Гетероциклические соединения и их применение в лечении или предотвращении бактериальных инфекций - RU2017135321A

1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из соединения, имеющего формулу (I), где R¹ представляет собой А, и R²представляет собой B, и соединения, имеющего формулу (I), где R¹ представляет собой B, и R²представляет собой А

(I)

где

- A, незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T¹, представляет собой насыщенный, частично или полностью ненасыщенный или ароматический 4-10-членный гетероцикл;

- B представляет собой атом водорода; атом фтора; -(CH₂)_mOQ¹; -(CH₂)_m-CN; -(CH₂)_m-OC(O)Q¹; -(CH₂)_m-C(O)OQ¹; -(CH₂)_m-OC(O)OQ¹; -(CH₂)_m-OC(O)NQ¹Q²; --(CH₂)_m-C(O)NQ¹Q²; -(CH₂)_m-C(O)ONQ¹Q²; -(CH₂)_m-C(O)NQ¹OQ²; -(CH₂)_m-C(O)NQ¹-NQ¹Q²; -(CH₂)_m-NQ¹C(O)Q²; -(CH₂)_m-NQ¹S(O)₂NQ¹Q²; -(CH₂)_m-NQ¹S(O)₂Q²; -(CH₂)_m-NQ¹C(O)OQ²; -(CH₂)_m-NQ¹C(O)NQ¹Q²;-(CH₂)_n-NQ¹Q²; -(CH₂)_n-NH-C(NHQ³)=NQ⁴; -(CH₂)_n-NH-CH=NQ³; -(CH₂)_m-C(NHQ³)=NQ⁴; или

незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T² (C₁-C₃)-алкил; (C₁-C₃)-фторалкил; O-(C₁-C₃)-фторалкил; -(CH₂)_m-(C₃-C₆)-циклоалкил; -(CH₂)_m-(C₃-C₆)-фторциклоалкил;

- R³ представляет собой -SO₃H, -CFHCOOH или -CF₂COOH;

- Q¹ и Q², одинаковые или разные, независимо представляют собой атом водорода; -(CH₂)_r-NHQ³; -(CH₂)_r-NH-C(NHQ³)=NQ⁴; -(CH₂)_r-NH-CH=NQ³; (CH₂)_n-C(NHQ³)=NQ⁴; -(CH₂)_r-OQ³; -(CH₂)_n-CONHQ³; или

незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T² (C₁-C₃)-алкил; (C₁-C₃)-фторалкил; насыщенный, частично или полностью ненасыщенный или ароматический-(CH₂)_m-(4-, 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота); или

Q¹, Q² и атом азота, с которым они связаны, вместе формируют незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T² насыщенный или частично ненасыщенный 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий 1, 2 или 3 гетероатомов;

- Q³ и Q⁴, одинаковые или разные, независимо представляют собой атом водорода или (C₁-C₃)-алкил;

- T¹, одинаковые или разные, независимо представляют собой атом фтора;

