Производные 6-арилпиридо[2,3-d]-пиримидины и -нафтиридины, фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием клеточной пролиферации, вызываемой протеиновой тирозинкиназой, и способ ингибирования клеточной пролиферации - RU2191188C2

Код документа: RU2191188C2

Чертежи

Показать все 18 чертежа(ей)

Описание

Настоящее изобретение относится к ингибированию клеточной пролиферации, вызываемой протеиновой тирозинкиназой. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым пиридо-[2,3-d]пиримидинов и нафтиридинов, фармацевтической композиции, обладающей ингибирующим действием клеточной пролиферации, вызываемой протеиновой тирозинкиназой и способу ингибирования клеточной пролиферации.

Некоторые пиридо[2,3-d] пиримидины и нафтиридины известны. Например, в патенте США 3534039 описывается ряд 2,7-диамино-6-арил-пиридо[2,3-d]пиримидинов в качестве диуретических агентов; в патенте США 4271164 описывается ряд замещенных в положении 6 арил-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-аминов и производных в качестве гипо-тензивных агентов; в европейской заявке на патент 0537463 А2 описывается ряд замещенных пиридо-[2, 3-d]пиримидинов, пригодных в качестве гербицидов; в патенте США 4771054 описываются некоторые нафтиридины в качестве антибиотиков. В статье C.John Blankley at al. J. Med. Chem., vol. 26, 403-411 описываются производные 6-арилпиридо [2,3-d] пиридин-7-амина, которые обладают гипотензивной активностью.

Ни в одной из вышеприведенных ссылок не указываются соединения настоящего изобретения или не говорится о том, что такие соединения обладают ингибирующим действием клеточной пролиферации, вызываемой протеиновой тирозикиназой.

Поэтому задачей изобретения является разработка новых химических соединений, которые пригодны для ингибирования протеиновой тирозинкиназы и таким образом эффективны для лечения клеточных пролиферативных заболеваний - атеросклероза, рестеноза и рака.

Поставленная задача решается предлагаемыми производными 6-арилпиридо[2,3d]-пиримидина и -нафтиридина общей формулы (I):

где X означает метиновую группу или азот;
В означает группу NR₃R₄;
R₁, R₂, R₃ и R₄, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-8 атомами углерода или остаток Аr', причем алкильные группы могут быть замещены группой NR₅R₆, где R₅ и R₆, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-8 атомами углерода, циклоалкил с 3-10 атомами углерода или группу

и каждая из вышеуказанных алкильных групп может быть замещена гидроксилом или пятичленным или шестичленным гетероциклом, содержащим один или два гетероатома, выбираемых среди азота и кислорода,
R₇, R₈, R₉ и R₁₀ , независимо друг от друга, означают водород, трифторметил, галоген, алкил с 1-8 атомами углерода, алкоксил с 1-8 атомами углерода, тиоалкил с 1-8 атомами углерода,
n означает 0, 1, 2 или 3; или
R₅ и R₆ вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать цикл с 3-6 атомами углерода, возможно содержащий гетероатом, выбираемый среди азота и кислорода; или
R₁ и R₂ вместе в атомом азота, с которым они связаны, и
R₃ и R₄ вместе с атомом азота, с которым они связаны, также могут означать группу - N=С(Н,СН₃ или NH₂) - R₁₁, где R₁₁ имеет нижеуказанное значение, или
R₁ и R₃ могут означать группу, выбираемую из

где R₁₁ означает алкил с 1-8 атомами углерода, незамещенный или замещенный группой NR₅R₆, где R₅ и R₆ имеют вышеуказанное значение,
или группу NR₅R₆, где R₅ и R₆, имеют вышеуказанное значение,
Аr и Аr' означают незамещенные или замещенные ароматические или гетероаро-матические группы, выбираемые из группы, состоящей из фенила, пиридила, нафтила, где заместителями являются вышеуказанные R₇, R₈, R₉, R₁₀;
и их фармацевтически приемлемыми солями, получаемыми путем присоединения кислоты или основания;
при условии, что, если Х означает азот, то один из радикалов R₃ и R₄ имеет значение, отличное от водорода, и соединение формулы (I), у которого Х означает азот, Аr - 2,6-дихлорфенил, В - группа -NHCOCH₃, и остаток NR₁R₂ - группа -NHCOCH₃, исключено из притязаний.

Предпочтительными производными 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина вышеприведенной общей формулы (I) являются соединения, у которых Х означает метиновую группу или азот;
R₁, R₂, R₃ и R₄, независимо друг от друга, означают водород или алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенный или замещенный группой NR₅R₆, где R₅ и R₆, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода или группу

и каждая из алкильных групп может быть замещена пятичленным или шестичленным гетероциклом, содержащим один или два гетероатома, выбираемых среди азота и кислорода,
R₇, R₈ и R₉, независимо друг от друга, означают водород, трифторметил, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкоксил с 1-6 атомами углерода, тиоалкил с 1 - 6 атомами углерода,
n означает 0, 1, 2 или 3; или
R₅ и R₆ вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать цикл с 3-6 атомами углерода, возможно содержащий гетероатом, выбираемый среди азота и кислорода, или
R₁ и R₂ вместе в атомом азота, с которым они связаны, и
R₃ и R₄ вместе с атомом азота, с которым они связаны, также могут означать N=С(Н,СН₃ или NH₂)-R₁₁, где R₁₁ имеет нижеуказанное значение,
или
R₁ и R₃ могут означать группу, выбираемую из

где R₁₁ означает алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенный или замещенный группой NR₅R₆, или группу NR₅R₆, где R₅ и R₆ имеют указанное в п.1 значение;
Аr означает незамещенную или замещенную ароматическую или гетероароматическую группу, выбираемую из группы, состоящей из фенила, пиридила, нафтила, где заместителями являются вышеуказанные R₇, R₈ и R₉;
и их фармацевтически приемлемые соли, получаемые путем присоединения кислоты или основания;
при условии, что если Х означает азот, то один из радикалов R₃ и R₄ имеет значение, отличное от водорода, и соединение, у которого Х означает азот, Аr - 2,6-дихлорфенил, В - группа -NHCOCH, и остаток NR₁R₂-группа -NHCOCH₃, исключено из притязаний.

Дальнейшие предпочтительные соединения вышеприведенной общей формулы (I) указаны в подпунктах 3 - 16, 18 - 20, 22, 24 - 28, 30. 32, 34 - 36.

В частности предпочитаются соединения вышеприведенной формулы (I), выбранные из группы, включающей
1-трет. -бутил-3-[7-(3-трет. -бутилуреидо)-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил]мочевину;
l-[2-aминo-6-(2,6-диxлopфeнил)-пиpидo[2,3-d] пиpимидин-7-ил] -3-тpeт. -бyтилмoчeвинy;
1 -трет. -бутил-3-[7-(3 -трет. -бутилуреидо)-6-о-толил-пиридо [2,3 -d] пиримидин-2-ил]мочевину;
1-[2-амино-6-о-толил-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутилмочевину;
1-[2-амино-6-(2, 6-диметилфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутилмочевину;
N⁷-бутил-6-фенил-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,7-диамин;
1-[2-амино-6-(2, 6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-7-ил] -3-этилмочевину;
N²,N⁷-димeтил-6-фeнил-пиpидo[2,3-d]пиpимидин-2,7-диaмин;
1-[2-амино-6-(2,3-дихлорфенил)-пиридо[2, 3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутилмочевину;
1-[2-амино-6-(2,6-дифторфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутилмочевину;
1-[2-амино-6-(2,6-дибромфенил)-пиридо[2, 3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутилмочевину;
1-[2-aминo-6-(2,6-диxлopфeнил)-пиpидo[2,3-d] пиpимидин-7-ил] -3-изoпpoпилмoчeвину;
1-[2-амино-6-фенил-пиридо[2, 3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутилмочевину;
1-[2-aминo-6-(2,3-димeтилфeнил)-пиpидo[2,3-d] пиpимидин-7-ил] -3-тpeт.-бyтилмoчeвину;
1-[2-амино-6-(3,5-диметилфенил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-7-ил] -3-трет.-бутилмочевину;
1-[2-амино-6-(2-метоксифенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутилмочевину;
1-[2-амино-6-(3-метоксифенил)-пиридо[2, 3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутилмочевину;
1-[2-амино-6-(2-бром-6-хлорфенил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-7-ил] -3-трет. -бутилмочевину;
1-трет. -бутил-3-[6-(2, 6-дихлорфенил)-2-(3-диэтиламино-пропиламино)-пиридо-[2,3-d]-пиримидин-7-ил]мочевину;
1-трет. -бутил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-диметиламино-пропиламино)-пиридо[2, 3-d]-пиримидин-7-ил]мочевину;
1-трет. -бутил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-диметиламино-2,2-диметилпропиламино)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]мочевину;
1-[6-(2, 6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламино-бутиламино)-пиридо[2, 3-d] пиримидин-7-ил] -3 -фенилмочевину;
1-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламино-бутиламино)-пиридо[2,3-d] пиримидин-7-ил]-3 -этилмочевину;
гидрохлорид 1-[6-(2, 6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламино-бутиламино)-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-этилмочевины;
1-циклогексил-3-[6-(2, 6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламино-бутиламино)-пиридо-[2, 3-d]-пиримидин-7-ил]мочевину;
1-трет. -бутил-3-[6-(2,6-дибромфенил)-2-(3-диэтиламино-пропиламино)-пиридо-[2,3-d]-пиримидин-7-ил]мочевину;
1-трет. -бутил-3-[6-(2, 6-дихлорфенил)-2-(2-диэтиламино-этиламино)-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил]мочевину;
1-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(2-диэтиламино-этиламино)-пиридо[2,3-d] пиримидин-7-ил]-3 -этилмочевину;
1-трет. -бутил-3-{ 6-(2,6-дихлорфенил)-2-[(3-диметиламинопропил)-метиламино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину;
1-трет. -бутил-3-{ 6-(2, 6-дихлорфенил)-2-[(3-диметиламинопропил)-метиламино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину;
1-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-диэтиламино-пропиламино)-пиридо[2,3-d] -пиримидин-7-ил]-3 -этилмочевину;
1-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-диэтиламино-пропиламино)-пиридо[2,3-d] -пиримидин-7-ил]-3-изопропилмочевину;
1-[2-(3-диметиламино-пропиламино)-6-(2,6-диметилфенил)-пиридо[2, 3-d]-пиримидин-7-ил]-3 -этилмочевину;
1-трет. -бутил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламино-бутиламино)-пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-ил ]мочевину;
1-[6-(2, 6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламино-бутиламино)-пиридо[2,3-d] -пиримидин-7-ил]-3-этилмочевину;
1-трет-бутил-3-{ 6-(2,6-дихлорфенил)-2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)бутил-амино]-пиридо[2, 3-d]пиримидин-7-ил}мочевину;
1 -циклогексил-3- { 6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1 -ил)пропиламино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину;
1-{ 6-(2, 6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1 -ил)пропиламино] -пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил} -3 -изопропил-мочевину;
1-бензил-3-{6-(2, 6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо [2,3-d]пиримидин-7-ил} мочевину;
1 -аллил-3 - { 6-(2,6-дихлорфенил)-2- [3-(4-метил-пиперазин-1 -ил)пропиламино]-пиридо[2, 3-d]пиримидин-7-ил} мочевину;
1 -{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1 -ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил} -3-(4-метоксифенил)мочевину;
1 - {6-(2, 6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1 -ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-(3-метоксифенил)мочевину;
1 - {6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1 -ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил} -3 -(2-метоксифенил)мочевину;
1-(4-бромфенил)-3-{ 6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропиламино]-пиридо[2, 3-d]пиримидин-7-ил}мочевину;
1-(4-хлорфенил)-3-{ 6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропиламино]-пиpидo[2,3-d]пиpимидин-7-ил}мoчeвинy;
1-{6-(2, 6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил} -3 -п-толилмочевину;
1 -{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1 -ил)пропиламино]-пиридо-[2, 3-d]пиримидин-7-ил} -3 -октилмочевину;
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-(4-трифторметил-фенил)-мочевину;
1-{ 6-(2, 6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1 -ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил} -3 -этилмочевину;
1 - {6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1 -ил)пропиламино]-пиридо-[2, 3-d]пиримидин-7-ил} -3,3-диэтилмочевину;
1-{ 6-(2,6 -дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил} -3 -нафталин-1 -ил-мочевину;
1-{6-(2, 6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил} -3 -фенилмочевину;
1-трет. -бутил-3-{ 6-(2, 6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропиламино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину
1-трет-бутил-3-{ 2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино] -6-(2,3,5, 6-тетраметилфенил)-пиридо[2, 3-d]пиримидин-7-ил}мочевину;
1-бутил-3-[7-(3-бутилуреидо)-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-2-ил]мочевину;
1-[2-амино-6-(2, 6-дихлорфенил)-пиридо[2, 3-d]пиримидин-7-ил]-3-пропилмочевину;
1-трет. -бутил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-морфолин-4-ил-пропиламино)-пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-ил]мочевину;
1-трет. -бутил-3-{ 6-(2, 6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}тиомочевину;
1-трет. -бутил-3-{ 6-(2, 6-дихлорфенил)-2-[N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино]-пиридо[2, 3-d]пиримидин-7-ил}мочевину;
1-[6-(2,6-диxлopфeнил)-2-(4-диэтилaминo-бyтилaминo)-пиpидo[2,3-d] пиpимидин-7-ил]-3-(3-морфолин-4-ил-пропил)тиомочевину;
1-трет. -бутил-3 - {6-(2, 6-дихлорфенил)-2-[N-(3 -диметиламинопропил)-N-метил-амино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину;
1-[2-амино-6-(пиридин-2-ил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутилмочевину;
1-[2-амино-6-(пиридин-3-ил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутилмочевину;
1-[2-амино-6-(пиридин-4-ил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутилмочевину;
N-[6-(2, 6-диxлopфeнил)-2-(3-диэтилaминo-пpoпилaминo)-пиpидo[2,3-d] пиpимидин-7-ил]-N"-этилгуанидин;
N'-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-{3-(диэтиламино)пропиламино}-пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-ил]-N, N-диметилформамидин;
N'-[6-(2,6-диxлopфeнил)-7-[(димeтилaминo)мeтилeнaминo]-пиpидo[2, 3-d]-пиpимидин-2-ил]-N,N-диметилформамидин;
N'-[7-(3-тpeт. -бyтилypeидo)-6-(2, 6-диxлopфeнил)-пиpидo[2,3-d] пиpимидин-2-ил]-N,N-диметилформамидин;
1-[2-амино-6-(2,3,5, 6-тетраметилфенил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутилмочевину;
1-[2-амино-6-(2,4, 6-триметилфенил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-7-ил]-3-трет. -бутилмочевину и
1-[2-амино-6-(2,3, 6-трихлорфенил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-7-ил] -3-трет. -бутилмочевину.

Дополнительным объектом изобретения является производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина общей формулы (I'):

где X означает метиновую группу или азот;
В' означает галоген или гидроксил;
R₁, R₂, R₃ и R₄, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-8 атомами углерода или остаток, Аr', причем алкильные группы могут быть замещены группой NR₅R₆, где R₅ и R₆, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-8 атомами углерода, циклоалкил с 3-10 атомами углерода или группу

и каждая из вышеуказанных алкильных групп может быть замещена гидроксилом или пятичленным или шестичленным гетероциклом, содержащим один или два гетероатома, выбираемых среди азота и кислорода,
R₇, R₈, R₉ и R₁₀, независимо друг от друга, означают водород, трифторметил, галоген, алкил с 1-8 атомами углерода, алкоксил с 1-8 атомами углерода, тиоалкил с 1-8 атомами углерода,
n означает 0, 1, 2 или 3; или
R₅ и R₆ вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать цикл с 3-6 атомами углерода, возможно содержащий гетероатом, выбираемый среди азота и кислорода; или
R₁ и R₂ вместе в атомом азота, с которым они связаны, и
R₃ и R₄ вместе с атомом азота, с которым они связаны, также могут означать группу - N=C(H,CH₃ или NH₂) - R₁₁, где R₁₁ имеет нижеуказанное значение, или
R₁ и R₃ могут означать группу, выбираемую из

и их фармацевтически приемлемые соли, получаемые путем присоединения кислоты или основания, представляющие собой промежуточные продукты для получения соединений формулы (I).

Дальнейшим объектом является фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием клеточной пролиферации, вызываемой протеиновой тирозинкиназой, содержащая эффективное количество соединения вышеприведенной общей формулы (I) в качестве активного вещества и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель.

Еще одним объектом изобретения является способ ингибирования клеточной пролиферации, вызываемой протеиновой тирозинкиназой, путем введения пациенту эффективного количества соединения вышеприведенной общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного вещества.

Соединения настоящего изобретения могут существовать в несольватированных формах так же, как в сольватированных формах, включая гидратированные формы. Обычно сольватированные формы, включая гидратированные формы, эквивалентны несольватированным формам и входят в рамки настоящего изобретения.

В соединениях формул (I) и (I') термин "алкил с 1-8 атомами углерода" означает линейный или разветвленный углеводородный радикал с 1-8 атомами углерода и включает, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор. -бутил, изобутил, трет.-бутил, н-пентил, 2,2-диметилпропил, н-гексил, н-гептил, н-октил, и тому подобные. Предпочтительны алкильные группы с 1-6 атомами углерода.

Галоген означает фтор, хлор, бром и иод.

Термин "алкенил с 2-8 атомами углерода" означает линейный или разветвленный углеводородный радикал с 2-8 атомами углерода и одной двойной связью и включает этенил, бут-3-ен-1-ил, 2-этенилбутил, окт-3-ен-1-ил, и тому подобные. Типичными алкинильными группами с 2-8 атомами углерода являются пропинил, бут-2-ин-1-ил, пент-3-ин-1-ил, и тому подобные. Предпочтительны алкенильные группы с 2-6 атомами углерода.

Термин "циклоалкил с 3-10 атомами углерода" означает циклическую или бициклическую углеводородную группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклогексил, циклопентил, адамантил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.1]гептил, и тому подобные, так же как гетероциклические группы, такие как пиперазинил, тетрагидропиранил, пирролидинил и тому подобные.

Термин "алкоксил с 1-8 атомами углерода" относится к вышеуказанным алкильным группам, связываемым через кислород, примерами которых являются метоксигруппа, этоксигруппа, изопропоксигруппа, трет.-бутоксигруппа, н-октилоксигруппа, и тому подобные. Предпочтительны алкоксильные группы с 1-6 атомами углерода.

Алкильные и алкенильные группы могут быть замещены с помощью -NR₅R₆ и пяти- и шестичленных карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих один или два гетероатома, выбираемых среди азота, кислорода и серы. Такие циклы могут быть замещены, например, одной или двумя алкильными группами с 1-6 атомами углерода. Примерами являются диметиламинометил, 4-диэтиламино-бут-3-ен-1-ил, 4-(4-метил-пиперазин-1-ил)бутил, 4-тетрагидропиридинилбутил-, 2-метилтетрагидропиридинометил-, 3-имидазолидин-1-ил-пропил, 4-тетрагидротиазол-3-ил-бутил, фенилметил, 3-хлорфенилметил, и тому подобные.

Термины "Аr" и "Аr"' относятся к незамещенным и замещенным ароматическим и гетероароматическим группам, таким как фенил, 3-хлорфенил, 2,6-дибромфенил, пиридил, 3-метилпиридил, бензотиенил, 2,4,6-трибромфенил, 4-этилбензотиенил, фуранил, 3,4-диэтилфуранил, нафтил, 4,7-дихлорнафтил и тому подобные.

Предпочтительными группами Аr и Аr' являются фенил и фенил, замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо друг от друга выбираемыми среди галогена, алкила, алкоксила, тиоалкила, трифторметила. Предпочтителен дизамещенный фенил и особенно предпочтителен 2,6-дизамещенный фенил. Другими предпочтительными группами Аг и Аг' являются пиридильные группы, например пирид-2-ил и пирид-4-ил.

