):
в представленной выше формуле (IIb), Rc, В и М такие же, как определены для соединения по п.2,
его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
6. Соединение по любому из пп.1-5, которое представлено следующими формулами:
в представленных выше формулах Р2 является трет-бутоксикарбонилом (Вос), бензилоксикарбонилом (Cbz) или Н; когда P2 является H, P3 является бензилом (Bn), H или SO3M, где M является пиридинием или тетрабутиламмонием, и когда P2 является бутоксикарбонилом (Boc) или бензилоксикарбонилом (Cbz), Р3 является бензилом (Bn), Н или SO3М; где М является Н, натрием, пиридинием или тетрабутиламмонием,
его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
7. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении β-лактамазы, содержащая эффективное количество производного диазабициклооктана, представленного формулой (I) по п.1, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, и фармацевтически приемлемый носитель.
8. Фармацевтическая композиция по п.7 для введения в комбинации с β-лактамовым антибиотиком.
9. Фармацевтическая композиция по п.7 или 8 для лечения бактериальной инфекции.
10. Ингибитор β-лактамазы, содержащий производное диазабициклооктана, представленное формулой (I) по п.1, его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
11. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество ингибитора β-лактамазы по п.10, β-лактамовый антибиотик, и фармацевтически приемлемый носитель.
12. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество ингибитора β-лактамазы по п.10, β-лактамовый антибиотик, выбранный из ампициллина, амоксициллина, пиперациллина, тикарциллина, фломоксефа, цефотаксима, цефтриаксона, цефтазидима, цефепима, цефтаролина, цефтозолана, имипенема, меропенема, биапенема, дорипенема, эртапенема и азтреонама, и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель.
13. Способ лечения бактериальной инфекции, включающий введение ингибитора β-лактамазы по п.10 и β-лактамового антибиотика в сочетании.
14. Способ лечения бактериальной инфекции, включающий введение ингибитора β-лактамазы по п.10 и β-лактамовых антибиотиков, выбранных из ампициллина, амоксициллина, пиперациллина, тикарциллина, фломоксефа, цефотаксима, цефтриаксона, цефтазидима, цефепима, цефтаролина, цефтолозана, имипенема, меропенема, биапенема, дорипенема, эртапенема и азтреонама, в сочетании.
15. Способ получения соединения по п.5, представленного следующей формулой (III):
в представленной выше формуле (III) Rc и В имеют те же значения, которые определены для соединения по п.2,
которая включена в п.2,
включающий
сочетание соединения, представленного следующей формулой (IV-a):
в указанной выше формуле (IV-а), P1 является защитной группой, которая может быть удалена кислотой, основанием или нуклеофильным агентом; и OBn является бензилокси,
с соединением RcOBH с применением активного сложного эфира, активного амида или дегидратирующего конденсирующего агента с получением соединения, представленного следующей формулой (IV-b):
в указанной выше формуле (IV-b), Р1 является защитной группой, которая может быть удалена кислотой, основанием или нуклеофильным агентом; Rc и В имеют значения, определенные для соединения по п.2, и OBn является бензилокси,
снятие защиты Р1, который является защитной группой, с получением соединения, представленного следующей формулой (IV-c):
в указанной выше формуле (IV-с), Rc и В имеют значения, определенные для соединения по п.2, и OBn является бензилокси,
силилирование соединения в реакционной системе с последующим подверганием реакции образования внутримолекулярной мочевины с получением соединения, представленного следующей формулой (IIa):
в указанной выше формуле (IIа), Rc и В имеют значения, определенные для соединения по п.2, и OBn является бензилокси,
затем, удаление бензила или бензилокси в положении 6 с применением катализатора гидрогенолиза в атмосфере водорода с получением соединения, представленного следующей формулой (IIb):
в указанной выше формуле (IIb), Rc и В имеют значения, определенные для соединения по п.2,
и сульфирование гидроксильной группы в положении 6 в присутствии основания и, если необходимо, снятие защиты в боковой цепи: RcOB-.