-(CH₂)_mOQ¹; -(CH₂)_m-CN; -(CH₂)_m-OC(O)Q¹; -(CH₂)_m-C(O)OQ¹; -(CH₂)_m-OC(O)OQ¹; -(CH₂)_m-OC(O)NQ¹Q²; -(CH₂)_m-C(O)NQ¹Q²; -(CH₂)_m-C(O)ONQ¹Q²; -(CH₂)_m-C(O)NQ¹OQ²; -(CH₂)_m-C(O)NQ¹-NQ¹Q²; -(CH₂)_m-NQ¹C(O)Q²; -(CH₂)_m-NQ¹S(O)₂NQ¹Q²; -(CH₂)_m-NQ¹S(O)₂Q²; -(CH₂)_m-NQ¹C(O)OQ²; -(CH₂)_m-NQ¹C(O)NQ¹Q²;-(CH₂)_m-NQ¹Q²; -(CH₂)_m-NH-C(NHQ³)=NQ⁴; -(CH₂)_m-NH-CH=NQ³; -(CH₂)_m-C(NHQ³)=NQ⁴; -(X)-(CH₂)_pOQ¹; -(X)-(CH₂)_n-CN; -(X)-(CH₂)_p-OC(O)Q¹; -(X)-(CH₂)_n-C(O)OQ¹; -(X)-(CH₂)_p-OC(O)OQ¹; -(X)-(CH₂)_p-OC(O)NQ¹Q²; -(X)-(CH₂)_n-C(O)NQ¹Q²; -(X)-(CH₂)_n-C(O)ONQ¹Q²; -(X)-(CH₂)_n-C(O)NQ¹OQ²; -(X)-(CH₂)_n-C(O)NQ¹-NQ¹Q²; -(X)-(CH₂)_p-NQ¹C(O)Q²; -(X)-(CH₂)_p-NQ¹S(O)₂NQ¹Q²; -(X)-(CH₂)_p-NQ¹S(O)₂Q²; -(X)-(CH₂)_p-NQ¹C(O)OQ²; -(X)-(CH₂)_p-NQ¹C(O)NQ¹Q²;-(X)-(CH₂)_p-NQ¹Q²; -(X)-(CH₂)_p-NH-C(NHQ³)=NQ⁴; -(X)-(CH₂)_p-NH-CH=NQ³; -(X)-(CH₂)_n-C(NHQ³)=NQ⁴; -C(O)-(CH₂)_nOQ¹; -C(O)-(CH₂)_n-CN; -C(O)-(CH₂)_n-OC(O)Q¹; -C(O)-(CH₂)_n-C(O)OQ¹; -C(O)-(CH₂)_n-OC(O)OQ¹; -C(O)-(CH₂)_n-OC(O)NQ¹Q²; -C(O)-(CH₂)_n-C(O)NQ¹Q²; -C(O)-(CH₂)_n-C(O)ONQ¹Q²; -C(O)-(CH₂)_n-C(O)NQ¹OQ²; -C(O)-(CH₂)_n-C(O)NQ¹-NQ¹Q²; -C(O)-(CH₂)_n-NQ¹C(O)Q²; -C(O)-(CH₂)_n-NQ¹S(O)₂NQ¹Q²; -C(O)-(CH₂)_n-NQ¹S(O)₂Q²; -C(O)-(CH₂)_n-NQ¹C(O)OQ²; -C(O)-(CH₂)_n-NQ¹C(O)NQ¹Q²;-C(O)-(CH₂)_n-NQ¹Q²; -C(O)-(CH₂)_n-NH-C(NHQ³)=NQ⁴; -C(O)-(CH₂)_n-NH-CH=NQ³; -C(O)-(CH₂)_n-C(NHQ³)=NQ⁴ или

T¹, одинаковые или разные, независимо представляют собой незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T² -(CH₂)_m-(4-, 5- или 6-членный насыщенный, частично или полностью ненасыщенный или ароматический гетероцикл); -(X)-(CH₂)_m-(4-, 5- или 6-членный насыщенный, частично или полностью ненасыщенный или ароматический гетероцикл); (C₁-C₃)-алкил; (C₁-C₃)-фторалкил; -(X)-(C₁-C₃)-алкил; -(X)-(C₁-C₃)-фторалкил; предпочтительно O-(C₁-C₃)-фторалкил); -(CH₂)_m-(C₃-C₆)-циклоалкил; -(X)-(CH₂)_m-(C₃-C₆)-циклоалкил; -(CH₂)_m-(C₃-C₆)-фторциклоалкил; -(X)-(CH₂)_m-(C₃-C₆)-фторциклоалкил; -C(O)-(CH₂)_m-(4-, 5- или 6-членный насыщенный, частично или полностью ненасыщенный или ароматический гетероцикл); -C(O)-(C₁-C₃)-алкил; -C(O)-(C₁-C₃)-фторалкил; -C(O)O-(C₁-C₃)-фторалкил; -C(O)-(CH₂)_m-(C₃-C₆)-циклоалкил; -C(O)-(CH₂)_m-(C₃-C₆)-циклоалкил; -C(O)-(CH₂)_m-(C₃-C₆)-фторциклоалкил; -C(O)-(CH₂)_m-(C₃-C₆)-фторциклоалкил;

- T², одинаковые или разные, независимо представляют собой -OH; -NH₂; -CONH₂;

- m, одинаковые или разные, независимо равны 0, 1, 2 или 3;

- n, одинаковые или разные, независимо равны 1, 2 или 3;

- p, одинаковые или разные, независимо равны 2 или 3;