Типичные замещенные фенильные группы Аr и Аr' таким образом включают 3-хлор-4-метоксифенил, 2,6-диэтилфенил, 2-н-гексил-3-фторфенил, 3,4-диметоксифенил, 2,6-дихлорфенил, 2-хлор-6-метилфенил, 2,4,6-трихлорфенил, 2,6-диметоксифенил, 2, 6-дибромфенил, 2, 6-ди-(трифторметил)фенил, 2,6-диметилфенил, 2,3,6-триметилфенил, 2,6-дибром-4-метилфенил и тому подобные.

Получаемые за счет присоединения кислот фармацевтически приемлемые соли соединений формул (I) и (I') представляют собой соли, происходящие от неорганических кислот, таких как соляная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, бромоводородная кислота, иодоводородная кислота, фосфористая кислота и тому подобные, так же как соли, происходящие от органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, замещенные фенилом алкановые кислоты, гидроксиалкановые кислоты, алкандиовые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфокислоты и т. д. Таким образом, такими солями являются сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, нитрат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, иодид, ацетат, пропионат, каприлат, изобутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацинат, фумарат, малеат, манделат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, фталат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, фенилацетат, цитрат, лактат, малеат, тартрат, метансульфонат, и тому подобные. Также рассматривают соли аминокислот, такие как аргинат и тому подобные, и глюконат, галактуронат (см., например, Berge S. М. и другие, "Фармацевтические соли", J. of Pharmaceutical Science, 66, 1-19(1977)).

Соли присоединения кислот вышеупомянутых основных соединений обычно получают путем введения в контакт свободного основания с достаточным количеством желательной кислоты для получения соли. Свободное основание может быть регенерировано обычным образом путем введения в контакт солевой формы с основанием и выделения свободного основания.

Формы свободных оснований отличаются от своих соответствующих солевых форм отчасти по некоторым физическим свойствам, таким как растворимость в полярных растворителях, но в других отношениях соли эквивалентны соответствующему свободному основанию для целей настоящего изобретения.

Соединения согласно настоящему изобретению обладают специфическим сродством по отношению к одному или более субстратным сайтам доменов тирозинкиназы эпидермального фактора роста, фактора роста фибробластов, тромбоцитарного фактора роста, V-src и C-src. Соединения согласно настоящему изобретению эффективно ингибируют аутофосфорилирование рецептора ФРФ и ТФР и пролиферацию и миграцию сосудистых гладкомышечных клеток.

В качестве ингибиторов протеинкиназы соединения настоящего изобретения пригодны для регуляции пролиферативных заболеваний, включая лейкемию, рак, псориаз, пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток, ассоциированную с атеросклерозом, и послеоперационный стеноз и рестеноз сосудов у млекопитающих.

Соединения формулы (I) можно получать согласно синтезам, представленным в схемах I - VII, приведенных в конце описания. Несмотря на то, что в этих схемах часто указываются конкретные структуры, способы широко применимы для получения аналогичных соединений формулы (I), дают соответствующее представление о защите и удалении защитных групп в случае реакционноспособных функциональных групп стандартными методами органической химии. Например, с целью предупреждения нежелательных побочных реакций гидроксильные группы обычно необходимо превращать в простые эфирные или сложноэфирные группы во время протекания химических реакций в других местах молекулы. Защищающую гидроксильную функцию группу легко удаляют с получением свободной гидроксильной группы. Аминогруппы и карбоксильные группы подобным образом дериватизируют для их защиты от нежелательных побочных реакций. Типичные защитные группы и способы их введения и отщепления полностью описываются Greene и Wuts в книге "Защитные группы в органической химии", Jonn Wiley and Sons, Нью-Йорк (второе издание, 1991 г.), и McOmie в книге "Защитные группы в органической химии", Plenum Press, Нью-Йорк, 1973.

В схеме I представлен типичный способ получения 1-трет.-бутил-3-[7-(3-трет. -бу-тилуреидо)-6-(арил)пиридо[2,3-d] пиримидин-2-ил]мочевин и 1 -[2-амино-6-(арил)пири-до[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутилмочевин из ключевого промежуточного 2,7-диамино-6-(арил)пиридо[2,3-d] пиримидина, который может быть получен способом, описанным в патенте США 3534039. Обычно реакцию можно осуществлять путем введения во взаимодействие 2,7-диамино-6-(арил)-пиридо[2,3-d] пиримидинов с одним эквивалентом ацилирующего агента, такого как алкилизоцианат, изотиоцианат, карбамоилхлорид, карбамоилбромид, сульфомоилхлорид, хлорформиат или другие активированные производные кислот, такие как симметричные ангидриды, смешанные ангидриды и тому подобные. Реакцию проводят в чистом изоцианате или в присутствии основания, предпочтительно гидрида натрия, в пригодном инертном растворителе, таком как диметилформамид, диоксан или тому подобные. Исходное соединение, 2,7-диамино-6-(арил)пиридо[2,3-d] пиримидин, можно вводить во взаимодействие вышеописанным образом, используя двукратный или более избыток ацилирующего агента для получения главным образом диацилированных соединений, например, 1 -трет.-бутил-3 - [7-(3 -трет. -бутилуреидо)-6-(арил)пиридо [2,3 -d]пиримидин-2-ил] -мочевины.

Ацилирование обычно по существу полностью заканчивается по истечении примерно от одного до трех часов при температуре примерно от 20^oС до примерно 80^oС. Продукт легко выделяют обычными способами, например путем отфильтровывания всех твердых веществ и удаления растворителя, в котором проводят реакцию, путем выпаривания. Продукт может быть очищен, если желательно, обычными способами, например путем кристаллизации из органических растворителей, таких как этилацетат, дихлорметан, гексан и тому подобные, так же как путем хроматографии при использовании твердых носителей, таких как силикагель. Соединения согласно изобретению обычно представляют собой твердые вещества, которые легко кристаллизуются.

Схема II иллюстрирует типичное ацилирование 2, 7-диамино-6-(арил)пиридо[2, 3-d]-пиримидина при использовании двукратного или более избытка уксусного ангидрида при нагревании с получением диацилированного продукта, например N-[2-ацетил-амино-6-(арил)пиридо[2, 3-d]-пиримидин-7-ил]ацетамида. В большинстве случаев диацелированные соединения такого типа можно получать по этому способу, исходя из соответствующих 2, 7-диамино-6-(арил)пиридо[2,3-d]пиримидинов и обрабатывая их с помощью избытка ацилирующих агентов, таких как ангидриды кислот, смешанные ангидриды кислот или активированные ацильные производные, такие как хлорангидриды кислот или сульфонилхлориды. Реакцию обычно проводят при температуре примерно от 20 до 200^oС. Может оказаться желательным добавление органических или неорганических оснований, таких как триэтиламин и гидроксид натрия, для удаления образующихся в процессе протекания реакции кислых побочных продуктов. Диацилированный продукт легко выделяют и очищают путем хроматографии или кристаллизации, как описано выше.

Схема III иллюстрирует получение 6-(арил)-N⁷-алкил-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,7-диамина в несколько стадий, исходя из 2, 7-диамино-6-(арил)пиридо[2,3-d] пиримидина, который может быть получен по способу, описанному в патенте США 3534039. Обработка исходного соединения с помощью водной неорганической кислоты в условиях кипячения с обратным холодильником приводит к гидролизованному продукту 2-амино-6-(арил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7-олу. Взаимодействие 2-амино-6-(арил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ола с тионилхлоридом в условиях реакции Вильс-мейера - Хаака приводит к образованию N'-[7-хлор-6-(арил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил]-N,N-диметилформамидина. Этот промежуточный продукт можно непосредственно вводить во взаимодействие с нуклеофильными реагентами, такими как амины, с получением N⁷-алкил-6-(арил)пиридо[2,3-d] пиримидин-2, '7-диамина. Альтернативно, функциональную формамидиновую группу можно удалять путем алкоголиза, получая 7-хлор-производное, то есть 2-амино-7-хлор-6-(арил)пиридо-[2,3-d]пиримидин. Взаимодействие содержащего хлор в положении 7 промежуточного продукта с нуклеофильными реагентами, такими как алкиламины, приводит к образованию соответствующего 6-(apил)-N⁷-aлкил-пиpидo[2,3-d]пиpимидин-2,7-диaминa.

В схеме IV представлено получение 3-(арил)-[1, 6]нафтиридин-2,7-диамина и дана общая методология получения этих соединений. Гидрогенолиз 6-бром-2,4-диамино-5-цианопиридина (JACS, 80, 2838 - 2840 (1958)) приводит к промежуточному 2, 4-диамино-5-цианопиридину. Последующее гидрирование цианопиридина, например, в смеси муравьиной кислоты с водой при использовании никеля Ренея в качестве катализатора, приводит к ключевому, подвергаемому дальнейшим превращениям, промежуточному 2,4-диамино-5-пиридин-карбоксальдегиду. Альдегид затем конденсируют с арилацетонитрилом, как описано в схеме IV, с получением 3-(арил)-[1,6] нафтиридин-2,7-диамина. Реакцию конденсации проводят в присутствии алкоголята, как, например, этилат натрия или 2-этоксиэтилат натрия, который может быть получен in situ путем добавления металлического натрия или гидрида натрия в этанол или 2-этоксиэтанол. Схема IV представляет собой описание общей методологии получения 3-(арил)-[1,6]нафтиридин-2,7-диаминов согласно настоящему изобретению.

Схема V иллюстрирует прямое диалкилирование 6-арил-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,7-диамина (патент США 3534039) с помощью алкиламина в автоклаве при высокой температуре с получением N²,N⁷-диалкил-6-арил-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,7-диамина. Обычно эту реакцию проводят при использовании чистого амина, такого, как изобутиламин и н-гексиламин, при температуре от 150 до 300^o С в автоклаве.

Схема VI иллюстрирует синтез соединений формулы (I), где R₁ может означать аминоалкильную группу, такую как диэтиламинопропил. 6-(Арил)-2,7-диамино-пири-до[2,3-d]пиримидин можно вводить во взаимодействие непосредственно с нуклеофильным амином, таким как аминоалкиламин (например, Н₂N-алкил-NR₅R₆), обычно в автоклаве и в присутствии кислоты, такой как сульфаминовая кислота, с получением замещенного аминоалкильного соединения согласно изобретению. Далее, если желательно, соединение можно ацилировать обычными способами. Соединения легко выделяют и очищают при использовании обычных методов, таких как кристаллизация и хроматография.

Схема VII иллюстрирует синтез соединений формулы (I), где R₃ и R₄ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют цикл. Цикл может включать другой гетероатом, такой как азот, кислород или сера. Согласно схеме VII диаминопиридопиримидин вводят во взаимодействие с галогенэтилизоцианатом с получением ими-дазолидинона. Реакцию обычно проводят в органическом растворителе, таком как диметилформамид, и обычно в присутствии основания, такого как гидрид натрия. Реакция практически полностью заканчивается по истечении от восьми до шестнадцати часов, когда работают при температуре около 30^o С. Продукт легко выделяют и очищают обычными методами.

Вышеуказанная реакция также приводит к соединениям формулы (I), где R₁ или R₃ означают ацил, аналогично формуле

Схема VIIa, приведенная в конце описания, иллюстрирует эту реакцию. Продукт может быть выделен обычными методами, такими как хроматография, фракционная кристаллизация и тому подобные.

Другой группой соединений согласно изобретению являются амидины, представляющие собой соединения формулы (I), где R₁ и R₂ вместе с атомом азота, с которым они связаны, и R₃ и R₄ вместе в атомом азота, с которым они связаны, могут означать

Схема VIII, приведенная в конце описания, иллюстрирует синтез типичных пиридопиримидинамидинов, которые могут быть получены путем взаимодействия аминопиридопиримидина с ацеталем амида или циклического амида, как, например, N, N-диметилформамиддиметилацеталь или N-метилпирролидондиметилацеталь. Реакцию обычно проводят путем смешения аминопиридопиримидина примерно с эквимолярным количеством или избытком ацеталя в общем растворителе, таком как диметилформамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран или тому подобные. Реакция обычно полностью заканчивается по истечении примерно от трех до шести часов, когда работают при температуре примерно от 5 до 50^o С. Продукт легко выделяют путем обычных способов, и его можно очищать, если желательно, обычными методами, такими как хроматография, кристаллизация и тому подобные.

Согласно схеме IX, приведенной в конце описания, пиридопиримидин, замещенный алкилтиогруппой, алкилсульфоксидной группой или алкилсульфоновой группой, например в положении 2, вводят во взаимодействие с ариламином (например, Ar'NH₂) с целью замещения тиогруппы сульфоксидной или сульфоновой группы с получением соответствующего N-арил-аминопиридопиримидина. Реакцию замещения обычно проводят в органическом растворителе, таком как диметилформамид, и при температуре примерно от 20 до 80^o С. Реакция обычно полностью заканчивается по истечении примерно от трех до восьми часов, и продукт легко выделяют путем добавления к реакционной смеси воды и экстрагирования продукта растворителем, таким как дихлорметан или тому подобные.

На схеме Х, приведенной в конце описания, представлен синтез N-ариламинопиридопиримидинов, исходя из соответствующим образом замещенного пиримидина, например такого, как 4-амино-2-хлорпиримидин-5-карбонитрил. Галоидную группу замещают путем введения во взаимодействие с ариламином (Ar'NH₂) с получением соответствующего 2-N-ариламинопиримидина, содержащего цианогруппу в положении 5. Цианогруппу превращают в альдегидную путем восстановления в присутствии никеля Ренея в смеси воды с муравьиной кислотой, и полученный 2-ариламино-4-аминопиримидин-5-карбоксальдегид вводят во взаимодействие с арилацетонитрилом (например, как фенилацетонитрил, 2-пиридилацетонитрил или тому подобные) описанным в схеме IV образом с получением соответствующего N-ариламинопиридопиримидина согласно изобретению.

Соединения формулы (I) являются ценными ингибиторами протеиновых тирозинкиназ и имеют терапевтическое значение в качестве клеточных антипролиферативных агентов для лечения пролиферативных заболеваний. Эти соединения являются эффективными ингибиторами одной или более протеинкиназ, тромбоцитарного фактора роста, фактора роста фибробластов, эпидермального фактора роста, V-src и C-src. Соединения согласно изобретению таким образом пригодны для лечения атеросклероза, рестеноза и рака. Специфические опухолевые заболевания, которые можно лечить с помощью соединений формулы (I), включают мелкоклеточную легочную карциному, такую как описанная в An. Rev. Respir. Dis. , 142. 554 - 556 (1990); рак молочной железы человека, как описанный в Cancer Research, 52, 4773 - 4778 (1992); карциномы мочевого пузыря человека на ранней стадии развития типа, описанного в Cancer Research, 52, 1457 - 1462 (1992); человеческий колоректальный рак, как описанный в J. Clin. Invest., 91, 53 - 60 (1993) и в J. Surg. Res., 54, 293 - 294 (1993). Соединения также пригодны в качестве антибиотиков против бактерий, таких как Streptococcus pneumoniae. Например, соединения примеров 9 и 18 проявляют активность против этого грамположительного бактериального штамма, когда оценку проводят путем осуществляемых ин витро стандартных анализов. Дополнительно, соединения пригодны в качестве гербицидов против большого разнообразия нежелательных растений, таких как широколистные сорняки и травы.

Из соединений настоящего изобретения можно готовить лекарственные формы и вводить их в очень разнообразных оральных и парентеральных дозировочных формах, включая трансдермальное и ректальное введение. Специалисту в этой области известно, что нижеследующие дозировочные формы могут содержать в качестве активного компонента либо соединение формулы (I), либо соответствующую фармацевтически приемлемую соль или сольват соединения формулы (I).

Согласно настоящему изобретению лекарственная форма содержит соединение формулы (I) вместе с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем, или эксципиентом. Для получения фармацевтических композиций, включающих соединения настоящего изобретения, фармацевтически приемлемые носители могут быть либо твердыми, либо жидкими. Твердые лекарственные формы включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, облатки, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или более веществ, которые также могут действовать как разбавители, вкусовые вещества, связующие, консерванты, дезинтеграторы таблеток, или инкапсулирующий материал.

В порошках носитель представляет собой тонко измельченное твердое вещество, такое как тальк или крахмал, которое смешано с тонко измельченным активным компонентом.

В таблетках активный компонент смешан с носителем, обладающим необходимыми связывающими свойствами, в соответствующих пропорциях и спрессован в виде желательных формы и размера.

Лекарственные формы согласно настоящему изобретению предпочтительно содержат примерно от 5 до 70 % активного соединения. Пригодными носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатина, трагакант, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, низкоплавкий воск, масло какао и тому подобные. Предпочтительную форму для орального введения представляют собой капсулы, которые включают лекарственную форму активного соединения с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, обеспечивающим образование капсулы, в которой активный компонент, с другими носителями или без них, окружен носителем, находясь таким образом в ассоциации с ним. То же самое относится к облаткам и пастилкам. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, облатки и пастилки могут быть использованы как твердые дозировочные формы, пригодные для орального введения.

Для приготовления суппозиториев низкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, сначала расплавляют и в полученной массе путем перемешивания гомогенно диспергируют активный компонент. Расплавленную гомогенную смесь затем выливают в подходящего размера формы, оставляют охлаждаться и затвердевать.

Жидкие лекарственные формы включают растворы, суспензии и эмульсии, например, в воде или водных растворах пропиленгликоля. Для парентеральной инъекции жидкие препараты могут быть получены в виде раствора в водном растворе полиэтиленгликоля, изотоническом солевом растворе, пятипроцентном водном растворе глюкозы, и т.п.

Пригодные для орального введения водные растворы могут быть получены путем растворения активного компонента в воде с добавлением, если желательно, подходящих красителей, вкусовых веществ, стабилизаторов и загущающих агентов.

Пригодные для орального введения водные суспензии могут быть получены путем диспергирования тонко измельченного активного компонента в воде вместе с вязким веществом, таким как природные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и другие хорошо известные суспендирующие агенты.

В рамки настоящего изобретения также входят твердые лекарственные формы, которые предназначены для переведения, незадолго до употребления, в жидкую форму для орального введения. Такие жидкие формы представляют собой растворы, суспензии и эмульсии. Эти препараты могут содержать, в дополнение к активному компоненту, красители, вкусовые вещества, стабилизаторы, буферы, природные и синтетические подслащивающие агенты, диспергаторы, загущающие агенты, солюбилизирующие агенты, и т.п. Для приготовления дозировочных форм пролонгированного действия можно использовать воски, полимеры и т.п. Для высвобождения активного соединения постоянно в течение продолжительного периода времени также можно применять осмотические насосы.

Фармацевтические препараты согласно изобретению предпочтительно находятся в форме разовой дозы. В такой форме препарат разделен на разовые дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Разовая доза может представлять собой упакованный препарат, причем упаковка содержит определенные количества препарата, как упакованные во флаконы или ампулы таблетки, капсулы и порошки. Форма разовой дозы также может быть капсулой, таблеткой, облаткой или пастилкой или она может представлять собой соответствующее количество любой из них в упаковке.

Терапевтически эффективная доза соединения формулы (I) обычно составляет примерно от 1 до 100 мг/кг массы тела в день. Типичные дозы для взрослого человека составляют примерно от 50 до 800 мг в день. Количество активного компонента в разовой дозе можно изменять или регулировать в пределах примерно от 0,1 мг до 500 мг, предпочтительно примерно от 0,5 мг до 100 мг, в зависимости от специфической формы введения и эффективности активного компонента. Если желательно, композиция также может содержать другие терапевтически приемлемые агенты. Нуждающемуся в лечении с помощью соединения формулы (I) субъекту вводят дозировку, составляющую примерно от 1 до 500 мг в день, либо в виде одной дозы, либо в виде многократных доз.