16. Способ получения соединения по п.3, представленного следующей формулой (IIa):
в указанной выше формуле (IIа), Rc и В имеют значения, определенные для соединения по п.2, и OBn является бензилокси,
которая включена в п.2, включающий
сочетание соединения, представленного следующей формулой (IV-a):
в указанной выше формуле (IV-а), P1 является защитной группой, которая может быть удалена кислотой, основанием или нуклеофильным агентом; и OBn является бензилокси,
с соединением RcOBH с применением активного сложного эфира, активного амида или дегидратирующего конденсирующего агента с получением соединения, представленного следующей формулой (IV-b):
в указанной выше формуле (IV-b), Р1 является защитной группой, которая может быть удалена кислотой, основанием или нуклеофильным агентом; Rc и В имеют значения, определенные для соединения по п.2, и OBn является бензилокси,
снятие защиты Р1, который является защитной группой, с получением соединения, представленного следующей формулой (IV-c):
в указанной выше формуле (IV-с), Rc и В имеют значения, определенные для соединения по п.2, и OBn является бензилокси,
силилирование соединения в реакционной системе с последующей реакцией формирования внутримолекулярной мочевины.
17. Способ получения соединения по п.3, представленного следующей формулой (IIa):
в указанной выше формуле (IIа), Rc и В имеют значения, определенные для соединения по п.2, и OBn является бензилокси,
которая включена в п.2, включающий
силилирование представленного следующей формулой (IV-c):
в указанной выше формуле (IV-с), Rc и В имеют значения, определенные для соединения по п.2, и OBn является бензилокси,
в реакционной системе с последующей реакцией формирования внутримолекулярной мочевины.
18. Способ получения соединения, представленного следующей формулой (III):
в указанной выше формуле (III), Rc, В и М имеют значения, определенные для соединения по п.2,
которая включена в п.2, включающий
удаление бензила или бензилокси в положении 6 соединения, представленного следующей формулой (IIa):
в указанной выше формуле (IIа), Rc и В имеют значения, определенные для соединения по п.2, и OBn является бензилокси,
с применением катализатора гидрогенолиза в атмосфере водорода с получением соединения, представленного следующей формулой (IIb):
в указанной выше формуле (IIb), Rc и В имеют значения, определенные для соединения по п.2,
и сульфирование гидроксильной группы в положении 6 в присутствии основания и, если необходимо, снятие защиты в боковой цепи: RcOB-.
19. Способ получения (2S,5R)-N-(2-аминоэтокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида, представленного следующей формулой (III-059):
включающий
среди соединений, представленных следующими формулами (IV-a2), (IV-а3) и (IV-a4):
в указанной выше формуле (IV-a2), (IV-а3) или (IV-а4), ТФА является трифторацетилом, Вос является трет-бутоксикарбонилом, Теос является 2-триметилсилилэтоксикарбонилом и OBn является бензилокси,
сочетание соединения, представленного формулой (IV-a2) или (IV-a4) с трет-бутил 2-(аминоокси)этилкарбаматом с применением активного сложного эфира, активного амида или дегидратирующего конденсирующего агента, или
сочетание соединения, представленного формулой (IV-a3) с бензил 2-(аминоокси)этилкарбаматом с применением активного сложного эфира, активного амида или дегидратирующего конденсирующего агента,
с получением соединения, представленного следующей формулой (IV-b2-Вос-059), (IV-b3-Cbz-059) или (IV-b4-Вoc-059):
в указанной выше формуле (IV-b2-Вос-059), (IV-b3-Cbz-059) или (IV-b4-Вoc-059), ТФА является трифторацетилом, Вос является трет-бутоксикарбонилом, Cbz является бензилоксикарбонилом, Теос является 2-триметилсилилэтоксикарбонилом и OBn является бензилокси,
снятие защиты с трифторацетила соединения, представленного формулой (IV-b2-Вос-059) обработкой основанием с получением соединения, представленного следующей формулой (IV-с-Вос-059):
в указанной выше формуле (IV-с-Вос-059) или (IV-c-Cbz-059), Вос является трет-бутоксикарбонилом, Cbz является бензилоксикарбонилом и OBn является бензилокси,