- r равен 1, 2 или 3, когда (CH₂)_r напрямую связан с атомом углерода, или 2 или 3 в других случаях, предпочтительно r равен 2 или 3;

- X, одинаковые или разные, независимо представляют собой O; S; S(O); S(O)₂илиN(Q³);

где

- любой атом углерода в группе, выбранной из алкила, циклоалкила, фторалкила, фторциклоалкила и гетероцикла, может быть окислен с образованием C=O группы;

- любой атом серы в гетероцикле может быть окислен с образованием S=O группы или S(O)₂ группы;

- любой атом азота в гетероцикле или в группе, где он является тризамещенным, образуя таким образом третичную аминогруппу, может быть дополнительно кватернизован метильной группой;

и его рацемат, энантиомер, диастереизомер, геометрический изомер или фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п. 1, где A представляет собой

- незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T¹ насыщенный, частично или полностью ненасыщенный или ароматический 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота; или

- незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T¹ насыщенный, частично или полностью ненасыщенный или ароматический 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота и по меньшей мере один дополнительный гетероатом или гетероатомную группу, выбранные из O, S, S(O), S(O)₂ и N.

3. Соединение по одному из пп. 1-2, выбранное из соединений, имеющих формулы (I*), (A), (B), (A*) и (B*)

где R¹, R² и R³ имеют значения, указанные в пп. 1 или 2.

4. Соединение по одному из пп. 1 и 2, выбранное из соединений, имеющих формулы (C) и (C*)

где R¹, R² и R³ имеют значения, указанные в пп. 1 или 2, при условии, что B не является атомом водорода.

5. Соединение по любому из пп. 1 или 2, где B представляет собой H или незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T² (C₁-C₃)-алкил, -(CH₂)_m-C(O)NQ¹Q², -(CH₂)_m-NQ¹C(O)Q², где T², m, Q¹ и Q² имеют значения, указанные в п. 1, предпочтительно Q¹ и Q² представляют собой H или (C₁-C₃)-алкил, предпочтительно B представляет собой H или (C₁-C₃)-алкил.