Соединения настоящего изобретения оценивают в соответствии со стандартными анализами, которые обычно проводят для определения ингибирования тирозинкиназы. Один такой анализ проводят следующим образом.

Очистка тирозинкиназы рецептора эпндермального фактора роста
Тирозинкиназу человеческого рецептора ЭФР выделяют из клеток эпидермоидной карциномы А 431 следующими способами.

Клетки культивируют в роллер-флаконах в 50% модифицированной по способу Дульбекко среды Игла и 50% питательной среды НАМ F 12 (Гибко), содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки. Приблизительно 10⁹ клеток лизируют в двух объемах буфера, содержащего 20 ммоль 2-[4N-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил] этансульфокислоты (ГЕПЕС; значение рН составляет 7,4), 5 ммоль бис[простого-(N, N-диуксусная кислота)-2-аминоэтилового эфира]этиленгликоля; 1% Тритона Х-100, 10 % глицерина, 0,1 ммоль ортованадата натрия, 5 ммоль фторида натрия, 4 ммоль пирофосфата, 4 ммоль бензамида, 1 ммоль дитиотреитола, 80 мкг/мл апротинина, 40 мкг/мл лейпептина и 1 ммоль фенилметилсульфонилфторида. После центрифугирования в течение 10 минут при ускорении 25 000 g супернатант уравновешивают в течение двух часов при температуре 4^oС с 10 мл агглютининсефарозы (с агглютинином из проростков пшеницы), которые предварительно уравновешены с 50 ммоль ГЕПЕСа, 10% глицерина, 0,1% Тритона Х-100 и 150 ммоль хлорида натрия при значении рН, составляющем 7,5 (уравновешивающий буфер). Загрязняющие протеины вымывают из смолы с помощью 1 М раствора хлорида натрия в уравновешивающем буфере, а фермент элюируют с помощью 0,5 М раствора N-ацетил-1-D-глюкозамина в уравновешивающем буфере.

Определение значений HK₅₀
Анализ фермента для определения ИК₅₀ (ингибирующая на 50% концентрация) осуществляют в общем объеме 0,1 мл, содержащем 25 ммоль ГЕПЕСа (значение рН составляет 7,4); 5 ммоль хлорида магния, 2 ммоль хлорида марганца-(II), 50 ммоль ванадата натрия, 5 - 10 нг тирозинкиназы рецептора ЭФР, 200 мкмоль субстратного пептида, как, например, (Ac-Lys-His-Lys- Lys-Leu-Ala-Glu-Gly-Ser-Ala- Tyr⁴⁷²-Glu-Glu-Val-NH₂). (Wahl М. I. и др, J. Biol. Chem., 265, 3944 - 3948 (1990)), 10 мкмоль аденозин-5'-трифосфата (АТФ), содержащего 1 микрокюри [³²Р]АТФ, инкубируя в течение 10 минут при комнатной температуре. Реакцию прекращают путем добавления 2 мл 75 мМ фосфорной кислоты и пропускают через фильтр из фосфоцеллюлозы в форме диска диаметром 2,5 см для связывания пептида. Фильтр промывают пять раз с помощью 75 мМ фосфорной кислоты и помещают во флакон вместе с 5 мл сцинтилляционной жидкости (Реди-гель, Бекман).

Анализы тирозинкиназы рецептора тромбоцитарного фактора роста и фактора роста фибробластов
Полные кДНК тирозинкиназ рецептора мышиного тромбоцитарного β-фактора роста (β-ТФР) и фактора-1 роста фибробластов (ФРФ-1) получают от J. Escobedo и подготавливают как описано в J. Biol. Chem., 262, 1482 - 1487 (1991), и праймеры полимеразно-цепьевой реакции предназначаются для амплификации фрагмента ДНК, который кодирует внутриклеточный домен тирозинкиназы. Фрагмент вставляют в бакуловирусный вектор, котрансфектированный с AcMNPV ДНК, и рекомбинантный вектор выделяют. Клетки насекомых SF9 инфицируют с помощью вируса для сверхэкспрессии протеина, и клеточный лизат используют для анализа. Анализ осуществляют в 96-луночных планшетах (100 мкл на инкубацию и на лунку), и условия оптимизируют для измерения включения³²Р из γ³²P-аденозин-5'-трифосфата в субстрат сополимера глутамата с тирозином. Коротко говоря, в каждую лунку вносят 82,5 мкл буфера для инкубации, содержащего 25 ммоль ГЕПЕСа (рН-значение составляет 7,0), 150 ммоль хлорида натрия, 0,1% Тритона Х-100, 0,2 ммоль фенилметилсульфонилфторида, 0,2 ммоль ванадата натрия, 10 ммоль хлорида марганца и 750 мкг/мл сополимера глутамата с тирозином в соотношении 4: 1 и затем добавляют 2,5 мкл ингибитора и 5 мкл ферментного лизата (7,5 мкг/мл тирозинкиназы ФРФ или 6,0 мкг/мл тирозинкиназы ТФР) для инициирования реакции. После инкубации в течение десяти минут при температуре 25^oС добавляют по 10 мкл γ³²P-АТФ (0,4 микрокюри плюс 50 мкмоль АТФ) в каждую лунку и образцы инкубируют в течение дополнительных десяти минут при температуре 25^o С. Реакцию прекращают добавлением 100 мкл 30%-ной трихлоруксусной кислоты (ТХУК), содержащей 20 ммоль пирофосфата натрия, и осаждением полученного продукта на фильтрах из стекловолокна (Валлак). Фильтры промывают три раза с помощью 15%-ной трихлоруксусной кислоты, содержащей 100 ммоль фосфата натрия, и оставшуюся на фильтрах радиоактивность подсчитывают в аппарате для считывания Wallac 1250 Betaplate. Неспецифическую активность определяют как оставшуюся на фильтрах радиоактивность после инкубации образцов в одном буфере (без фермента). Специфическую ферментативную активность определяют как разность между полной активностью (фермент плюс буфер) и неспецифической активностью. Концентрацию соединения, которая ингибирует специфическую активность на 50 % (ИK₅₀), определяют, основываясь на кривой ингибирования.

Анализы V-эгс и C-src-кнназы
V-src или C-src-киназу очищают от лизатов клеток насекомых, инфицированных бакуловирусом, используя моноклональное антитело против пептида, направленное против N-концевых аминокислот 2-17. Антитело, ковалентно связанное с латексными гранулами диаметром 0,65 мкм, добавляют к суспензии лизирующего клетки насекомых буфера, содержащего 150 ммоль хлорида натрия, 50 ммоль 2-амино-2-гидроксиметилпропан-1,3-диола (ТРИС) (рН-значение составляет 7,5), 1 ммоль дитиотреитола, 1% NP-40, 2 ммоль этиленбис(оксиэтиленнитрило)тетрауксусной кислоты, 1 ммоль ванадата натрия, 1 ммоль фенилметилсульфонилфторида, 1 мкг/мл лейкопептина, 1 мкг/мл пепстатина и 1 мкг/мл апротинина. Лизат клеток насекомых, содержащий один из протеинов C-src или V-src, инкубируют с этими гранулами в течение трех-четырех часов при температуре 4^oС и при вращении. По окончании инкубации лизата гранулы промывают три раза в лизирующем буфере, снова суспендируют в лизирующем буфере, содержащем 10% глицерина, и замораживают.

Эти латексные гранулы оттаивают, промывают три раза в буфере для анализа, который содержит 40 ммоль ТРИС (рН-значение составляет 7,5), 5 ммоль хлорида магния, и снова суспендируют в том же самом буфере. В 96-луночный планшет (Миллипор) с дном из толщиной 0,65 мкм поливинилидиновой мембраны вносят реакционные компоненты: 10 мкл гранул с V-src или C-src, 10 мкл 2,5 мг/мл субстрата из сополимера глутамата с тирозином, 5 мкмоль АТФ, содержащего 0,2 микрокюри меченого³²Р-АТФ, 5 мкл диметилсульфоксида, содержащего ингибиторы, или в качестве контроля растворителя, и буфер для достижения конечного объема 125 мкл. Реакцию инициируют при комнатной температуре за счет добавления АТФ и прекращают спустя десять минут путем добавления 125 мкл 30 %-ной ТХУК с 0,1 моль пирофосфата натрия в течение пяти минут при охлаждении льдом. Содержимое планшета затем отфильтровывают и лунки промывают с помощью двух аликвот по 250 мкл 15 %-ной трифторуксусной кислоты с 0,1 моль пирофосфата натрия. Фильтры затем вскрывают, подсчитывают в жидкостном сцинтилляционном счетчике радиоактивности и данные анализируют в отношении ингибиторной активности по сравнению с известным ингибитором, таким как эрбстатин. Метод подробно описан в J. Med. Chem., 37. 598 - 609 (1994).

Культура клеток
Гладкомышечные клетки аорты крысы (ГМКАК) выделяют из торакальной аорты крыс и эксплантируют в соответствии с методом Росса (J. Cell. Biol., 30. 172 - 186 (1971)). Клетки культивируют в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (Гибко), содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки (Хиклон, Логан, Ута), 1% глутамина (Гибко) и 1% пенициллина со стрептомицином (Гибко). Клетки идентифицируют как гладкомышечные клетки по виду их роста "холм или долина" и путем флуорссцентного окрашивания с помощью моноклонального антитела, специфического для μ-актина мононуклеарных клеток селезенки (АМКС) (Сигма). АМКС крысы используют между пассажами 5 и 20 для всех экспериментов. Тест-соединения подготавливают в диметилсульфоксиде (ДМСО), чтобы достичь определенной консистенции в эксципиенте и обеспечить соединению растворимость. Соответствующие контроли ДМСО оценивают одновременно с тест-соединениями.

Анализ включения [³Н]-тнмидина
АМКС крысы культивируют в двадцатичетырехлуночном планшете (30 000 клеток на лунку) в модифицированной Дульбекко по способу Игла среде с 10% фетальной телячьей сыворотки. Спустя четыре дня клетки сливаются и их затормаживают путем инкубации в течение еще двух дней в среде из модифицированной по способу Дульбекко среды Игла и среды F 12 (Гибко), содержащей 0,2% фетальной телячьей сыворотки. Синтез ДНК индуктируют путем инкубации клеток в течение 22 часов с любым из ТФР-ВВ, оФРФ или фетальной телячьей сыворотки плюс тест-соединение в 0,5 мл на лунку в среде с замененной сывороткой (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла / F 12 плюс 1% CPSR-2; Сигма). Спустя восемнадцать часов добавляют 0,25 микрокюри на лунку [³Н]-тимидина. Спустя четыре часа инкубацию останавливают путем удаления радиоактивной среды, клетки промывают два раза с помощью 1 мл холодного забуференного фосфатом физиологического раствора и затем промывают два раза с помощью холодной 5%-ной трихлоруксусной кислоты. Не растворимую в кислоте фракцию лизируют в 0,75 мл 0,25 н. раствора гидроксида натрия и радиоактивность определяют с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика радиоактивности. Значения ИК₅₀ определяют графически.

Аутофосфорилмрованне рецептора тромбоцитарного фактора роста
Гладкомышечные клетки аорты крысы культивируют до слияния в чашках диаметром 100 мм. Среду для выращивания удаляют, заменяют не содержащей сыворотки средой и клетки инкубируют при 37^oС в течение дополнительных двадцати четырех часов.

Тест-соединения затем добавляют прямо в среду и клетки инкубируют еще в течение двух часов. Спустя два часа добавляют ТФР-ВВ до конечной концентрации 30 нг/мл в течение пяти минут при температуре 37^oС для стимуляции аутофосфорилирования рецептора ТФР. После обработки фактором роста среду удаляют и клетки промывают с помощью холодного забуференного фосфатом физиологического раствора и немедленно лизируют с помощью 1 мл лизирующего буфера (50 ммоль ГЕПЕСа [рН-значение составляет 7,5], 150 ммоль хлорида натрия, 10% глицерина, 1% Тритона Х-100, 1 ммоль этилендиамиитетрауксусной кислоты, 1 ммоль этиленбис(оксиэтиленнитрило)тетрауксусной кислоты, 50 ммоль фторида натрия, 1 ммоль ортованадата натрия, 30 ммоль п-нитрофенилфосфата, 10 ммоль пирофосфата натрия, 1 ммоль фенилметилсульфонилфторида, 10 мкг/мл апротинина и 10 мкг/мл лейпептина). Лизаты центрифугируют при ускорении 10 000 g в течение десяти минут. Супернатанты инкубируют с 10 мкл кроличьего антитела против рецептора человеческого тромбоцитарного фактора роста типа АВ (1:1 000) в течение двух часов. После инкубации в течение двух часов при непрерывном перемешивании добавляют гранулы протеин-А-сефарозы и связанные с гранулами иммунные комплексы промывают четыре раза с помощью 1 мл лизирующего буфера. Иммунные комплексы солюбилизируют в 30 мкл буфера Лэммли и подвергают электрофорезу в полиакриламидных гелях с 4 - 20% додецилсульфата натрия. После электрофореза, отделенные протеины переносят на нитроцеллюлозу и иммуноблоттируют с помощью антисыворотки против фосфотирозина. После инкубации с [¹²⁵I] -протеином-А определяют содержания фосфорилированных по тирозину протеинов путем анализа "образа" фосфора и с помощью денситометрии проводят количественный анализ протеиновых полос. Значения ИК₅₀ получают из денситометрических данных.

В таблицах I и II, приведенных в конце описания, представлены биологические данные для характерных соединений согласно изобретению, проанализированных согласно вышеупомянутым анализам.

Соединения согласно изобретению особенно пригодны для лечения рестенозов после баллонной ангиопластики окклюдированных артерий. Рестенозы встречаются примерно в случае 40% людей, подвергшихся ангиопластике в обызвествленных артериях, и главная проблема связана с этой формой лечения пациентов, страдающих от такого состояния сердца. Соединения согласно изобретению проявляют хорошую эффективность при оценке в стандартных тестах, таких, как описываемые ниже.

Баллонная ангнопластика сонных артерий крысы
Самцов крыс Sprague-Dawley (массой по 350 - 450 г) разделяют на две группы, которые подвергают обработке: одну группу крыс (состоящую из десяти крыс) обрабатывают с помощью лекарственного средства (100 мг/кг перорально; БИД), а вторая группа (состоящая из десяти крыс) получает эксципиент (2 мл/кг перорально; БИД). Всех животных предварительно обрабатывают за два дня до хирургического вмешательства и продолжают вводить лекарственное средство ежедневно после повреждения за счет хирургического вмешательства вплоть до умерщвления.

Повреждение за счет баллона в сонных артериях крысы вызывают согласно нижеприводимой методике:
Крыс анестезируют с помощью телазола (0,1 мл / 100 г внутримышечно) и сонную артерию извлекают через предшествующий срединный разрез на шее. Сонную артерию изолируют с разветвлением на наружную и внутреннюю сонные артерии. Катетер для эмболэктомии 2 F вставляют в наружную сонную артерию и продвигают вплоть до общей сонной артерии к уровню дуги аорты. Баллон раздувают, и катетер вытягивают назад к точке входа, и затем баллон спускают. Эту процедуру повторяют более двух раз. Катетер для эмболэктомии затем удаляют и наружную сонную артерию лигируют, оставляя неповрежденным поток через внутреннюю сонную артерию. Хирургические разрезы закрывают, и животных выводят из состояния наркоза до их возвращения в клетки для их содержания.

В разные моменты времени после хирургического вмешательства животных подвергают эйтаназии с помощью ингаляции диоксида углерода, и сонную артерию фиксируют для перфузии и подвергают гистологическому исследованию. Морфологическое определение размера повреждения проводят путем измерения площади внутренней оболочки сонной артерии, выражаемой в виде отношения средних величин для отдельных животных. В случае каждого животного готовят вплоть до шестнадцати гистологических срезов для получения единой характеристики размера повреждения вплоть до конца длины сонной артерии. Площади поперечного сечения кровеносных сосудов количественно анализируют, используя программу анализа по изображению Prinston Gamma Tech (Принстон, Нью-Джерси).

Следующие примеры иллюстрируют способы получения промежуточных и целевых продуктов настоящего изобретения, не ограничивая его объема охраны. Смеси растворителей указываются в объемном соотношении.

Пример 1
2, 7-Диамино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин (получают по способу согласно патенту США 3534039)
К раствору 2-этоксиэтилата натрия, полученному из 0,14 натрия и 60 мл 2-этоксиэтанола, добавляют 2,07 г 2, 4-диамино-5-пиримидин-карбоксальдегида и 2,79 г 2,6-дихлорфенилацетонитрила. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение четырех часов, охлаждают и нерастворимый продукт промывают диэтиловым эфиром, получая 2,7-диамино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин.

Температура плавления 325 - 332^oС (масс-спектр).

Пример 2
1-трет. -Бутил-3-[7-(3-трет. -бутилуреидо)-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил]мочевина
К суспензии из 3,0 г вышеполученного 2,7-диамино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо-[2,3-d] пиримидина в 45 мл диметилформамида добавляют порциями 0,48 г гидрида натрия (50%-ный в минеральном масле). Смесь перемешивают в течение одного часа, добавляют 1,0 г трет.-бутилизоцианата и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение шестнадцати часов. Реакционную смесь отфильтровывают для удаления небольшого количества нерастворимого продукта и фильтрат разбавляют с помощью 500 мл воды. Нерастворимый продукт отфильтровывают, промывают водой, затем эфиром и на фильтре высушивают на воздухе. Продукт очищают путем хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от 0 до 1% метанола в хлороформе, получая, после кристаллизации из этанола, 0,7 г 1-трет.-бутил-3-[7-(3-трет.-бутилуреидо)-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил]мочевины.

Температура плавления 200^oС (при разложении).

Анализ для С₂₃H₂₂Сl₂N₇О₂ • 0,1 Н₂О:
рассчитано, %: С 54,57; Н 5,42; N 19,37; Н₂О 0,36
найдено, %: C 54,05; H 5,43; N 19,08; Н₂О 0,37
Пример 3
1-[2-Амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2, 3-d] пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевина
Продолжая элюирование согласно вышеприведенному примеру 2, получают, после кристаллизации из этанола, 1,5 г 1-[2-амино-6-(2, 6-дихлорфенил)-пиридо[2, 3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет. -бутил-мочевины.

Температура плавления 335^o С.

Анализ для C₁₈H₁₈Cl₂ N₆O • 0,5 Н₂О:
рассчитано, %: С 52,18; Н 4,62; N 20,28; Н₂O 2,17
найдено, %: C 51,90; H 4,56; N 20,01; Н₂О 2,39
Пример 4
1-трет. -Бутил-3-[7-(3-трет.-бутилуреидо)-6-о-толил-пиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил]-мочевина
Суспензию 0,5 г 2,7-диамино-6-о-толил-пиридо[2,3-d]пиримидина, полученного как описано выше в примере 1, в 10 мл диметилформамида вводят во взаимодействие с 0,16 г гидрида натрия в виде 60%-ной суспензии в минеральном масле и перемешивают при комнатной температуре в течение полутора часов. К суспензии добавляют 0,49 мл трет.-бутилизоцианата и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют для удаления нерастворимых солей и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой, нерастворимый сырой продукт отфильтровывают и высушивают в вакууме. Кристаллизация из смеси гексана с этилацетатом и дихлорметаном (в соотношении 3: 2: 5 по объему) дает целевое соединение.

Температура плавления от 209 до 212^oС (при разложении).

Анализ для С₂₄Н₃₁N₇O₂ • 0, 3 Н₂O:
рассчитано, %: С 63,36; Н 7,00; N 21,55
найдено, %: C 63,37; H 6,92; N 21,16
Пример 5
1-[2-Амино-6-о-толил-пиридо[2,3-d] пиримидин-7-ил] -3-трет. -бутил-мочевина
Согласно описанной выше в примере 2 методике, исходя из 2,7-диамино-6-о-толил-пиридо[2,3-d] пиримидина, получают целевое соединение 1-[2-амино-6-о-толил-пиридо[2, 3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевину.