удаление трет-бутоксикарбонила соединения, представленного формулой (IV-b3-CBZ-059) обработкой кислотой с получением соединения, представленного следующей формулой (IV-с-Cbz-059), или
удаление 2-триметилсилилэтоксикарбонила соединения, представленного формулой (IV-b4-Вос-059) фторидом с получением соединения, представленного следующей формулой (IV-с-Вос-059),
затем, после силилирования указанного выше (IV-с-Вос-059) или (IV-с-Cbz-059) в реакционной системе, реакция формирования внутримолекулярной мочевины с получением соединения, представленного следующей формулой (IIa-Вос-059) или (IIa-Cbz-059):
в указанной выше формуле (IIa-Вос-059) или (IIa-Cbz-059) Вос является трет-бутоксикарбонилом, Cbz является бензилоксикарбонилом и OBn является бензилокси,
удаление бензила из бензилокси в положении 6 соединения, представленного формулой (IIa-Вос-059) с применением катализатора гидрогенолиза в атмосфере водорода, или
удаление бензила из бензилокси в положении 6 соединения, представленного формулой (IIa-Cbz-059) с применением катализатора гидрогенолиза в атмосфере водорода, и одновременное трет-бутоксикарбонилирование его в присутствии ди-трет-бутоксидикарбоната с получением соединения, представленного следующей формулой (IIb-Вос-059):
в указанной выше формуле (IIb-Вос-059) Вос является трет-бутоксикарбонилом,
сульфирование гидроксильной группы в положении с получением соединения, представленного следующей формулой (III-Вос-059):
в указанной выше формуле (III-Вос-059), Вос является трет-бутоксикарбонилом и М является Н, пиридинием, натрием или тетрабутиламмонием,
и снятие защиты с трет-бутоксикарбонила обработкой кислотой.
20. Способ получения (2S,5R)-N-(2-аминоэтокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида, представленного следующей формулой (III-059):
включающий
среди соединений, представленных следующими формулами (IIa-Вос-059) и (IIa-Cbz-059):
в указанной выше формуле (IIa-Вос-059) и (IIa-Cbz-059), Вос является трет-бутоксикарбонилом, Cbz является бензилоксикарлонилом, и OBn является бензилокси,
удаление бензила из бензилокси в положении 6 соединения, представленного формулой (IIa-Вос-059) с применением палладия на угле в атмосфере водорода, или
удаление бензила из бензилокси в положении 6 соединения, представленного формулой (IIa-Cbz-059) с применением палладия на угле в атмосфере водорода в присутствии ди-трет-бутоксидикарбоната, и одновременное трет-бутоксикарбонилирование с получением соединения, представленного формулой (IIa-Вос-059):
в указанной выше формуле (IIb-Вос-059), Вос является трет-бутоксикарбонилом,
сульфирование гидроксильной группы в положении 6 с применением комплекса триоксид серы-пиридин в присутствии пиридина, 2-пиколина или 2,6-лутидина, с получением соединения, представленного формулой (IIIb-Вос-059):
в указанной выше формуле (III-Вос-059), Вос является трет-бутоксикарбонилом и М является Н, придинием, натрием или тетрабутиламмонием,
и снятие защиты трет-бутоксикарбонила кислотой, выбранной из хлористоводородной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, трифторуксусной кислоты и тетрафторборной кислоты.
21. Способ получения (2S,5R)-N-(2-аминоэтокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида, представленного следующей формулой (III-059):
включающий
удаление бензила из бензилокси в положении 6 соединения, представленного формулой (IIa-Вос-059):
в указанной выше формуле (IIа-Вос-059) Вос является трет-бутоксикарбонилом и OBn является бензилокси,
с применением палладия-на-угле в атмосфере водорода с получением соединения, представленного формулой (IIb-Вос-059):
в указанной выше формуле (IIb-Вос-059) Вос является трет-бутоксикарбонилом,
сульфатирование гидроксильной группы в положении 6 с применением комплекса триоксид серы - пиридин в присутствии пиридина, 2-пиколина или 2,6-лутидина с получением соединения, представленного формулой (III-Вос-059):
в указанной выше формуле (III-Вос-059), Вос является трет-бутоксикарбонилом и М является Н, придинием, натрием или тетрабутиламмонием,
и снятие защиты трет-бутоксикарбонила кислотой, выбранной из хлористоводородной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, трифторуксусной кислоты и тетрафторборной кислоты.
Комментарии