6. Соединение по любому из пп. 1 или 2, где T¹ представляет собой незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T² (C₁-C₃)-алкил; (CH₂)_mOQ¹, (CH₂)_mC(O)OQ¹, (CH₂)_mNQ¹Q², -(CH₂)_m-C(O)NQ¹OQ²; -(CH₂)_m-C(O)NQ¹Q²; -(CH₂)_m-C(O)NQ¹-NQ¹Q²; -(CH₂)_m-NQ¹C(O)Q²; -(CH₂)_m-NQ¹S(O)₂NQ¹Q²; -(CH₂)_m-NQ¹C(O)NQ¹Q²; -(CH₂)_m-NQ¹Q²; -(CH₂)_m-NH-C(NHQ³)=NQ⁴; незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T² -C(O)(C₁-C₃)-алкил; -C(O)(CH₂)_nOQ¹, -C(O)(CH₂)_nC(O)OQ¹, -C(O)(CH₂)_nNQ¹Q², -C(O)-(CH₂)_n-C(O)NQ¹OQ²; -C(O)(CH₂)_n-C(O)NQ¹-NQ¹Q²; -C(O)(CH₂)_n-NQ¹C(O)Q²; -C(O)(CH₂)_n-NQ¹S(O)₂NQ¹Q²; -C(O)(CH₂)_n-NQ¹C(O)NQ¹Q²; -C(O)(CH₂)_n-NQ¹Q²; -C(O)(CH₂)_n-NH-C(NHQ³)=NQ⁴; -(X)-(C₁-C₃)-алкил; -(X)-(CH₂)_pOQ¹, -(X)-(CH₂)_nC(O)OQ¹, -(X)-(CH₂)_pNQ¹Q², -(X)-(CH₂)_n-C(O)NQ¹OQ²; -(X)-(CH₂)_n-C(O)NQ¹-NQ¹Q²; -(X)-(CH₂)_p-NQ¹C(O)Q²; -(X)-(CH₂)_p-NQ¹S(O)₂NQ¹Q²; -(X)-(CH₂)_p-NQ¹C(O)NQ¹Q²; -(X)-(CH₂)_p-NQ¹Q²; -(X)-(CH₂)_p-NH-C(NHQ³)=NQ⁴; где T², m, n, p, Q¹, Q², Q³ и Q⁴ имеют значения, указанные в п. 1, предпочтительно Q¹, Q², Q³ и Q⁴все одинаковые или разные представляют собой H или -(C₁-C₃)-алкил, предпочтительно T¹ представляет собой -(C₁-C₃)-алкил, -(CH₂)_mOQ¹; -(CH₂)_m-C(O)OQ¹; -(CH₂)_m-C(O)NQ¹Q²; -(CH₂)_m-NQ¹C(O)Q²; -(CH₂)_m-NQ¹C(O)NQ¹Q²; -(CH₂)_m-NQ¹Q²; -C(O)-(C₁-C₃)-алкил, -C(O)-(CH₂)_nOQ¹; -C(O)-(CH₂)_n-C(O)OQ¹; -C(O)-(CH₂)_n-C(O)NQ¹Q²; -C(O)-(CH₂)_n-NQ¹C(O)Q²; -C(O)-(CH₂)_n-NQ¹C(O)NQ¹Q²; -C(O)-(CH₂)_n-NQ¹Q²; -(X)-(C₁-C₃)-алкил; -(X)-(CH₂)_pOQ¹; -(X)-(CH₂)_n-C(O)OQ¹; -(X)-(CH₂)_n-C(O)NQ¹Q²; -(X)-(CH₂)_p-NQ¹C(O)Q²; -(X)-(CH₂)_p-NQ¹C(O)NQ¹Q²; -(X)-(CH₂)_p-NQ¹Q²; где T², m, n, p, Q¹, Q², Q³ и Q⁴ имеют значения, указанные в п. 1, предпочтительно Q¹, Q², Q³ и Q⁴все одинаковые или разные представляют собой H или -(C₁-C₃)-алкил, предпочтительно T¹ представляет собой незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T² (C₁-C₃)-алкил; (CH₂)_mOQ¹, (CH₂)_mC(O)OQ¹, -(CH₂)_m-C(O)NQ¹Q²; (CH₂)_mNQ¹Q², где T², m, Q¹ и Q² имеют значения, указанные в п. 1, предпочтительно T¹ представляет собой (C₁-C₃)-алкил; OQ¹, C(O)OQ¹, (CH₂)_mNQ¹Q², -C(O)NQ¹Q²; где m, Q¹ и Q² имеют значения, указанные в п. 1, предпочтительно Q¹ и Q² представляют собой H или (C₁-C₃)-алкил.

7. Соединение по любому из пп. 1 или 2, где

A представляет собой незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T¹ 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота и дополнительно содержащий по меньшей мере один дополнительный гетероатом или гетероатомную группу, выбранные из O, S, S(O), S(O)₂ и N, или 8-10-членный бициклический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота и по меньшей мере один дополнительный гетероатом или гетероатомную группу, выбранные из O, S, S(O), S(O)₂ и N; и

B представляет собой H или незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T² (C₁-C₃)-алкил, -(CH₂)_m-C(O)NQ¹Q², где T², m, Q¹ и Q² имеют значения, указанные в п. 1, предпочтительно Q¹ и Q² представляют собой H или (C₁-C₃)-алкил; и

T¹ представляет собой -(C₁-C₃)-алкил, -(CH₂)_mOQ¹; -(CH₂)_m-C(O)OQ¹; -(CH₂)_m-C(O)NQ¹Q²; -(CH₂)_m-NQ¹C(O)Q²; -(CH₂)_m-NQ¹C(O)NQ¹Q²; -(CH₂)_m-NQ¹Q²; -C(O)-(C₁-C₃)-алкил, -C(O)-(CH₂)_nOQ¹; -C(O)-(CH₂)_n-C(O)OQ¹; -C(O)-(CH₂)_n-C(O)NQ¹Q²; -C(O)-(CH₂)_n-NQ¹C(O)Q²; -C(O)-(CH₂)_n-NQ¹C(O)NQ¹Q²; -C(O)-(CH₂)_n-NQ¹Q²; -(X)-(C₁-C₃)-алкил; -(X)-(CH₂)_pOQ^1; -(X)-(CH₂)_n-C(O)OQ¹; -(X)-(CH₂)_n-C(O)NQ¹Q²; -(X)-(CH₂)_p-NQ¹C(O)Q²; -(X)-(CH₂)_p-NQ¹C(O)NQ¹Q²; -(X)-(CH₂)_p-NQ¹Q²; где T², m, n, p, Q¹, Q², Q³ и Q⁴ имеют значения, указанные в п. 1, предпочтительно Q¹, Q², Q³ и Q⁴все одинаковые или разные представляют собой H или -(C₁-C₃)-алкил.