Температура плавления от 285 до 290^oС (при разложении);
масс - спектр (химическая ионизация).

Пример 6
1-[2-Амино-6-(2,6-диметилфенил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-7-ил] -3-трет -бутил-мочевина
Согласно описанной выше в примере 2 методике, исходя из 2,7-диамино-6-(2, 6-диметилфенил)-пиридо[2,3-d] пиримидина, получают целевое соединение 1-[2-амино-6-(2,6-диметилфенил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-7-ил] -3-трет.-бутил-мочевину.

Температура плавления от 203 до 205^oС (при разложении);
масс-спектр (химическая ионизация; 1% аммиака в метане): 365 (М + 1, 50); 366 (М+2, 10); 84(100).

Пример 7
N-[2-Ацетиламино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-7-ил] ацетамид
Смесь 10 г 2,7-диамино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидина, полученного согласно описанной в примере 1 методике, в 100 мл уксусного ангидрида кипятят с обратным холодильником в течение двух часов. Реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и избыток уксусного ангидрида удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле, обрабатывают активным углем, отфильтровывают и выдерживают в течение ночи при температуре 0^oС. Нерастворимый сырой продукт отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и высушивают в вакууме. Сырой продукт кристаллизуют из кипящего этилацетата при использовании активного угля с получением 2,7 г загрязненного продукта, который очищают далее путем суспендирования в горячем этилацетате и получая 1,2 г нерастворимого чистого продукта.

Температура плавления от 223 до 225^oС.

Анализ для С₁₇Н₁₃Сl₂N₃О₂:
рассчитано, %: С 52,32; Н 3,36; N 17,95
найдено, %: C 51,92; H 3,43; N 17,78
Пример 8
2-Амино-6-фенил-пиридо[2, 3-d]пиримидин-7-ол
К раствору 2 л концентрированной соляной кислоты в 1 л воды добавляют 300 г 2,7-диамино-6-фенил-пиридо[2,3-d] пиримидин-дисульфата и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи при перемешивании. Реакционную смесь охлаждают на бане со льдом, фильтруют, и нерастворимый продукт промывают водой, затем этанолом, получая 149 г целевого соединения 2-амино-6-фенил-пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-ола.

Температура плавления от 390 до 395^oС (медленно темнеет при температуре выше 350^oС).

Пример 9
N⁷-Бутил-6-фенил-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,7-диамин
К смеси 23,8 г 2-амино-6-фенил-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ола, полученного выше в примере 8, 250 мл дихлорметана и 77,5 мл диметилформамида прикапывают при охлаждении 36 мл тионилхлорида, поддерживая температуру ниже 15^oС. По окончании добавления суспензию кипятят с обратным холодильником в течение пяти часов. Растворители удаляют в вакууме, поддерживая температуру ниже 60^oС. Полученное в результате твердое вещество при охлаждении добавляют к 250 мл н-бутиламина и суспензию кипятят с обратным холодильником в течение шести часов при перемешивании. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают и летучие компоненты из фильтрата удаляют в вакууме ротационного испарителя. Вязкое масло распределяют между диэтиловым эфиром и водой, слои разделяют и эфирный слой промывают водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния отфильтровывают и выпаривают. Остаток распределяют между диэтиловым эфиром и разбавленной 1 н. соляной кислотой. Водный слой промывают три раза диэтиловым эфиром и подщелачивают до значения рН, равного двенадцати, путем добавления гидроксида натрия. Твердый продукт отфильтровывают и высушивают в вакууме, получая 6,5 целевого соединения N⁷-бутил-6-фенил-пиридo [2, 3-d]пиримидин-2,7-диамина.

Температура плавления 174 -181^oС (при разложении).

Анализ для C₁₇H₁₉N₅:
рассчитано, %: С 69,60; Н 6,53; N 23,87
найдено, %: C 69,53; H 6,63; N 24,37
Пример 10
2-Амино-6-(4-метоксифенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ол
Целевое соединение получают согласно вышеописанной методике примера 8, исходя из 2,7 - диамино - 6 - (4 - метоксифенил) - пиридо[2,3 -d]пиримидина (патент США 3534039).

Температура плавления от 380 до 385^oС (при разложении).

Анализ для C₁₄H₁₂N₄O₂ • 0,75 Н₂О:
рассчитано, %: С 59,90; Н 4,42; N 19.88
найдено, %: C 60,10; H 4,32; N 19,64
Пример 11
N'-(7-Хлор-6-(4-метоксифенил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-2-ил)-N, N-диметилформамидин
К смеси 67.0 г 2-амино-6-(4-метоксифенил)-пиридо[2, 3-d]пиримидин-7-ола из примера 10, 1 л дихлорметана и 155 мл диметилформамида прикапывают при охлаждении 72 мл тионилхлорида, поддерживая температуру ниже 15^oС. Суспензию кипятят с обратным холодильником в течение шести часов при перемешивании. Реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме, поддерживая температуру ниже 60^oС. Полученный остаток растворяют в ледяной воде и при охлаждении льдом добавляют водный раствор гидроксида натрия. Продукт растворяют в хлороформе, промывают водой, сушат над безводным карбонатом калия и выпаривают. Остаток суспендируют в ацетонитриле и нерастворимый продукт отфильтровывают, получая таким образом 31 г целевого соединения N'-(7-хлор-6-(4-метоксифенил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-2-ил)-N, N-диметилформамидина. Продукт используют без дальнейшей очистки в ближайшей стадии.

Пример 12
2-Амино-7-хлор-6-(4-метоксифенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин
Смесь 10 г N'-(7-хлор-6-(4-метоксифенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил)-N, N-диметилформамидина из примера 11 и 500 мл 95%-ного этанола кипятят с обратным холодильником в течение трех часов. Раствор концентрируют в вакууме и осадок отфильтровывают. После кристаллизации из этанола получают 2,7 г целевого соединения 2-амино-7-хлор-6-(4-метоксифенил)-пиридо[2,3-d]пиримидина.

Температура плавления от 275 до 280^oС (при разложении).

Анализ для C₁₄H₁₁N₄ClO:
рассчитано, %: С 58,64; Н 3,87; N 19,54
найдено, %: C 58,70; H 3,94; N 19,51
Пример 13
6-(4-Метоксифенил)-N⁷-мeтил-пиpидo[2,3-d]пиримидин-2,7-диамин
Смесь 3,4 г 2-амино-7-хлор-6-(4-метоксифенил)-пиридо[2,3-d]пиримидина из примера 12, 40 мл безводного метиламина и 10 мл метанола нагревают в автоклаве на паровой бане в течение четырех часов. После охлаждения суспензию извлекают из автоклава и промывают с помощью 50 мл смеси метанола с водой в соотношении 50:50, затем растворители выпаривают в вакууме. Твердый остаток суспендируют в 50 мл воды, отфильтровывают и кристаллизуют из этанола, получая 2,2 г целевого соединения 6 - (4 - метоксифенил)- N⁷ -метил-перидо [2,3-d]пиримидин-2,7-диамина.

Температура плавления от 270 до 275^oС (при разложении).

Анализ для C₁₅H₁₅N₅O:
рассчитано, %: С 64,03; Н 5,37; N 24,90
найдено, %: C 63,82; H 5,17; N 24,94
Пример 14
2,4-Диамино-5-цианопиридин
Суспензию 21,3 г 6-бром-2, 4-диамино-5-цианопиридина (JACS, 80, 2838 - 2840 (1958)) и 1 г 20 %-ного палладия-на-активном угле в 250 мл тетрагидрофурана встряхивают в аппарате Парра в атмосфере водорода. Спустя два часа реакцию прекращают и добавляют 10 г ацетата калия и 50 мл метанола. Реакционную смесь снова помещают в атмосферу водорода и встряхивают в течение восемнадцати часов. Растворители удаляют при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из изопропанола, получая целевое соединение 2,4-диамино-5-цианопиридин
Температура плавления от 201 до 202^o С.

Анализ для C₆H₆N₄:
рассчитано, %: С 53,73; Н 4,51; N 41,78
найдено, %: C 53,69; H 4,18; N 41,40
Пример 15
2, 4-Диаминоникотинальдегид
Суспензию 13,4 г 2,4-диамино-5-цианопиридина из примера 14, 2 г никеля Ренея в качестве катализатора, 40 мл 97 - 100%-ной муравьиной кислоты и 80 мл воды встряхивают в аппарате Парра в атмосфере азота до тех пор, пока не будет поглощено необходимое количество водорода. Растворители удаляют при пониженном давлении и остаток обрабатывают с помощью 17 мл концентрированной соляной кислоты. Полученное твердое вещество розового цвета суспендируют в небольшом количестве воды, отфильтровывают, промывают изопропанолом, затем диэтиловым эфиром и высушивают. Кристаллизация из этанола дает 6,5 г целевого соединения 2,4-диамино-никотинальдегида.

Анализ для C₆H₈N₃ClO:
рассчитано, %: С 41,52; Н 4,65; N 24,21
найдено, %: C 41,47; H 4,63; N 24,05
Пример 16
3-о-Толил-[1,6]нафтиридин-2,7-диамин
К раствору 0,55 г натрия, растворенного в 50 мл 2-этоксиэтанола, добавляют 2,3 г 2-метилфенилацетонитрила и 3,0 г 2, 4-диаминоникотинальдегида из примера 15. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение шести часов. Нерастворимые соли удаляют путем отфильтровывания и промывают 2-этоксиэтанолом. Фильтрат обрабатывают активным углем, отфильтровывают и выпаривают досуха. Остаток очищают путем хроматографии на флоросиле, элюируя с помощью градиента от 0 до 8% метанола в хлороформе и получая 0,7 г целевого соединения 3-о-толил-[1,6]нафтиридин-2,7-диамина.

Температура плавления от 200 до 201,5^oС (при разложении).

Анализ для C₁₅H₁₄N₄:
рассчитано, %: С 72,03; Н 5,63; N 22,38
найдено, %: C 71,79; H 5,45; N 22,18
Пример 17
3-(2-Хлорфенил)-[1,6]нафтиридин-2,7-диамин
3-(2-Хлорфенил)-[1,6] нафтиридин-2,7-диамин получают согласно описанной выше в примере 16 методике, заменяя 2-метилфенилацетонитрил 2-хлорфенилацетонитрилом.

Температура плавления 175^oС (масс-спектр).

Пример 18
3-(2,6-Дихлорфенил)-[1,6]нафтиридин-2,7-диамин
3-(2, 6-Дихлорфенил)-[1,6]нафтиридин-2,7-диамин получают согласно описанной выше в примере 16 методике, заменяя 2-метилфенилацетонитрил 2,6-дихлорфенил-ацетонитрилом.

Температура плавления 235 - 237^oС (при разложении).

Анализ для C₁₄H₁₀N₄Cl₂:
рассчитано, %: С 55,10; Н 3,30; N 18,36; Cl 23,24
найдено, %: C 54,87; H 3,21; N 18,45; Cl 23,04
Пример 19
N²,N⁷-Димeтил-6-фeнил-пиpидo[2,3-d]пиримидин-2,7-диамин
Смесь 45 г 6-фенил-пиридо[2,3-d] пиримидин-2,7-диамин-дисульфамата (патент США 3534039) и 500 г метиламина нагревают в автоклаве при температуре от 205 до 210^oС в течение десяти часов. Автоклав промывают метанолом, который объединяют с реакционной смесью. Смесь нагревают до кипения, отфильтровывают и разбавляют с помощью 200 мл воды. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток суспендируют в ледяной воде. Нерастворимый продукт отфильтровывают и промывают холодной водой. Твердое вещество растворяют в хлороформе, раствор фильтруют для удаления примесей и фильтрат промывают несколько раз водой. Органический слой сушат над карбонатом калия и выпаривают. Продукт кристаллизуют из изопропанола, получая 15 г целевого соединения N², N⁷-диметил-6-фенил-пиридо [2, 3-d]пиримидин-2,7-диамина.

Температура плавления от 204 до 205^oС.

Анализ для C₁₅H₁₅N₅:
рассчитано, %: С 67,90; Н 5,70; N 26,90
найдено, %: C 67,89; H 5,62; N 26,66
Пример 20
7-Амино-6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-диэтиламино-пропиламино)-пиридо[2,3-d] -пиримидин
Смесь 3,0 г 2, 7-диамино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидина из примера 1, 2 г сульфаминовой кислоты и 30 мл 3-(диэтиламино)пропиламина кипятят с обратным холодильником в течение восемнадцати часов при перемешивании. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в воду со льдом (500 мл). Нерастворимый продукт отфильтровывают, промывают водой, суспендируют в подогретом диизопропиловом эфире и отфильтровывают, получая твердое вещество белого цвета. Кристаллизация из этилацетата дает 1,5 г 7-амино-о-(2,6-дихлорфенил)- 2 -(3 - диэтиламино - пропиламино) - пиридо[2, 3-d]пиримидина.

Температура плавления от 220 до 230^oС.

Пример 21
1-трет. -Бутил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-диэтиламино-пропиламино)-пиридо-[2, 3-d]пиримидин-7-ил]мочевина
К раствору 0,48 г 7-амино-6-(2, 6-дихлорфенил)-2-(3-диэтиламино-пропиламино)-пиридо[2,3-d]пиримидина из примера 20 в 5 мл диметилформамида добавляют 46 мг гидрида натрия в виде 60%-ной суспензии в минеральном масле и смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют 0,113 г трет.-бутилизоцианата и смесь перемешивают в течение восемнадцати часов. Реакционную смесь разбавляют водой и нерастворимое вещество отфильтровывают. Твердое вещество суспендируют в 20 мл воды и подкисляют с помощью 1 н. соляной кислоты при получении раствора. К раствору добавляют активный уголь и суспензию фильтруют через целит, который затем промывают водой. Фильтрат подщелачивают с помощью 1 н. раствора гидроксида натрия, и нерастворимый продукт отфильтровывают и промывают водой, 180 мг образца продукта очищают далее путем препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с обращенной фазой при использовании колонки с обращенной фазой C₁₈, элюируя градиентом растворителей, начиная от смеси 86% 0,1%-ной трифторуксусной кислоты в воде и 14% ацетонитрила до смеси 14% 0,1%-ной трифторуксусной кислоты в воде и 86% ацетонитрила в течение периода времени двадцать две минуты и получая 165 мг 1-трет.-бутил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-диэтиламино-пропиламино)-пиридо[2,3-d] пиримидин-7-ил] мочевины.

Температура плавления выше 80^oС (при разложении).

Анализ для С₂₅Н₃₃N₇ОС1₂ • 0, 22 СF₃СO₂Н:
рассчитано, %: С 56,21; Н 6, 16; N 18,04
найдено, %: C 56,13; H 6,02; N 18,14
Пример 22
1-[2-Амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2, 3-d] пиримидин-7-ил] -3-этил-мочевина
2,7-Диамино-6-(2, 6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d] пиримидин вводят во взаимодействие с этилизоцианатом согласно общей методике примера 2. Сырой продукт очищают путем радиальной хроматографии, элюируя градиентом растворителей от 70% этилацетата / 30% хлороформа до 100% хлороформа, с получением целевого соединения 1-[2-амино-6-(2, 6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-ил] -3-этил-мочевины.

Температура плавления от 185 до 187^oС,
Анализ для С₁₆Н₁₄N₆ОСl₂ • 0,15 этилацетат:
рассчитано, %: С 51,07; Н 3,92; N 21, 52
найдено, %: C 50,74; H 3,75; N 21,50
Пример 23
1-[2-Амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2, 3-d] пиримидин-7-ил] -3-(3-морфолин-4-ил-пропил)тиомочевина
2, 7-Диамино-6-(2,6-диметилфенил)-пиридо[2,3-d] пиримидин вводят во взаимодействие с 3-морфолинопропилизотиоцианатом согласно общей методике примера 21. Сырой продукт очищают путем радиальной хроматографии, элюируя градиентом растворителей от 2 до 8% метанола в дихлорметане, с получением 1-[2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2, 3-d] пиримидин-7-ил]-3-(3-морфолин-4-ил-пропил)тиомочевины.

Температура плавления от 178 до 181^oС (при разложении).

Анализ для C₂₁H₂₃ N₇OCl₂:
рассчитано, %: С 51,22; Н 4,71; N 19,91
найдено, %: C 50,95; H 4,63; N 19,74
Пример 24
2-[2-Амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-7-ил]амино-4,5-ди гидро-оксазол
К суспензии 5, 0 г 2,7-диамино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидина из примера 1 в 50 мл диметилформамида порциями добавляют 0,65 г гидрида натрия в виде 60%-ной суспензии в минеральном масле. Смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре, затем добавляют 1,72 г 2-хлорзтилизоцианата и смесь перемешивают в течение дополнительных восемнадцати часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют с помощью 100 мл воды и отфильтровывают с получением нерастворимого сырого продукта. Сырой продукт очищают путем флэш-хроматографии, элюируя градиентом от 2 до 3% метанола в дихлорметане, с получением 1,0 г твердого вещества белого цвета. Твердое вещество очищают далее путем перекристаллизации из смеси хлороформа с этилацетатом, получая целевое соединение 2-[2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d] -пиримидин-7-ил] амино-4,5-дигидро-оксазол. Дальнейший анализ реакционной смеси также показывает присутствие 1-[2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо-[2, 3-d]-пиримидин-7-ил]-имидазолидин-2-она.

Масс-спектр (бомбардировка быстрыми атомами).

Анализ для C₁₆ H₁₃N₆OCl₂ • 0, 12 СНС1₃:
рассчитано, %: С 51,22; Н 4,71; N 19,91
найдено, %: C 50,95; H 4,63; N 19,74
Пример 25
1-Бутил-3-[7-(3-бутилуреидо)-6-(2, 6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-2-ил]мочевина
Смесь 0,5 г 2,7-диамино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидина из примера 1 и 15 мл н-бутилизоцианата кипятят с обратным холодильником в течение двух часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают нерастворимый продукт. Твердое вещество перекристаллизуют несколько раз из этанола, получая целевое соединение.

Температура плавления от 200 до 202^oС.

Анализ для С₂₃Н₂₇ С₁₂N₇O₂ • 0,35 Н₂О:
рассчитано, %: С 54,09; Н 5,47; N 19,20
найдено, %: C 54,09; H 5,27; N 19,14
Пример 26
1-[2-Амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-7-ил] -3-пропил-мочевина
Целевое соединение получают согласно методике примера 2 путем взаимодействия 1,0 г 2,7-диамино-6-(2, 6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d] пиримидина из примера 1 с 0,339 г н-пропилизоцианата. Продукт очищают путем радиальной хроматографии, элюируя градиентом от 10 до 100 % этилацетата с гексаном.

Масс-спектр (химическая ионизация).

Анализ для С₁₇Н₁₆Сl₂N₆О • 0,43 Н₂O:
рассчитано, %: С 51,17; Н 4, 26; N 21,06
найдено, %: C 51,15; H 3,90; N 20,80
Пример 27
7-Амино-6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-диметиламино-пропиламино)-пиридо[2,3-d] -пиримидин
Целевое соединение получают согласно методике примера 20 путем взаимодействия 3,0 г 2, 7-диамино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидина из примера 1 с 60 мл 3-(диметиламино)пропиламина.

Пример 28
1-трет. -Бутил-3-[6-(2, 6-дихлорфенил)-2-(3-диметиламино-пропиламино)-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил]мочевина
Следуя методике примера 21, 1,62 г 7-амино-6-(2, 6-дихлорфенил)-2-(3-диметиламино-пропиламино)-пиридо[2,3-d] пиримидина из примера 27 вводят во взаимодействие с 0,48 г трет.-бутилизоцианата с получением целевого соединения; соединение постепенно разлагается при температуре выше 130^oС.

Анализ для С₂₃Н₂₉Сl₂N₇О • 1,45 H₂O:
рассчитано, %: С 53,48; Н 6,22; N 18,98
найдено, %: C 53,50; H 5,84; N 18, 73
Пример 29
7-Амино-6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-диметиламино-2,2-диметил-пропиламино)-пиридо[2,3-d]пиримидин
Целевое соединение получают согласно описанной выше в примере 20 методике путем взаимодействия 2,0 г 2,7-диамино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d] пиримидина из примера 1 с 15 мл N,N,2,2-тетраметил-пропан-1, 3-диамина.

Пример 30
1-трет. -Бутил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-диметиламино-2,2-диметилпропил-амино)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]мочевина
Согласно методике примера 21, 1,0 г 7-амино-6-(2, 6-дихлорфенил)-2-(3-диметил-амино-2,2-диметил-пропиламино)-пиридо[2,3-d]пиримидина из примера 29 вводят во взаимодействие с 0,26 г трет.-бутилизоцианата с получением целевого соединения.

Температура плавления от 161 до 170^oС.

Анализ для С₂₅Н₃₃С1₂N₇О • 0,74 Н₂О:
рассчитано, %: С 56,46; Н 6,54; N 18,44
найдено, %: C 56,47; H 6,24; N 18,41
Пример 31
7-Амино-6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(2-пиколин)пропиламино] -пиридо[2,3-d] -пиримидин
Целевое соединение получают согласно описанной выше в примере 20 методике, исходя из 2,0 г 2,7-диамино- 6 -(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидина из примера 1 и 15 мл 1-(3-аминопропил)-2-пиколина.

Пример 32
1-трет. -Бутил-3-{ 6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(2-метилпиперидин-1-ил)пропил-амино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевина
Согласно методике примера 21, 1,54 г 7-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-(2-пиколин)пропиламино)-пиридо[2,3-d]пиримидина из примера 31 вводят во взаимодействие с 0,377 г трет.-бутилизоцианата с получением целевого соединения.

Анализ для С₂₇Н₃₅Сl₂N₇О:
рассчитано, %: С 59,56; Н 6,48; N 18,01
найдено, %: C 59,71; H 6, 53; N 17,62
Пример 33
7-Амино-6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)бутиламино)-пиридо-[2,3-d]пиримидин
Согласно методике примера 20, 2,0 г 2,7 - диамино - 6 -(2, 6-дихлорфенил)-пиридо-[2,3-d] пиримидина из примера 1 вводят во взаимодействие с 15 мл 1-(4-аминобутил)-4-метилпиперазина с получением целевого соединения.

Пример 34
1-трет. -Бутил-3-[6-(2, 6-дихлорфенил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бутиламино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]мочевина
Согласно методике примера 21, 1,07 г 7-амино-6-(2, 6-дихлорфенил)-2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)бутиламино] -пиридо[2,3-d] пиримидина, полученного в вышеприведенном примере 33, вводят во взаимодействие с 0,253 г трет.-бутилизоцианата с получением целевого соединения.

Масс-спектр (ионизация электронным распылением); м / е (относительная интенсивность): 559 (M⁺, 100).

Анализ для C₂₇H₃₆Cl₂N₈O • 0,6 Н₂O:
рассчитано, %: С 56,86; Н 6,57; N 19,65
найдено, %: C 56,87; H 6,31; N 19,57
Пример 35
6-(2, 6-Дихлорфенил)-N⁷-(5,6-дигидро-4Н-[1,3] оксазин-2-ил)-N²-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,7-диамин
К раствору 1,0 г 6-(2,6-дихлорфенил)-N²-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,7-диамина из примера 36 в 10 мл диметилформамида добавляют 0,094 г гидрида натрия в виде 60%-ной суспензии в минеральном масле и смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют 0,268 г 3-хлорпропилизоцианата и смесь перемешивают в течение восемнадцати часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют дважды этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Сырой продукт очищают дважды путем радиальной хроматографии, элюируя смесью этилацетата с метанолом и триэтиламином (в соотношении 89:10:1 по объему), с получением целевого соединения.

Масс-спектр (ионизация электронным распылением), м / е (относительная интенсивность): 529,4 (M⁺, 100).

Пример 36
N²-[3-(4-Метилпиперазин-1-ил)пропил] -6-(2, 6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d] -пиримидин-2,7-диамин
Смесь 3,0 г 2,7-диамино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидина из примера 1, 1,9 г сульфаминовой кислоты и 15 мл 1-(3-аминопропил)-4-метилпиперазина в течение двадцати четырех часов нагревают примерно при температуре 150^oС. После охлаждения остаток растворяют в воде. Водный раствор подщелачивают с помощью насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагируют несколько раз дихлорметаном. Дихлорметаиовые слои объединяют, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизуют из этилацетата с получением 2,0 г 6-(2,6-дихлорфенил)-N²-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]-пиридо[2,3-d]-пиримидин-2,7-диамина.

Масс-спектр (химическая ионизация) (1% аммиака в метане): 474 (M⁺ + C₂H₅); 446 (M⁺ + Н) (основание).

Температура плавления от 208 до 211^o С.

Анализ для C₂₁H₂₅N₇Cl₂ • 0,25 Н₂O:
рассчитано, %: С 55,94; Н 5,70; N 21,75
найдено, %: C 55,85; H 5,55; N 21, 65
Пример 37
1-Циклогексил-3-{ 6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил-амино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил} мочевина
К раствору 1,0 г 6-(2, 6-дихлорфенил)-N²-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,7-диамина из примера 36 в 15 мл диметилформамида добавляют один эквивалент (0,90 г) гидрида натрия в виде 60 %-ной суспензии в минеральном масле. После перемешивания в течение примерно одного часа при комнатной температуре добавляют один эквивалент (0,19 г) циклогексилизоцианата и за ходом реакции следят с помощью тонкослойной хроматографии. Спустя примерно двадцать четыре часа, растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате, и этот раствор промывают несколько раз сначала с помощью воды и затем с помощью насыщенного раствора хлорида натрия. Этилацетатный слой сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка на силикагеле при использовании в качестве элюирующего средства смеси этилацетата с этанолом и триэтиламином (в соотношении 9:2:1 по объему) дает 0,75 г 1-циклогексил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо[2, 3-d]пиримидин-7-ил}мочевины.

Масс-спектр (ионизация электронным распылением; метанол с метилнитрилом в соотношении 20:80 плюс 0,1% уксусной кислоты): 571 (М⁺ + Н);
температура плавления от 101 до 106,5^oС.

Анализ для C₂₈H₃₆N₈Cl₂O • 0,50 Н₂О:
рассчитано, %: С 57,93; Н 6,42; N 19,30; Cl 12,21; H₂O 1,55
найдено, %: C 58,06; H 6,32; N 18,91; Cl 12,11; Н₂О 1,68
Пример 38
1-{ 6-(2, 6-Дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино] -пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-изопропил-мочевина
1,09 г 6-(2,6-Дихлорфенил)-N²-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил] -пиридо[2,3-d] -пиримидин-2,7-диамина из примера 36 вводят во взаимодействие с 0,19 г изопропилизоцианата в течение восьми часов согласно общей методике примера 37 с получением 0,291 г 1-{6-(2, 6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил-амино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-изопропил-мочевины.

Масс-спектр (ионизация электронным распылением, метанол с метилнитрилом в соотношении 20: 80 плюс 0,1% уксусной кислоты): 531 (М⁺ + Н);
температура плавления от 94 до 98^oС.

Анализ для С₂₅Н₃₂N₈ С1₂O • 0,75 H₂O • 0,10 этилацетат:
рассчитано, %: С 55,09; Н 6,24; N 20,23; Cl 12,80; H₂O 2,44
найдено, %: C 55,14; H 6,19; N 20,03; Cl 13,17; Н₂О 2,14
Пример 39
1-Бензил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино] -пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил} мочевина
1,08 г 6-(2, 6-Дихлорфенил)- N² -[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]-пиридо-[2,3-d] пиримидин-2,7-диамина из примера 36 вводят во взаимодействие с 0,298 г бензилизоцианата согласно общей методике примера 37 с получением 0,822 г 1 - бензил - 3 -{6 -(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевины.

Масс-спектр (ионизация электронным распылением; метанол с метилнитрилом в соотношении 20: 80 плюс 0,1% уксусной кислоты): 579 (M⁺ + Н);
температура плавления от 144 до 148^oС.

Анализ для C₂₉H₃₂N₈Cl₂O • 0,10 H₂O •0,10 диэтиловый эфир:
рассчитано, %: С 59,98; Н 5,68; N 19,03; Cl 12,04; Н₂О 0,31
найдено, %: C 59,60; H 5,63; N 18,87; Cl 12,25; Н₂О 0,49
Пример 40
1-Аллил-3-{ 6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино] -пиридо[2, 3-d]пиримидин-7-ил}мочевина
1,0 г 6-(2,6-Дихлорфенил)-N²-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил] -пиридо[2,3-d] -пиримидин-2,7-диамина из примера 36 вводят во взаимодействие с 0,186 г аллилизоцианата согласно общей методике примера 37. Продукт очищают путем хроматографии и кристаллизуют из этилацетата с получением 0,31 г 1-Аллил-3-{ 6-(2, 6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино] -пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-ил}мочевины.

Масс-спектр (ионизация электронным распылением; метанол с метилнитрилом в соотношении 20: 80 плюс 0,1% уксусной кислоты): 529 (М⁺ + Н)(основание); 472; 446;
температура плавления от 104 до 108^oС.

Анализ для C₂₅H₃₀ N₈Cl₂O • Н₂O:
рассчитано, %: С 54,85; Н 5,89; N 20,47; Cl 12,95; Н₂O 3,29
найдено, %: C 55,08; H 5,68; N 20,33; Cl 12,65; Н₂О 3,60
Пример 41
1-{ 6-(2,6-Дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино] -пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-(4-метоксифенил)мочевина
1,0 г 6-(2, 6-Дихлорфенил)-N²-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил] -пиридо[2,3-d] -пиримидин-2,7-диамина из примера 36 вводят во взаимодействие с 0,334 г 4-метокси-фенилизоцианата согласно общей методике примера 37 с получением 1,16 г 1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-ил}-3-(4-метоксифенил)мочевины.

Масс-спектр (ионизация электронным распылением; метанол с метилнитрилом в соотношении 20:80 плюс 0,1% уксусной кислоты): 595 (M⁺ + Н);
температура плавления от 93,5 до 100,5^oС.

Анализ для C₂₉H₃₂N₈Cl₂O₂ • 0,40 Н₂О • 0,10 этилацетат:
рассчитано, %: С 57,74; Н 5,54; N 18,32; Cl 11,59; Н₂О 1,18
найдено, %: C 58,04; H 5,51; N 18,15; Cl 11,25; Н₂О 1,38
Пример 42
1-{ 6-(2,6-Дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино] -пиридо-[2, 3-d]пиримидин-7-ил}-3-(3-метоксифенил)мочевина
1,0 г 6-(2,6-Дихлорфенил)-N²-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил] -пиридо[2,3-d] -пиримидин-2,7-диамина из примера 36 вводят во взаимодействие с 0,334 г 3-метокси-фенилизоцианата согласно общей методике примера 37 с получением 0,920 г 1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо[2, 3-d]-пиримидин-7-ил}-3-(3-метоксифенил)мочевины.

Масс-спектр (ионизация электронным распылением; метанол с метилнитрилом в соотношении 20:80 плюс 0,1% уксусной кислоты): 595 (М⁺ + Н);
температура плавления от 87,5 до 92,5^oС.

Анализ для C₂₉H₃₂N₈Cl₂O₂ • 0,5 Н₂ О:
рассчитано, %: С 57,62; Н 5,50; N 18,54; Cl 11,73; Н₂О 1,49
найдено, %: C 57,93; H 5,62; N 18,47; Cl 11,66; Н₂О 1,10
Пример 43
1-{ 6-(2, 6-Дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино] -пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-(2-метоксифенил)мочевина
1,0 г 6-(2,6-Дихлорфенил)-N²-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил] -пиридо[2,3-d] -пиримидин-2,7-диамина из примера 36 вводят во взаимодействие с 0,334 г 2-метокси-фенилизоцианата согласно общей методике примера 37 с получением 0,9232 г 1-{ 6-(2, 6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-ил}-3-(2-метоксифенил)мочевины
Масс-спектр (ионизация электронным распылением; метанол с метилнитрилом в соотношении 20:80 плюс 0,1% уксусной кислоты): 595 (М⁺ + Н);
температура плавления от 152,5 до 154^oС.

Анализ для C₂₉H₃₂N₈Cl₂O₂:
рассчитано, %: С 58,49; Н 5,42; N 18,82; Cl 11,91
найдено, %: C 58,42; H 5,56; N 18,59; Cl 11,82
Пример 44
1-(4-Бромфенил)-3-{ 6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил} мочевина
1,0 г 6-(2,6-Дихлорфенил)-N²-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил] -пиридо[2,3-d] -пиримидин-2,7-диамина из примера 36 вводят во взаимодействие с 0,44 г 4-бромфенилизоцианата согласно общей методике примера 37 с получением 0,97 г 1-(4-бромфенил)-3-{ 6-(2, 6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевины.

Масс-спектр (ионизация электронным распылением; метанол с метилнитрилом в соотношении 20:80 плюс 0,1% уксусной кислоты и диметилсульфоксид): 645 (М⁺ + Н);
температура плавления от 171 до 175^oС.

Анализ для C₂₈H₂₉ N₈Cl₂OBr:
рассчитано, %: С 52,19; Н 4,54; N 17,39; Cl 11,00; Br 12,40
найдено, %: C 51,93; H 4,71; N 17,14; Cl 10,81; Br 12,18
Пример 45
1-(4-Хлорфенил)-3-{ 6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил} мочевина
1,0 г 6-(2,6-Дихлорфенил)-N² -[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил] -пиридо[2,3-d] -пиримидин-2,7-диамина из примера 36 вводят во взаимодействие с 0,344 г 4-хлор-фенилизоцианата согласно общей методике примера 37 с получением 0,8424 г 1-(4-хлорфенил)-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил} мочевины.

Масс-спектр (ионизация электронным распылением; метанол с метилнитрилом в соотношении 20:80 плюс 0,1% уксусной кислоты и диметилсульфоксид): 601 (М⁺ + Н);
температура плавления от 175,5 до 181^oС.

Анализ для C₂₈H₂₉N₈Cl₃O:
рассчитано, %: С 56,06; Н 4,87; N 18,68; Cl 17,73
найдено, %: C 56,11; H 5,14; N 18,47; Cl 17,67
Пример 46
1-{ 6-(2,6-Дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино] -пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-п-толилмочевина
1,0 г 6-(2,6-Дихлорфенил)-N²- 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил] -пиридо[2,3-d] -пиримидин-2,7-диамина из примера 36 вводят во взаимодействие с 0,29 г 4-толил-изоцианата согласно общей методике примера 37 с получением 0,9492 г целевого соединения.

Масс-спектр (ионизация электронным распылением; метанол с метилнитрилом в соотношении 20:80 плюс 0,1% уксусной кислоты): 579 (M⁺ + Н).

Анализ для C₂₉H₃₂N₈Cl₂O • 0,30 Н₂О • 0,20 этилацетат:
рассчитано, %: С 59,40; Н 5,72; N 18,60; Cl 11,77; H₂O 0,90
найдено, %: C 59, 69; H 5,61; N 18,41; Cl 11,50; Н₂О 1,31
Пример 47
1-{ 6-(2,6-Дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино] -пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-октил-мочевина
1, 0 г 6-(2,6-Дихлорфенил)-N²-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил] -пиридо[2,3-d] -пиримидин-2,7-диамина из примера 36 вводят во взаимодействие с 0,348 г октил-изоцианата согласно общей методике примера 21. После хроматографии, при элюировании сначала с помощью смеси этилацетата с метанолом и триэтиламином в соотношении 90:10:1, затем переходя к смеси этилацетата с этанолом и триэтиламином в соотношении 9:2:1, получают 1,011 г целевого соединения 1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-ил}-3-октил-мочевины.

Масс-спектр (ионизация электронным распылением; метанол с метилнитрилом в соотношении 20:80 плюс 0,1% уксусной кислоты): 601 (М⁺ + Н);
температура плавления от 54,5 до 57,5^oС.

Анализ для C₃₀H₄₂N₈Cl₂O • 0,75 Н₂О:
рассчитано, %: С 58,58; Н 7,13; N 18,22; Cl 11,53; Н₂О 2,20
найдено, %: C 58,51; H 7,13; N 18,13; Cl 11,55; Н₂О 2,32
Пример 48
1-{ 6-(2,6-Дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино] -пиридо-[2, 3-d]пиримидин-7-ил}-3-(4-трифторметилфенил)мочевина
6-(2,6-Дихлорфенил)-N²-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил] -пиридо[2,3-d] -пиримидин-2,7-диамин из примера 36 вводят во взаимодействие с трифтор-п-толил-изоцианатом согласно общей методике примера 37. После хроматографии, при элюировании сначала с помощью смеси этилацетата с метанолом и триэтиламином в соотношении 90:10: 1, затем переходя к смеси этилацетата с этанолом и триэтиламином в соотношении 9:2:1, получают 0,8650 г целевого соединения 1-{6-(2, 6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-ил}-3-(4-трифторметилфенил)мочевины.

Масс-спектр (ионизация электронным распылением; метанол с метилнитрилом в соотношении 20:80 плюс 0,1% уксусной кислоты): 633 (М⁺ + Н);
температура плавления от 145,5 до 151^oС.

Анализ для С₂₉Н₂₉N₈Сl₂F₃О • 0,5 Н₂O:
рассчитано, %: С 54,21; Н 4,71; N 17,44; Cl 11,04; F 8,87; Н₂О 1,40
найдено, %: C 54,39; H 4, 59; N 17,28; Cl 11,10; F 9,17; Н₂О 1,61
Пример 49
1-{ 6-(2,6-Дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино] -пиридо-[2,3-d] пиримидин-7-ил}-3-этилмочевина
1,0 г 6-(2,6-Дихлорфенил)-N²- 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил] -пиридо[2,3-d] -пиримидин-2,7-диамина из примера 36 вводят во взаимодействие с 0,159 г этилизоцианата согласно общей методике примера 37 с получением 0,86 г 1-{ 6-(2,6-дихлорфенил)- 2 -[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-ил}-3-этилмочевины.

Масс-спектр (ионизация электронным распылением; метанол с метилнитрилом в соотношении 20:80 плюс 0,1% уксусной кислоты): 517 (M⁺ + H);
температура плавления от 82 до 90^oС.

Анализ для С₂₄Н₃₀N₈Сl₂О • Н₂О:
рассчитано, %: С 53,83; Н 6,02; N 20,92; Cl 13,24; H₂O 3,26
найдено, %: C 53, 94; H 6,07; N 20,53; Cl 13,14; Н₂О 3,28
Пример 50
1-{ 6-(2,6-Дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино] -пиридо-[2,3-d] пиримидин-7-ил}-3-нафталин-1-ил-мочевина
1, 0 г 6-(2,6-Дихлорфенил)-N²-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил] -пиридо[2,3-d] -пиримидин-2,7-диамина из примера 36 вводят во взаимодействие с 0,378 г 1-нафтилизоцианата согласно общей методике примера 37. После хроматографии, при элюировании сначала смесью этилацетата с метанолом и триэтиламином в соотношении 90: 10: 1, затем переходя к смеси этилацетата с этанолом и триэтиламином в соотношении 9:2:1, получают 0,97 г целевого соединения 1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо[2, 3-d]-пиримидин-7-ил}-3-нафталин-1-ил-мочевины.

Масс-спектр (ионизация электронным распылением; метанол с метилнитрилом в соотношении 20:80 плюс 0,1% уксусной кислоты):615(М⁺+Н)(основание); 446;
температура плавления от 186,5 до 189^oС.