8. Соединение по п. 1 или 2, где T¹ представляет собой незамещенный или замещенный одним или больше заместителями T² (C₁-C₃)-алкил; (CH₂)_mOQ¹, -(CH₂)_m-C(O)NQ¹Q²; (CH₂)_mC(O)OQ¹, (CH₂)_mNQ¹Q², где T², m, Q¹ и Q² имеют значения, указанные в п. 1, предпочтительно T¹ представляет собой (C₁-C₃)-алкил; OQ¹, C(O)OQ¹, (CH₂)_mNQ¹Q², -C(O)NQ¹Q²; где m, Q¹ и Q² имеют значения, указанные в п. 1, предпочтительно Q¹ и Q² представляют собой H или (C₁-C₃)-алкил.

9. Соединение по любому из пп. 1 или 2, где B представляет собой H.

10. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение по одному из пп. 1 или 2 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

11. Фармацевтическая композиция по п. 10, дополнительно содержащая по меньшей мере одно соединение, выбранное из антибактериального соединения, предпочтительно β-лактамное соединение.

12. Фармацевтическая композиция по одному из пп. 10 и 11, содержащая

- единственное соединение по одному из пп. 1 или 2;

- соединение по одному из пп. 1 или 2 и одно или больше антибактериальных соединений;

- соединение по одному из пп. 1 или 2 и одно или больше β-лактамных соединений;

- соединение по одному из пп. 1 или 2, одно или больше антибактериальных соединений и одно или больше β-лактамных соединений.

13. Фармацевтическая композиция по п. 11, где

- антибактериальное соединение выбрано из аминогликозидов, бета-лактамов, глицилциклинов, тетрациклинов, хинолонов, фторхинолонов, гликопептидов, липопептидов, макролидов, кетолидов, линкозамидов, стрептограминов, оксазолидинонов, полимиксинов и их смесей; или

- β-лактамное соединение выбрано из β-лактамов и их смесей, предпочтительно пенициллинов, цефалоспоринов, пенемов, карбапенемов и монобактама.

14. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение по любому из пп. 1 или 2 и цефтазидим.

15. Набор, содержащий фармацевтическую композицию по одному из пп. 10 или 11 и по меньшей мере одну вторую композицию по одному из пп. 10 или 11.

16. Набор, содержащий:

- фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение по любому из пп. 1 или 2; и

- фармацевтическую композицию, содержащую цефтазидим.

17. Применение соединения или композиции по одному из пп. 1 или 2 и 10 или 11 для изготовления:

- лекарственного средства; или

- лекарственного средства для лечения или предотвращения бактериальной инфекции; или

- антибактериального средства и/или ингибитора β-лактамазы; или

- лекарственного средства для лечения или предотвращения бактериальной инфекции, вызванной бактериями, вырабатывающими одну или больше β-лактамаз; или

- лекарственного средства для лечения или предотвращения бактериальной инфекции, вызванной грам-положительными бактериями или грам-отрицательными бактериями, предпочтительно бактериальной инфекции, вызванной грам-отрицательными бактериями.

18. Набор по п. 15 или 16 для лечения или предотвращения бактериальной инфекции посредством его одновременного, раздельного или последовательного введения пациенту, нуждающемуся в этом.

19. Соединение, имеющее формулу

,

предпочтительно имеющее формулу

,

где R¹, R² имеют значения, указанные в п. 1, Y представляет собой галоген, -B(OR)₂ или SnR₃, где R представляет собой алкил, или OR соединены вместе с B с образованием цикла, содержащего, например, 5 членов; и PG представляет собой защитную группу, например выбранную из аллила, бензила, трет-бутилдиметилсилила (TBDMS), трет-бутоксикарбонила (Boc).