Анализ для C₃₂H₃₂N₈Cl₂O • 0,10 Н₂O:
рассчитано, %: С 62,26; Н 5,26; N 18,15; Cl 11,49; Н₂О 0,29
найдено %: C 62,25; H 5,26; N 18,38; Cl 11,39; Н₂О 0,51
Пример 51
1-{ 6-(2,6-Дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино] -пиридо-[2, 3-d]пиримидин-7-ил}-3-фенилмочевина
13,0 г 6-(2,6-Дихлорфенил)-N²-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил] -пиридо[2,3-d]-пиримидин-2,7-диамина из примера 36 в 160 мл диметилформамида вводят во взаимодействие с 1,16 г гидрида натрия (60 %-ная суспензия в минеральном масле) и 3,47 г фенилизоцианата согласно общей методике примера 37. Перекристаллизация подвергнутого хроматографической очистке продукта из этилацетата дает 10,78 г целевого соединения 1-{6-(2, 6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-пропиламино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-фенилмочевины.

Масс-спектр (ионизация электронным распылением; метанол с метилнитрилом в соотношении 20: 80 плюс 0,1 % уксусной кислоты): 565 (M⁺ + Н).

Анализ для C₂₈ H₃₀N₈Cl₂O • 0,30 Н₂О • 0, 20 этилацетат:
рассчитано, %: С 58,78; Н 5,51; N 19,04; Cl 12,05; Н₂О 0,92
найдено, %: C 58,72; H 5,55; N 18,84; Cl 11,98; Н₂О 1,01
Пример 52
1 -трет. -Бутил-3 -{ 6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил-амино]-пиридо[2, 3-d]пиримидин-7-ил}мочевина
1,0 г 6-(2,6-Дихлорфенил)-N² -[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил] -пиридо[2,3-d] -пиримидин-2,7-диамина из примера 36 вводят во взаимодействие с 0,22 г трет.-бутил-изоцианата в течение полутора часов согласно общей методике примера 21 с получением 0,85 г целевого соединения 1-трет.-бутил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино] - пиридо[2,3-d] пиримидин-7-ил} мочевины.

Масс-спектр (химическая ионизация; 1 % аммиака в метане): 545 (М⁺ + Н); 544 (М⁺); 446,84 (основание);
температура плавления от 106 до 109^oС (с 97,5^oС разлагается).

Анализ для С₂₆Н₃₄N₈Сl₂О:
рассчитано, %: С 57, 25; Н 6,28; N 20,25
найдено, %: C 56,91; H 6,31; N 20,30
Пример 53
6-(2,6-Дихлорфенил)-N²-(4-диэтиламинобутил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-2,7-диамин
Смесь 40 г 2,7 - диамино - 6 - (2,6 - дихлорфенил)- пиридо[2,3-d]пиримидина из примера 1, 25,4 г сульфаминовой кислоты и 205 мл диэтиламинобутиламина нагревают в течение двадцати восьми часов примерно при 150^o С. Температуру реакции снижают до 50^o С и избыток диэтиламинобутиламина удаляют в вакууме. После охлаждения до 25^o С остаток суспендируют в воде. Водный раствор подщелачивают с помощью насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагируют несколько раз дихлорметаном. Дихлорметановые слои объединяют, промывают несколько раз сначала насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток промывают несколько раз диэтиловым эфиром и затем кристаллизуют из этилацетата. Перекристаллизованный продукт очищают далее путем колоночной хроматографии, элюируя сначала смесью этилацетата с метанолом и триэтиламином в соотношении 85: 14: 1, затем смесью этилацетата с этанолом и триэтиламином в соотношении 9:2: 1), с получением 36,2 г целевого соединения 6-(2,6-Дихлорфенил)-N²-(4-диэтиламинобутил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-2,7-диамина.

Масс-спектр (химическая ионизация; 1% аммиака в метане): 461 (M⁺ + С₂Н₅); 433 (M⁺ + Н)(основание); 417; 403; 360.

Анализ для С₂₁Н₂₆N₆С1₂:
рассчитано, %: С 58,20; Н 6,05; N 19,39; Cl 16,36
найдено, %: C 58,11; H 6,21; N 19,09; Cl 16,55
Пример 54
1-[6-(2,6-Дихлорфенил)-2-(4-диэтиламино-бутиламино)-пиридо[2,3-d] пиримидин-7-ил]-3-фенилмочевина
К раствору 1,0 г 6-(2,6-дихлорфенил)-N²-(4-диэтиламинобутил)-пиридо[2,3-d] -пиримидин-2,7-диамина из примера 53 в 15 мл диметилформамида добавляют один эквивалент (0,93 г) гидрида натрия в виде 60%-ной суспензии в минеральном масле. После перемешивания в течение примерно одного часа при комнатной температуре добавляют один эквивалент (0,275 г) фенилизоцианата и за течением реакции следят с помощью тонкослойной хроматографии. Спустя примерно двадцать четыре часа растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате и этот раствор промывают несколько раз сначала водой и затем насыщенным раствором хлорида натрия. Этилацетатный слой сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле, используя смесь этилацетата с метанолом и триэтиламином в соотношении 90:10: 1, затем смесь этилацетата с этанолом и триэтиламином в соотношении 9:2:1, получают 0,8461 г целевого соединения 1-[6-(2, 6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламино-бутиламино)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-фенилмочевины.

Масс-спектр (ионизация электронным распылением; метанол с метилнитрилом в соотношении 20: 80 плюс 0,1% уксусной кислоты): 552 (М⁺ + Н)(основание); 433;
температура плавления от 81 до 87,5^oС.

Анализ для С₂₈Н₃₁N₇ С1₂O • 0,25 Н₂О:
рассчитано, %: С 60,38; Н 5,70; N 17,60; Cl 12,73; Н₂О 0,81
найдено, %: C 60,24; H 5,61; N 17,42; Cl 12,61; Н₂О 0, 54
Пример 55
1-[6-(2,6-Дихлорфенил)-2-(4-диэтиламино-бутиламино)-пиридо[2,3-d] пиримидин-7-ил]-3-этилмочевина
5,0 г 6-(2,6-Дихлорфенил)-N² -(4-диэтиламинобугил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,7-диамина из примера 53 в 75 мл диметилформамида вводят во взаимодействие с 0,461 г гидрида натрия в виде 60%-ной суспензии в минеральном масле и 0,820 г этилизоцианата согласно общей методике примера 54. После хроматографии, при использовании смеси этилацетата с этанолом и триэтиламином в соотношении 9: 2:1, получают 4,26 г целевого соединения 1-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламино-бутиламино)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-этилмочевины.

Масс-спектр (ионизация электронным распылением; метанол с метилнитрилом в соотношении 20: 80 плюс 0,1% уксусной кислоты): 504 (M⁺ + Н)(основание); 433.

Пример 56
Гидрохлорид 1-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламино-бутиламино)-пиридо-[2, 3-d]пиримидин-7-ил]-3-этилмочевины
К раствору 3,253 г 1-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламино-бутиламино)-пиридо-[2, 3-d]пиримидин-7-ил]-3-этилмочевины из примера 55 в 250 мл воды добавляют один эквивалент (6,44 мл) 1 н. соляной кислоты. Раствор перемешивают при комнатной температуре до тех пор, пока не растворится твердое вещество, фильтруют и замораживают. Путем лиофилизации получают 3,63 г гидрохлорида 1-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламино-бутиламино)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-этилмочевины.

Масс-спектр (ионизация электронным распылением; метанол с метилнитрилом в соотношении 20:80 плюс 0,1% уксусной кислоты): 504 (М⁺ + Н);
температура плавления выше 50^oС (при разложении).

Анализ для С₂₄ H₃₁N₇Сl₂О • 1,1 НС1 • 2,2 H₂O
рассчитано, %: С 49,34; Н 6,30; N 16,78; C1_общий 18,81; 6,67; Н₂О 6,78
найдено, %: C 49,61; H 6,21; N 16,75; C1_общий 18,70; Cl_нон 6,68; Н₂О 6,88
Пример 57
1-Циклогексил-3-[6-(2, 6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламино-бутиламино)-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил]мочевина
1,0 г 6-(2,6-Дихлорфенил)-N²-(4-диэтиламинобутил)-пиридо[2, 3-d]пиримидин-2,7-диамина из примера 53 в 15 мл диметилформамида вводят во взаимодействие с 0,092 г гидрида натрия в виде 60 %-ной суспензии в минеральном масле и 0,289 г циклогексилизоцианата согласно общей методике примера 54 с получением 0,927 г целевого соединения.

Масс-спектр (ионизация электронным распылением; метанол с метилнитрилом в соотношении 20:80 плюс 0,1% уксусной кислоты): 558 (M⁺ + Н); 433.

Анализ для C₂₈H₃₇N₇Cl₂O • 0,10 Н₂О:
рассчитано, %: С 60,02; Н 6, 69; N 17,50; Cl 12,65; H₂O 0,32
найдено, %: C 59,75; H 6,69; N 17,41; Cl 12,71; Н₂О 0,40
Пример 58
6-(2,6-Дихлорфенил)-N² -(3-морфолин-4-ил-пропил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-2, 7-диамин
Смесь 4,00 г 2,7 - диамино -6-(2,6 - дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидина из примера 1, 2,53 г сульфаминовой кислоты и 30 мл аминопропилморфолина вводят во взаимодействие согласно методике примера 53. В этом случае сырой остаток промывают горячим этилацетатом, затем диэтиловым эфиром, получая 3,95 г целевого соединения 6-(2, 6-дихлорфенил)-N² -(3-морфолин-4-ил-пропил)-пиридо[2,3-d]-пиримидин-2,7-диамина.

Масс-спектр (химическая ионизация; 1% аммиака в метане): 461 (M⁺ + С₂ Н₅); 433 (M⁺ + Н)(основание); 346; 332;
температура плавления от 224 до 230,5^oС.

Анализ для С₂₀Н₂₂N₆Сl₂О:
рассчитано, %: С 55,43; Н 5,12; N 19,39
найдено, %: C 55,12; H 5,12; N 19,14
Пример 59
1-трет. -Бутил-3-[6-(2, 6-дихлорфенил)-2-(3-морфолин-4-ил-пропиламино)-пиридо-[2, 3-d]пиримидин-7-ил]мочевина
К раствору 1,0 г 6-(2,6-дихлорфенил)-N²-(3-морфолин-4-ил-пропил)-пиридо[2,3-d] -пиримидин-2, 7-диамина из примера 58 в 15 мл диметилформамида добавляют один эквивалент (0,92 г) гидрида натрия в виде 60%-ной суспензии в минеральном масле. После перемешивания в течение примерно одного часа при комнатной температуре добавляют один эквивалент трет.-бутилизоцианата (0,230 г) и за течением реакции следят с помощью тонкослойной хроматографии. Спустя примерно четыре часа растворитель удаляют в вакууме. Остаток распределяют между этилацетатом и водой. Водный слой промывают несколько раз с помощью этилацетата. Этилацетатные слои объединяют, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме после хроматографии остатка на силикагеле, при использовании этилацетата, затем смеси этилацетата с этанолом и триэтиламином в соотношении 18: 2:1 в качестве элюирующего средства, получают 0,98 г целевого соединения 1-трет.-бутил-3-[6-(2, 6-дихлорфенил)-2-(3-морфолин-4-ил-пропиламино)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-мочевины.

Масс-спектр (химическая ионизация; 1% аммиака в метане):532(M⁺+H); 531 (М⁺ ); 433,84 (основание);
температура плавления от 236 до 240^oС.

Анализ для С₂₅Н₃₁N₇ С1₂O₂ • 0,25 этилацетат:
рассчитано, %: С 56,32; Н 6,00; N 17,68
найдено, %: C 56,48; H 6,06; N 17,63
Пример 60
6-(2, 6-Дибромфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,7-диамин
К раствору гидрида натрия в виде 60%-ной суспензии в минеральном масле (0,23 г) в 11,0 мл 2-этоксиэтанола добавляют 4,18 г 2, 6-дибромфенилацетонитрила и 2,00 г 2,4-диаминопиримидин-5-карбоксальдегида. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение четырех часов, охлаждают и выливают в воду со льдом. После обработки остаток промывают тщательно ацетонитрилом, затем диэтиловым эфиром, получая 3,62 г 6-(2,6-дибромфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,7-диамина.

Масс-спектр (химическая ионизация; 1% аммиака в метане): 422 (М⁺ + С₂Н₅); 396 (основание); 394 (M⁺ + Н); 393 (М⁺);
Анализ для С₁₃Н₉N₅ Вг₂:
рассчитано, %: С 39,52; Н 2,30; N 17,73
найдено, %: C 39,20; H 2,27; N 17,77
Пример 61
6-(2,6-Дибромфенил)- N² -(3-диэтиламинопропил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-2,7-диамин
Смесь 1,0 г 6-(2,6 - дибромфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин - 2,7 - диамина из примера 60, 0,49 г сульфаминовой кислоты и 8,0 мл диэтиламинопропиламина вводят во взаимодействие в течение пяти часов и, следуя методике примера 53, получают 0,79 г целевого соединения 6 - (2,6 - дибромфенил)- N² - (3 - диэтиламинопропил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,7-диамина
Масс-спектр (химическая ионизация; 1 % аммиака в метане): 507 (М⁺ + Н); 506 (М⁺); 112 (основание),
температура плавления от 226 до 230^oС.

Анализ для С₂₀Н₂₄ N₆Вг₂:
рассчитано, %: С 47,26; Н 4,76; N 16,53
найдено, %: C 47,61; H 4,69; N 16,40
Пример 62
1-трет. -Бутил-3-[6-(2, 6-дибромфенил)-2-(3-диэтиламино-пропиламино)-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил]мочевина
0,34 г 6-(2, 6-Дибромфенил)- N²-(3-диэтиламинопропил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,7-диамина из примера 61 вводят во взаимодействие с 0,066 г трет. -бутилизоцианата согласно общей методике примера 54. Сырой остаток очищают с помощью тонкослойной хроматографии при использовании смеси этилацетата с этанолом и триэтиламином в соотношении 9:2:1, затем путем препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии, используя колонку с обращенной фазой Видак 218 ТР 1022, при градиентном элюировании с помощью 0,1%-ной трифторуксусной кислоты (ТФУК) в воде и 0,1%-ной трифторуксусной кислоты в ацетонитриле, получая 0,214 г целевого соединения.

Масс-спектр (ионизация электронным распылением; метанол с метилнитрилом в соотношении 20:80 плюс 0,1% уксусной кислоты): 606 (M⁺ + Н);
соединение разлагается при температуре выше 45^oС.

Анализ для С₂₅Н₃₃N₇Вr₂O • 2,50 ТФУК • Н₂O:
рассчитано, %: С 39,58; Н 4,15; N 10,77
найдено, %: C 38, 54; H 3,82; N 10,49
Пример 63
6-(2,6-Дифторфенил)-пиридо[2.3-d]пиримидин-2,7-диамин
6 - (2,6 - Дифторфенил)- пиридо[2,3-d]пиримидин - 2,7 - диамин получают согласно описанной выше в примере 60 методике, используя 4,65 г 2,6-дифторфенилацетонитрила.

Масс-спектр (химическая ионизация; 1% аммиака в метане): 414 (M⁺ + С₂Н₅); 274 (M⁺ + Н) (основание); 273 (М⁺); 254 (М⁺ - F);
температура плавления выше 300^oС.

Анализ для C₁₃H₉N₅F₂:
рассчитано, %: С 57,14; Н 3,32; N 25,63
найдено, %: C 57,30; H 3, 52; N 25,62
Пример 64
6-(2,6-Диметоксифенил)-пиридо[2, 3-d]пиримидин-2,7-диамин
6-(2,6-Диметоксифенил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-2,7-диамин получают согласно описанной выше в примере 60 методике, заменяя 2,6-дибромфенилацетонитрил на 2, 6-диметоксибензилацетонитрил, осуществляя реакцию в течение трех часов и кристаллизуя продукт из этанола.

Масс-спектр (химическая ионизация; 1% аммиака в метане): 326 (М⁺ + С₂Н₅); 298 (М⁺ + Н) (основание); 297 (М⁺); 266 (М⁺ - ОСН₃);
температура плавления выше 300^oС.

Анализ для C₁₅H₁₅N₅O₂ • 0,50 Н₂O:
рассчитано, %: С 58,82; Н 5,26; N 22,86
найдено, %: C 58,81; H 5,04; N 22,54
Пример 65
6-(2,6-Дихлорфенил)-N²-(2-диэтиламиноэтил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-2,7-диамин
Смесь 4,0 г 2,7 - диамино - 6 - (2,6 - дихлорфенил)- пиридо[2,3-d]пиримидина из примера 1, 2,53 г сульфаминовой кислоты и 40 мл диэтиламиноэтиламина нагревают примерно при температуре 150^oС в течение двадцати часов. Избыток диэтиламиноэтиламина удаляют в вакууме. Полученное масло растворяют в диэтиловом эфире, разбавляют гексаном и затем отфильтровывают образовавшееся твердое вещество. Это твердое вещество растворяют в дихлорметане, раствор промывают несколько раз водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток кристаллизуют из этилацетата с получением целевого соединения 6-(2,6-дихлор-фенил)-N² -(2-диэтиламиноэтил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-2,7-диамина.

Масс-спектр (химическая ионизация, 1% аммиака в метане): 433 (М⁺ + С₂ Н₅); 405 (М + Н); 389 (М⁺ - С₂Н₅); 360;
температура плавления от 216 до 219,5^oС.

Анализ для С₁₉H₂₂ N₆Сl₂:
рассчитано, %: С 56,30; Н 5,47; N 20,73
найдено, %: C 56,31; H 5,39; N 20,46
Пример 66
1-трет. -Бутил-3-[6-(2, 6-дихлорфенил)-2-(2-диэтиламино-этиламино)-пиридо[2, 3-d]-пиримидин-7-ил]мочевина
1,0 г 6-(2,6-Дихлорфенил)-N²-(2-диэтиламиноэтил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-2,7-диамина из примера 65 в 10 мл диметилформамида вводят во взаимодействие с 0,099 г гидрида натрия в виде 60%-ной суспензии в минеральном масле и 0,244 г трет.-бутил-изоцианата в течение одного часа согласно общей методике примера 54. После хроматографии, при использовании смеси этилацетата с этанолом и триэтиламином в соотношении 18:2:1 в качестве элюирующего средства, получают 0,76 г целевого соединения 1 - трет. - бутил - 3-[6-(2, 6-дихлорфенил)-2-(2-диэтиламино-этиламино)-пиридо[2,3-d] пиримидин-7-ил] мочевины.

Масс-спектр (химическая ионизация; 1% аммиака в метане): 504 (M⁺ + Н); 84 (основание);
температура плавления от 94,5 до 96,5^oС.

Анализ для С₂₄Н₃₁N₇С1₂O:
рассчитано, %: С 57, 14; Н 6,19; N 19,44
найдено, %: C 56,94; H 6,18; N 19,22
Пример 67
1-[6-(2,6-Дихлорфенил)-2-(2-диэтиламино-этиламино)-пиридо[2,3-d] пиримидин-7-ил]-3-этилмочевина
1, 0 г 6-(2, 6-Дихлорфенил)-N²-(2-диэтиламиноэтил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-2,7-диамина из примера 65 в 10 мл диметилформамида вводят во взаимодействие с 0,099 г гидрида натрия в виде 60%-ной суспензии в минеральном масле и 0,175 г этилизоцианата согласно общей методике примера 54 с получением 0,86 г целевого соединения 1-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(2-диэтиламино-этиламино)-пиридо[2, 3-d]-пиримидин-7-ил]-3-этилмочевины.

Масс-спектр (химическая ионизация; 1% аммиака в метане): 476 (М⁺ + Н); 86 (основание);
температура плавления от 86,5 до 89, 5^oС.

Анализ для C₂₂H₂₃N₇C1₂O:
рассчитано, %: С 55,47; Н 5,71; N 20,58
найдено, %: C 55,18; H 5,74; N 20,20
Пример 68
6-(2,6-Дихлорфенил)-N²-(3-диметиламинопропил)-N²-метил-пиридо-[2,3-d] пиримидин-2,7-диамин
Смесь 4,0 г 2,7 - диамино- 6 -(2,6 - дихлорфенил)- пиридо[2,3-d]пиримидина из примера 1, 2,53 г сульфаминовой кислоты и 20 мл N,N,N'-триметилпропан-1,3-диамина нагревают в автоклаве сначала при 165^oС в течение шестнадцати часов, затем при 225^oС в течение шестнадцати часов. После охлаждения реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между разбавленным раствором гидрокарбоната натрия и дихлорметаном. Водный раствор экстрагируют несколько раз дихлорметаном. Дихлорметановые слои объединяют, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют при использовании смеси этилацетата с этанолом и триэтиламином в соотношении 9:3:1 с получением целевого соединения 6-(2,6-дихлорфенил)- N²-(3-диметиламинопропил)-N²-метил-пиридо-[2,3-d]пиримидин-2, 7-диамина.

Пример 69
1-трет -Бутил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[(3-диметиламинопропил)метиламино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевина
0,38г6-(2,6-Дихлорфенил)-N²-(3-диметиламинопропил)-N²-метил-пиридо[2,3-d] -пиримидин-2,7-диамина из примера 68 в 7,0 мл диметилформамида вводят во взаимодействие с 0,022 г гидрида натрия в виде 60%-ной суспензии в минеральном масле и 0,093 г трет.-бутилизоцианата согласно общей методике примера 54, получая 0,25 г целевого соединения 1-трет.-бутил-3-{6-(2, 6-дихлорфенил)-2-[(3-диметиламинопропил)метиламино] -пиридо[2,3-d] пиримидин-7-ил} мочевины.

Масс-спектр (химическая ионизация; 1% аммиака в метане): 504 (М⁺ + Н); 84 (основание);
соединение начинает разлагаться при 76^oС, затем плавится при температуре от 87,5 до 91^oС.

Анализ для С₂₄Н₃₁N₇Сl₂О • 0,25 Н₂О:
рассчитано, %: С 56,64; Н 6,24; N 19,26
найдено, %: C 56,55; H 6,07; N 18,94
Пример 70
2-({ 3-[7-Амино-6-(2, 6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил-амино] -пропил }этиламино)этанол
Смесь 3,0 г 2,7 - диамино - 6 -(2,6 - дихлорфенил)- пиридо[2,3-d]пиримидина из примера 1, 1,9 г сульфаминовой кислоты и 10,0 г N¹-этил-N¹-(2-гидроксиэтил)-пропилендиамина (J. Med. Chem., 11(3), 583 - 591 (1968)) вводят во взаимодействие в течение восемнадцати часов согласно общей методике примера 36. В этом случае остаток хроматографируют при использовании смеси этилацетата с этанолом и триэтиламином в соотношении 9:3:1, получая 2,71 г целевого соединения 2-({ 3-[7-амино-6-(2, 6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил-амино]пропил }этиламино)этанола.

Масс-спектр (химическая ионизация; 1% аммиака в метане): 463 (M⁺ + С₂Н₅); 435 (M⁺ + Н); 346 (основание);
температура плавления от 201 до 204^oС.

Анализ для C₂₀H₂₄N₆Cl₂O:
рассчитано, %: С 55,18; Н 5,56; N 19,30
найдено, %: C 55,11; H 5,53; N 19,09
Пример 71
4-Амино-2-фениламино-пиримидин-5-карбонитрил
Раствор 3,31 г анилина в 40,0 мл тетрагидрофурана и 4,60 г диизопропилэтиламина добавляют к раствору 5,00 г 4-амино-2-хлор-пиримидин-5-карбонитрила в 50,0 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником. Спустя три дня в реакционную смесь дополнительно добавляют 6,02 г анилина и 8,36 г диизопропилэтиламина. Спустя двадцать четыре часа реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток распределяют между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой промывают дважды водой, затем фильтруют через фильтр из стекловолокна для диспергирования имеющейся эмульсии. Фильтрат промывают водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток промывают диэтиловым эфиром, получая 6,00 г целевого соединения.

Масс-спектр (химическая ионизация; 1% аммиака в метане): 252 (M⁺ + C₃H₅); 240 (M⁺ + С₂Н₅); 212 (M⁺ + H)(основание); 211 (M⁺).

Анализ для C₁₁H₉N₅:
рассчитано, %: С 62,55; Н 4,29; N 33,16
найдено, %: C 62,85; H 4,47; N 33,18
Пример 72
4-Амино-2-фениламино-пиримидин-5-карбоксальдегид
2,00 г 4-Амино-2-фениламино-пиримидин-5-карбонитрила, полученного в примере 71, смешивают с 2,00 г увлажненного никеля Ренея, 60 мл 98%-ной муравьиной кислоты и 40 мл воды в аппарате для встряхивания Парра. Реакционную смесь помещают в атмосферу водорода (289,8 кПа)и встряхивают в течение двадцати минут. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в воде, подщелачивают с помощью насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагируют три раза этилацетатом. Водную фазу фильтруют через фильтр из стекловолокна для диспергирования имеющейся эмульсии. Водный фильтрат промывают этилацетатом. Этилацетатные фазы объединяют, фильтруют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. После хроматографии на силикагеле при элюировании смесью этилацетата с гексаном в соотношении 2:1 получают 0,73 г целевого соединения.

Масс-спектр (химическая ионизация; 1% аммиака в метане): 243 (М⁺ + С₂Н₅); 215 (М⁺ + Н)(основание); 214 (М⁺).

Анализ для C₁₁H₁₀N₄O:
рассчитано, %: С 61,67; Н 4,71; N 26,15
найдено, %: C 61,79; H 4,71; N 26,11
Пример 73
6-(2,6-Дихлорфенил)-N² -фeнил-пиpидo[2,3-d]пиримидин-2,7-диамин
К раствору 0,022 г гидрида натрия в виде 60%-ной суспензии в минеральном масле в 2,00 мл 2-этоксиэтанола добавляют 0,46 г 2,6-дихлорфенилацетонитрила и 0,50 г 4-амино-2-фениламино-пиримидин-5-карбоксальдегида из примера 72. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение четырех часов, охлаждают, выливают в воду и экстрагируют несколько раз дихлорметаном. Дихлорметановые фазы объединяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток промывают диэтиловым эфиром, получая 0,61 г целевого соединения.

Масс-спектр (химическая ионизация; 1% аммиака в метане): 410 (М⁺ + С₂Н₅), 382 (M⁺+H); 381 (M⁺ ).

Вышеполученное соединение можно вводить во взаимодействие с трет.-бутилизоцианатом согласно методике примера 52, получая 1-трет.-бутил-3-[[6-(2, 6-дихлорфенил)-2-фениламино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]мочевину.

Пример 74
Этиловый эфир 4-амино-2-метилсульфанил-пиримидин-5-карбоновой кислоты
К суспензии 25 г этил-4-хлор-2-метилтио-5-пиримидин-карбоксилата в 200 мл этанола добавляют 38 мл 30%-ного гидроксида аммония. После перемешивания в течение пяти часов при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в воде и отфильтровывают. Осадок на фильтре промывают водой, затем диэтиловым эфиром, получая в результате 17,68 г целевого соединения.

Масс-спектр (химическая ионизация; 1 % аммиака в метане): 242 (M⁺ + C₂H₅); 214 (М⁺ + Н) (основание); 213 (M⁺); 168 (M⁺ - OC₂ H₅).

Анализ для C₈H₁₁N₃SO₂:
рассчитано, %: С 45,06; Н 5,20; N 19,70
найдено, %: C 44,84; H 5,14; N 19, 64
Пример 75
4-Амино-2-метилсульфанил-пиримидин-5-ил-метанол
К суспензии 1,45 г литийалюминийгидрида в 50 мл тетрагидрофурана прикапывают раствор 5,00 г этилового эфира 4-амино-2-метилсульфанил-пиримидин-5-карбоновой кислоты из примера 74 в 120 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение одного часа при комнатной температуре реакцию прекращают путем добавления 1,5 мл воды, 1,5 мл 15%-ного раствора гидроксида натрия и, наконец, снова 4,5 мл воды. Реакционную смесь фильтруют и фильтр промывают тетрагидрофураном. Путем концентрирования фильтрата в вакууме получают 3,83 г целевого соединения.

Масс-спектр (химическая ионизация; 1% аммиака в метане): 200 (М⁺ + C₂H₅); 172 (М⁺ + Н) (основание); 171 (М⁺); 154 (М⁺ - ОН)
Пример 76
4-Амино-2-метилсульфанил-пиримидин-5-карбоксальдегид
К раствору 1,5 г сырого 4-амино-2-метилсульфанил-пиримидин-5-ил-метанола из примера 76 в 150 мл хлороформа порциями в течение трех минут добавляют 5,67 г диоксида марганца. После выдерживания в течение шести часов при комнатной температуре реакционную смесь фильтруют через целит, который промывают хлороформом, затем этилацетатом. Фильтраты комбинируют и концентрируют в вакууме, получая 1,40 г целевого соединения.

Пример 77
6-(2,6-Дихлорфенил)-2-метилсульфанил-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил-амин
К раствору 0,55 г 2,6-дихлорфенилацетонитрила в 5 мл диметилформамида добавляют один эквивалент (0,12 г) гидрида натрия в виде 60%-ной суспензии в минеральном масле. Спустя десять минут добавляют 0,50 г 4-амино-2-метилсульфанил-пиримидин-5-карбальдегида, полученного в примере 76. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакцию прекращают путем добавления воды. Водный раствор подкисляют с помощью 1 н. соляной кислоты до значения рН, равного 7, и экстрагируют несколько раз дихлорметаном. Объединенные дихлорметановые фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. После хроматографии этого остатка на силикагеле, при использовании смеси этилацетата с гексаном в соотношении 2: 1 в качестве элюирующего средства, получают 0,32 г целевого соединения.

Масс-спектр (химическая ионизация; 1% аммиака в метане): 365 (M⁺ + С₂Н₅); 337 (M⁺ + Н) (основание); 336 (М⁺).

Пример 78
N'-[6-(2, 6-Дихлорфенил)-2-(3-(диэтиламино)пропиламино)-пиридо[2,3-d] -пиримидин-7-ил]-N,N-диметилформамидин
К суспензии 210 мг (1 ммоль) 7-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(диэтиламино)-пропиламино] -пиридо[2,3-d] пиримидина из примера 20 в 0,8 мл диметилформамидина добавляют 0,8 мл диметилформамиддиметилацеталя. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение пяти с половиной часов, затем концентрируют в вакууме. Оставшееся масло распределяют между дихлорметаном и водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, затем концентрируют до получения стеклообразной массы, которую кристаллизуют из ацетонитрила, получая 160 мл (68 %) N'-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-(диэтиламино)пропиламино)-пиридо-[2,3-d] пиримидин-7-ил] -N, N-диметилформамидина.

Масс-спектр (химическая ионизация; 1 % аммиака в метане); м / е (относительная интенсивность): 476 (MH⁺ + 260); 474 (MH⁺; 94); 361 (100);
температура плавления от 100 до 104^oС.

Анализ для C₂₃H₂₉Cl₂N₇ • 0,4 Н₂О:
рассчитано, %: С 57,36; Н 6,24; N 20,36
найдено, %: C 57, 28; H 6,05; N 20,07
Пример 79
N'-[7-(3-трет. -Бутилуреидо)-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-2-ил]-N,N-диметилформамидин
1-[2-Амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2, 3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутилмочевину из примера 3 вводят во взаимодействие с диметилформамиддиметилацеталем в течение тринадцати с половиной часов согласно методике, описанной в примере 78. После обработки, как описано выше, затем очистки с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя последовательно смесью дихлорметана с этилацетатом в соотношениях 100:0,3:1,1:1 и 0:100, получают твердое вещество, которое порошкуют в пропан-2-оле, получая целевое соединение N'-[7-(3-трет.-бутилуреидо)-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил]-N, N-диметилформамидин.

Масс-спектр (химическая ионизация; 1% аммиака в метане); м / е (относительная интенсивность): 462 (МН⁺ + 2; 0,78); 460 (МН⁺; 0,93);
температура плавления от 190 до 193^o С.

Анализ для С₂₁Н₂₃Сl₂N₇О • 0,2 С₃Н₈О • 0,2 C₃H₇NO:
рассчитано, %: С 54, 75; Н 5,38; N 20,71
найдено, %: C 54,73; H 5,31; N 20,65
Пример 80
N'-[6-(2,6-Дихлорфенил)-7-[(диметиламино)метиленамино]-пиридо[2, 3-d]-пиримидин-2-ил]-N, N-диметилформамидин
2,7-Диамино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин из примера 1 вводят во взаимодействие с диметилформамиддиметилацеталем в течение двадцати трех часов согласно методике примера 78. После обработки, как описано выше, затем очистки с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя последовательно смесью этилацетата с метанолом в соотношениях 100:0,9:2,4:1 и 7:3, получают масло, которое кристаллизуют из этилацетата. В результате получают N'-[6-(2,6-дихлорфенил)-7-[(диметиламино)метиленамино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил]-N, N-диметилформамидин.

Масс-спектр (химическая ионизация; 1 % аммиака в метане); м / е (относительная интенсивность): 418 (МН⁺ + 2, 60), 416 (MN⁺; 100);
температура плавления от 190 до 193^oС.

Анализ для С₁₉Н₁₉Сl₂N₇ • 0,3 H₂O:
рассчитано, %: С 54,11; Н 4,68; N 23,25
найдено, %: C 54,21; H 4,58; N 22,89
Пример 81
6-Фенил-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,7-диамин
Согласно методике примера 1, фенилацетонитрил вводят во взаимодействие с 2, 4-диамино-5-пиримидин-карбоксальдегидом с получением целевого соединения.

Температура плавления от 317 до 318^oС.

Пример 82
1-(2-Амино-6-фенил-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3-трет.-бутилмочевина
Согласно методике примера 2, 0,246 г 6-фенил-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,7-диамина из примера 81 вводят во взаимодействие с 0,128 мл трет.-бутилизоцианата. Продукт очищают путем хроматографии среднего давления при использовании силикагеля и при элюировании с помощью градиента от смеси хлороформа с этилацетатом в соотношении 1:1 до этилацетата с получением целевого соединения.

Масс-спектр (химическая ионизация; 1% аммиака в метане); м / е (относительная интенсивность): 337 (МН⁺ + 1, 64); 338 (МН⁺ + 2. 11); 236 (100).

температура плавления выше 250^oС.

Пример 83
6-(2,3-Дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-2, 7-диамин
Согласно методике примера 1, 2,3-дихлорфенилацетонитрил вводят во взаимодействие с 2,4-диамино-5-пиримидин-карбоксальдегидом с получением целевого соединения. Температура плавления от 366 до 369^o С (при разложении).

Пример 84
1-[2-Амино-6-(2,3-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутилмочевина
Согласно общей методике примера 2, 0, 502 г 6-(2,3-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d] -пиримидин-2,7-диамина из примера 83 вводят во взаимодействие с 0,206 мл трет.-бутилизоцианата. Продукт очищают путем хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом, начиная от смеси хлороформа с этилацетатом в соотношении 98:2 до смеси хлороформа с этилацетатом в соотношении 1:2, с получением целевого соединения.

Температура плавления от 356 до 358^oС.

Анализ для C₁₈H₁₈Cl₂N₆O • 0,05 Н₂O:
рассчитано, %: С 53,34; Н 4,48; N 20, 74
найдено, %: C 53,44; H 4,47; N 20,29
Пример 85
6-(2,3,6-Трихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,7-диамин
Целевое соединение получают согласно методике примера 1, исходя из 1, 0 г (2,3,6-трихлор)фенилацетонитрила и 0,6 г 2,4-диамино-5-пиримидин-карбоксальдегида.

Температура плавления от 320 до 322^oС.

Анализ для С₁₃ Н₈Сl₂N₅:
рассчитано, %: С 45,84; Н 2,37; N 20,56
найдено, %: C 46,22; H 2,57; N 20,54
Пример 86
1-[2-Амино-6-(2,3, 6-трихлорфенил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-7-ил] -3-трет. -бутилмочевина
Согласно методике примера 2, 0,30 г 6-(2,3,6-трихлорфенил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-2,7-диамина из примера 85 вводят во взаимодействие с 0,108 мл трет. -бутилизоцианата. Продукт очищают путем жидкостной хроматографии среднего давления при использовании силикагеля и элюировании смесью хлороформа с этилацетатом в соотношении 1:1, с получением целевого соединения.

Масс-спектр (химическая ионизация; 1% аммиака в метане); м / е (относительная интенсивность): 439 (МН⁺ - 1,3); 441 (МН⁺+ 1, 3); 84 (100).

температура плавления от 329 до 330^oС.

Пример 87
1-[2-Амино-6-(2,6-дифторфенил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутилмочевина
Целевое соединение получают из 0,25 г 6-(2,6-дифторфенил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-2,7-диамина из примера 63 и 0,112 мл трет.-бутилизоцианата согласно методике примера 2. Продукт очищают путем жидкостной хроматографии среднего давления с градиентом, начиная от смеси хлороформа с этилацетатом в соотношении 1:1 до этилацетата, с получением чистого продукта.

Масс-спектр (химическая ионизация; 1% аммиака в метане); м / е (относительная интенсивность): 373 (МH⁺ + 1, 60); 374 (МН⁺+ 2. 10); 274 (100).

температура плавления выше 300^oС.

Пример 88
1-[2-Амино-6-(2,6-дибромфенил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутилмочевина
Целевое соединение получают из 0,25 г 6-(2,6-дибромфенил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-2,7-диамина из примера 60 и 0,77 мл трет.-бутилизоцианата согласно методике примера 2. Продукт очищают путем жидкостной хроматографии среднего давления с градиентом, начиная от смеси хлороформа с этилацетатом в соотношении 1:1 до этилацетата, с получением чистого продукта.

Температура плавления выше 300^oС (при разложении).

Анализ для C₁₈H₁₈Br₂N₆O • 0,35 H₂О
рассчитано, %: С 43,20; Н 3,77; N 16,79; Br 31,93
найдено, %: C 43,53; H 3,64; N 16,41; Br 31,79
Пример 89
1-[2-Амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-7-ил] -3-изопропилмочевина
Целевое соединение получают из 0,5 г 6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-2,7-диамина из примера 1 и 0,172 мл изопропилизоцианата согласно методике примера 2. Продукт очищают путем жидкостной хроматографии среднего давления, элюируя с помощью смеси хлороформа с этилацетатом в соотношении 1: 1, с получением чистого продукта.

Масс-спектр (химическая ионизация; 1% аммиака в метане); м / е (относительная интенсивность): 391 (МН⁺, 16); 393 (МН⁺+ 2, 11); 306 (100);
температура плавления от 184 до 188^oС.

Пример 90
6-о-Толил-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,7-диамин
Целевое соединение получают согласно методике примера 1, исходя из 2-метилбензилцианида и 2,4-диамино-5-пиримидин-карбоксальдегида.

Температура плавления от 300 до 302^oС.

Анализ для C₁₄H₁₃N₅:
рассчитано, %: С 66,92; Н 5,21; N 27,87
найдено, %: C 66,4; H 5,2; N 27,9
Пример 91
1-(2-Амино-6-о-толил-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3-трет.-бутилмочевина
Целевое соединение получают из 6-о-толил-пиридо[2, 3-d]пиримидин-2, 7-диамина из примера 90 и трет.-бутилизоцианата согласно методике примера 2. Продукт очищают путем жидкостной хроматографии среднего давления, элюируя с помощью смеси хлороформа с этилацетатом в соотношении 1:1, с получением чистого продукта.

Масс-спектр (химическая ионизация; 1% аммиака в метане); м / е (относительная интенсивность): 351 (МН⁺+ 1, 55); 352 (МН⁺+ 2, 12); 84 (100);
температура плавления от 195 до 197^oС.

Пример 92
6-(2,3-Диметилфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,7-диамин
Целевое соединение получают согласно методике примера 1, исходя из 2,3-диметилфенилацетонитрила и 2,4-диамино-5-пиримидин-карбоксальдегида.

Температура плавления от 330 до 333^o С.

Пример 93
1-[2-Амино-6-(2,3-диметилфенил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-7-ил] -3-трет.-бутилмочевина
Целевое соединение получают из 0,5007 г 6-(2, 3-диметилфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,7-диамина из примера 92 и 0,23 мл трет.-бутилизоцианата согласно методике примера 2. Продукт очищают путем жидкостной хроматографии среднего давления, элюируя градиентом, начиная от смеси хлороформа с этилацетатом в соотношении 2:1 к смеси хлороформа с этилацетатом в соотношении 1:1.

Масс-спектр (химическая ионизация).

Температура плавления от 326 до 330^oС.

Анализ для С₂₀Н₂₄N₆О • 0,81 Н₂О:
рассчитано, %: С 63,38; Н 6,81; N 22, 17
найдено, %: C 63,54; H 6,47; N 21,77
Пример 94
6-(3,5-Диметилфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,7-диамин
Целевое соединение получают согласно методике примера 1, исходя из 2,0 г 3,5-диметилфенилацетонитрила и 1,81 г 2,4-диамино-5-пиримидин-карбоксальдегида.

Масс-спектр (химическая ионизация).

Температура плавления от 298 до 302^oС.

Анализ для C₁₅H₁₅N₅:
рассчитано, %: С 67,91; Н 5,70; N 26,40
найдено, %: C 67,87; H 5,75; N 26,38
Пример 95
1-[2-Амино-6-(3,5-диметилфенил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-7-ил] -3-трет.-бутилмочевина
Целевое соединение получают из 0,3 г 6-(3,5-диметилфенил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-2,7-диамина из примера 94 и 0,14 мл трет.-бутилизоцианата согласно методике примера 2. Продукт очищают путем жидкостной хроматографии среднего давления, элюируя смесью хлороформа с этилацетатом в соотношении 1:1.

Масс-спектр (химическая ионизация; 1% аммиака в метане); м / е (относительная интенсивность): 365 (MH⁺ + 1, 16); 366 (MH⁺ + 2, 3); 84 (100);
температура плавления от 180 до 182^oС.

Пример 96
6-(2,4,6-Триметилфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,7-диамин
Целевое соединение получают согласно методике примера 1, исходя из 0,915 г 2,4,6-триметилбензилцианида и 0,76 г 2,4-диамино-5-пиримидин-карбоксальдегида.

Масс-спектр (химическая ионизация; 1% аммиака в метане); м / е (относительная интенсивность): 279 (МН⁺, 54); 280 (МН⁺ + 1, 100);
температура плавления от 276 до 282^oС.

Пример 97
1-[2-Амино-6-(2, 4, 6-триметилфенил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-7-ил]-3-трет. -бутилмочевина
Целевое соединение получают из 0,25 г 6-(2,4,6-триметилфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,7-диамина из примера 96 и 0,109 мл трет.-бутилизоцианата согласно методике примера 2. Продукт очищают путем жидкостной хроматографии среднего давления, элюируя смесью хлороформа с этилацетатом в соотношении 1:1.

Масс-спектр (химическая ионизация; 1 % аммиака в метане); м / е (относительная интенсивность): 379 (МH⁺+ 1, 100); 380 (МН⁺ + 2, 23);
температура плавления от 281 до 297^oС.

Пример 98
6-(2,3,5,6-Тетраметилфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,7-диамин
Целевое соединение получают согласно методике примера 1, исходя из 1,999 г 2,3,5,6-тетраметилбензилцианида и 1,52 г 2,4-диамино-5-пиримидин-карбоксальдегида.

Масс-спектр (химическая ионизация; 1% аммиака в метане); м / е (относительная интенсивность): 293 (MH⁺, 65); 294 (МН⁺+ 1, 100);
температура плавления от 327 до 331^oС.

Пример 99
1-[2-Амино-6-(2,3,5,6-тетраметилфенил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутилмочевина
Целевое соединение получают из 0,3 г 6-(2,3,5,6-тетраметилфенил)-пиридо[2,3-d] -пиримидин-2,7-диамина из примера 98 и 0,125 мл трет.-бутилизоцианата согласно методике примера 2. Продукт очищают путем жидкостной хроматографии среднего давления, элюируя смесью хлороформа с этилацетатом в соотношении 1:1.

Масс-спектр (химическая ионизация; 1% аммиака в метане); м / е (относительная интенсивность): 393 (МН⁺, 55); 394 (МН⁺+ 1, 13); 84 (100);
температура плавления выше 300^oС.

Пример 100
6-(2-Метоксифенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,7-диамин
Целевое соединение получают согласно методике примера 1, исходя из 2-метокси-бензилцианида и 2, 4-диамино-5-пиримидин-карбоксальдегида.

Температура плавления от 304 до 306^oС (при разложении).

Анализ для C₁₄H₁₃N5O:
рассчитано, %: С 62,91; Н 4,90; N 26,20
найдено, %: C 63,16; H 5,13; N 26,42
Пример 101
1-[2-Амино-6-(2-метоксифенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутилмочевина
Целевое соединение получают из 0,203 г 6-(2-метоксифенил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-2,7-диамина из примера 100 и 0,093 мл трет.-бутилизоцианата согласно методике примера 2. Продукт очищают путем жидкостной хроматографии среднего давления, элюируя смесью хлороформа с этилацетатом в соотношении 1:1.

Масс-спектр (химическая ионизация; 1% аммиака в метане); м / е (относительная интенсивность): 367 (МН⁺ + 1, 67); 368 (МН⁺ + 2, 14); 236 (100);
температура плавления от 300 до 301^oС.

Пример 102
6-(3-Метоксифенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,7-диамин
Целевое соединение получают согласно методике примера 1, исходя из 3-метокси-бензилцианида и 2,4-диамино-5-пиримидин-карбоксальдегида
Температура плавления от 284 до 286^oС.

Анализ для C₁₄H₁₃N₅O:
рассчитано, %: С 62,9; Н 4,9; N 26,2
найдено, %: C 62, 8; H 5,0; N 26,3
Пример 103
1-[2-Амино-6-(3-метоксифенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутилмочевина
Целевое соединение получают из 0,50 г 6-(3-метоксифенил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-2,7-диамина из примера 102 и 0,23 мл трет.-бутилизоцианата согласно методике примера 2. Продукт очищают путем жидкостной хроматографии среднего давления, элюируя градиентом смеси хлороформа с этилацетатом в соотношении 2:1, затем 1:1 вплоть до этилацетата.

Температура плавления от 275 до 280^oС.

Масс - спектр (химическая ионизация).

Анализ для C₁₉H₂₂N₆O₂ • 0,45 Н₂O:
рассчитано, %: С 60,93; Н 6,16; N 22,44
найдено, %: C 61,22; H 5,89; N 22,09
Пример 104
6-(2-Бром-6-хлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,7-диамин
Целевое соединение получают согласно методике примера 1, исходя из 1, 0 г 2-бром-6-хлорфенилацетонитрила и 0,57 г 2,4-диамино-5-пиримидин-карбоксальдегида.

Температура плавления от 264 до 280^oС.

Масс - спектр (химическая ионизация).

Анализ для C₁₃H₉ClBrN₅:
рассчитано, %: С 44,53; Н 2,59; N 19,97
найдено, %: C 44,48; H 2,87; N 20,10
Пример 105
1-[2-Амино-6-(2-бром-6-хлорфенил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-7-ил] -3-трет, -бутилмочевина
Целевое соединение получают согласно методике примера 2, используя 0,30 г 6-(2-бром-6-хлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,7-диамина из примера 104 и 0,105 мл трет.-бутилизоцианата. Продукт очищают путем жидкостной хроматографии среднего давления, элюируя смесью хлороформа с этилацетатом в соотношении 1:1.

Температура плавления 314^oС (при разложении);
масс - спектр (химическая ионизация).

Анализ для C₁₈ H₁₈BrClN₆O • 0,43 СНС1₃ • 0,27 C₄H₈O₂:
рассчитано, %: С 44,65; Н 3,95; N 16,01; Br 15,22; Cl 15,47
найдено, %: C 44,39; H 3,96; N 15,82; Br 14,83; Cl 15,39
Пример 106
[2-Амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-7-ил] амид пропан-1-сульфокислоты
К суспензии 1,00 г 2, 7-диамино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидина из примера 1 в 15 мл диметилформамида порциями добавляют 0,15 г гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле) и смесь перемешивают в течение одного часа. Прикапывают пропансульфонилхлорид (0,39 мл), и реакционную смесь перемешивают в течение шестнадцати часов при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют для удаления небольшого количества нерастворимого вещества и фильтрат выпаривают в вакууме. Продукт очищают путем жидкостной хроматографии среднего давления, используя силикагель и элюируя градиентом смеси хлороформа с этилацетатом в соотношении от 2: 1 до 1: 1, с получением целевого соединения.

Анализ для C₁₆H₁₅Cl₂N₅O₂S • 0, 25 СНС1₃:
рассчитано, %: С 44,14; Н 3,48; N 15,84; S 7,25
найдено, %: C 43,92; H 3,38; N 15,54; S 7,04
Пример 107
6-Пиридин-3-ил-пиридо[2, 3-d]пиримидин-2,7-диамин
Согласно методике примера 1, 3-пиридил-ацетонитрила вводят во взаимодействие с 2,4-диамино-5-пиримидин-карбоксальдегидом с получением целевого соединения.

Температура плавления от 317 до 319^oС (при разложении).

Анализ для С₁₂Н₁₀N₆:
рассчитано, %: С 60,50; Н 4,23; N 35,27
найдено, %: C 60,5; H 4,3; N 35,6
Пример 108
1-(2-Амино-6-пиридин-3-ил-пиридо[2,3-d] пиримидин-7-ил)-3-трет.-бутилмочевина
Согласно методике примера 2, 0,30 г 2, 7-диамино-6-(3-пиридил)-пиридо[2,3-d] пиримидина из примера 107 вводят во взаимодействие с 0,16 мл трет. -бутилизоцианата. Продукт очищают путем жидкостной хроматографии среднего давления, используя силикагель и элюируя с помощью смеси этилацетата с метанолом и триэтиламином в соотношении 90:10:1, с получением целевого соединения.

Масс-спектр (химическая ионизация; 1% аммиака в метане); м / е (относительная интенсивность): 338 (МН⁺+ 1, 8); 339 (MH⁺+ 2, 1); 84 (100);
температура плавления выше 300^oС.

Пример 109
6-Пиридин-4-ил-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,7-диамин
К охлажденному до температуры 0^oС 2-этоксиэтанолу (13 мл) порциями добавляют 0,30 г гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле) и суспензию перемешивают в течение десяти минут. К этой суспензии добавляют 1,06 г 4-пиридил-ацетонитрил-гидрохлорида и смесь перемешивают в течение тридцати минут при комнатной температуре. Нейтрализованный раствор 4-пиридил-ацетонитрила в 2-этоксиэтаноле добавляют к реакционной смеси, содержащей 2-этоксиэтилат натрия (получают из 0,11 г гидрида натрия и 4,76 мл 2-этоксиэтанола) и 0,9 г 2,4-диамино-5-пиримидин-карбоксальдегида. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение двух часов, охлаждают, и нерастворимый продукт промывают диэтиловым эфиром и этилацетатом, получая целевое соединение.

Температура плавления выше 340^oС;
масс - спектр (химическая ионизация).

Анализ для С₁₂Н₁₀N₆ • 0,05 Н₂O:
рассчитано, %: С 60,27; Н 4,26; N 35,14
найдено, %: C 60,35; H 4,31; N 34,75
Пример 110
1-(2-Амино-6-пиридин-4-ил-пиридо[2,3-d] пиримидин-7-ил)-3-трет.-бутилмочевина
Согласно методике примера 2, 0,30 г 2,7-диамино-6-(4-пиридил)-пиридо[2,3-d]пиримидина из примера 109 вводят во взаимодействие с 0,154 мл трет. -бутилизоцианата. Продукт очищают путем жидкостной хроматографии среднего давления, используя силикагель и элюируя с помощью смеси этилацетата с метанолом и триэтиламином в соотношении 90:10:1, с получением целевого соединения.

Масс-спектр (химическая ионизация; 1% аммиака в метане); м / е (относительная интенсивность): 338 (МН⁺ + 1, 6); 339 (MN⁺ + 2, 1); 84 (100);
температура плавления выше 350^oС.

Пример 111
6-Пиридин-2-ил-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,7-диамин
Согласно методике примера 1, 0,84 мл 2-пиридил-ацетонитрила вводят во взаимодействие с 1,0 г 2,4-диамино-5-пиримидин-карбоксальдегида с получением целевого соединения.

Температура плавления от 312 до 321^oС.

Анализ для С₁₂Н₁₀N₆ • 0,07 H₂O:
рассчитано, %: С 60,18; Н 4,27; N 35, 09
найдено, %: C 60,46; H 4,34; N 34,70
Пример 112
1-[6-(2,6-Дихлорфенил)-2-(3-диэтиламино-пропиламино)-пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-ил]-3-этилмочевина
Согласно общей методике примера 21 0,85 г 7-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-диэтиламино-пропиламино)-пиридо[2,3-d] пиримидина из примера 20 вводят во взаимодействие с 0,176 мл этилизоцианата. Продукт очищают путем препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой, при использовании колонки с обращенной фазой C₁₈ и элюировании с помощью градиента растворителя, начиная от смеси из 90% 0,1%-ной трифторуксусной кислоты в воде с 10% 0,1%-ной трифторуксусной кислоты в ацетонитриле до 60% 0,1%-ной трифторуксусной кислоты в воде с 40% 0,1%-ной трифторуксусной кислоты в ацетонитриле.

Температура плавления от 92 до 108^oС.

Анализ для С₂₃Н₂₉Сl₂N₇О • 0,25 H₂O:
рассчитано, %: С 55,82; Н 6,01; N 19,81
найдено, %: C 55,84; H 6,02; N 19,68
Пример 113
1-[6-(2,6-Дихлорфенил)-2-(3-диэтиламино-пропиламино)-пиридо[2,3-d] -пиримидин-7-ил]-3-изопропилмочевина
Согласно методике примера 21, 0,30 г 7-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-диэтиламино-пропиламино)-пиридо[2,3-d] пиримидина из примера 20 вводят во взаимодействие с 0,077 мл изопропилизоцианата. Продукт очищают путем жидкостной хроматографии среднего давления на силикагеле, элюируя смесью этилацетата с метанолом и триэтиламином в соотношении 90:10:1, с получением целевого соединения.

Масс-спектр (химическая ионизация; 1% аммиака в метане); м / е (относительная интенсивность): 504 (МН⁺, 3); 506 (МН⁺ + 2; 2); 86 (100);
температура плавления от 88 до 100^oС.

Пример 114
N²-(3-Диэтиламинопропил)-6-(2,6-диметилфенил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-2, 7-диамин
Согласно методике примера 20, 3,0 г 2,7-диамино-6-(2,6-диметилфенил)-пиридо-[2,3-d]пиримидина из примера 6 вводят во взаимодействие с 30 мл 1-амино-3-(N,N-диэтиламино)пропана с получением целевого соединения.

Температура плавления от 216 до 219^oС.

Анализ для C₂₂H₃₀N₆ • 0,15 Н₂ О:
рассчитано, %: С 69,31; Н 8,01; N 22,04
найдено, %: C 69,29; H 7,89; N 22,04
Пример 115
1-[2-(3-Диметиламино-пропиламино)-6-(2,6-диметилфенил)-пиридо[2,3-d] -пиримидин-7-ил]-3-этилмочевина
Целевое соединение получают согласно методике примера 21, исходя из 7-амино-6-(2,6-диметилфенил)-2-(3-диэтиламино-пропиламино)-пиридо[2,3-d] пиримидина из примера 114 и этилизоцианата. Продукт очищают путем препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой при использовании колонки с обращенной фазой C₁₈ и элюировании с помощью градиента растворителя, исходя из 100% 0,1%-ной трифторуксусной кислоты в воде до смеси 70% 0,1%-ной трифторуксусной кислоты в воде с 30% 0,1%-ной трифторуксусной кислоты в ацетонитриле.

Температура плавления от 64 до 70^oС.

Анализ для С₂₅Н₃₅N₇О • 0,35 H₂O:
рассчитано, %: С 65,86; Н 7,89; N 21,51
найдено, %: C 65,78; H 7,63; N 21,39
Пример 116
1-трет. -Бутил-3-[2-(3-диэтиламино-пропиламино)-6-(2,6-диметилфенил)-пиридо-[2, 3-d]пиримидин-7-ил]мочевина
Целевое соединение получают согласно методике примера 21, исходя из 0,50 г 7 -амино- 6 -(2,6-диметилфенил)-2-(3-диэтиламино-пропиламино)-пиридо[2,3-d]пи-римидина из примера 114 и 0,17 мл трет.-бутилизоцианата. Продукт очищают путем препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой при использовании колонки с обращенной фазой C₁₈ и элюирования с помощью градиента растворителя, исходя из смеси 95% 0,1%-ной трифторуксусной кислоты в воде с 5% 0,1%-ной трифторуксусной кислоты в ацетонитриле до смеси 65% 0,1%-ной трифторуксусной кислоты в воде с 35% 0,1%-ной трифторуксусной кислоты в ацетонитриле.

Температура плавления от 86 до 91^oС.

Анализ для C₂₇H₃₉N₇O:
рассчитано, %: С 67,89; Н 8,23; N 20,53
найдено, %: C 67,70; H 8,24; N 20,43
Пример 117
1-Адамантан-1-ил-3-{ 6-(2, 6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропиламино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил} мочевина
Целевое соединение получают согласно описанной выше в примере 37 методике, исходя из 0,5 г N² -[3- (4-метил-пиперазин-1-ил)пропил]- 6 -(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,7-диамина из примера 36 и 0,218 г 1-адамантил-изоцианата. Продукт очищают путем жидкостной хроматографии среднего давления, используя силикагель и элюируя смесью этилацетата с метанолом и триэтиламином в соотношении 90:10:1, с получением целевого соединения.

Масс-спектр (ионизация электронным распылением; метанол с метилнитрилом в соотношении 20:80 плюс 0,1% уксусной кислоты); м / е (относительная интенсивность): 623,4 (МН⁺, 100), 625,5 (MH⁺ + 2, 48);
температура плавления выше 200^oС (при разложении).

Анализ для С₃₂Н₄₀С1₂N₈O • 0,52 H₂O
рассчитано, %: С 60,72; Н 6,54; N 17,70
найдено, %: C 61,06; H 6,58; N 17,30
Пример 118
1-трет. -Бутил-3-{ 6-(2, 6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропиламино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}тиомочевина
Целевое соединение получают согласно описанной выше в примере 37 методике, исходя из 0,5 г N² -[3- (4-метил-пиперазин-1-ил)пропил]- 6 -(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-2,7-диамина из примера 36 и 0,142 г трет.-бутилизоцианата. Продукт очищают путем жидкостной хроматографии среднего давления, используя силикагель и элюируя смесью этилацетата с метанолом и триэтиламином в соотношении 90:10:1, в результате чего получают смесь двух продуктов. Смесь очищают дальше путем препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой при использовании колонки с обращенной фазой С₁₈ и элюировании с помощью градиента растворителя, исходя из смеси 95% 0,1%-ной трифторуксусной кислоты в воде с 5% 0,1%-ной трифторуксусной кислоты в ацетонитриле до смеси 65% 0,1%-ной трифторуксусной кислоты в воде с 35% 0,1%-ной трифторуксусной кислоты в ацетонитриле.

Температура плавления выше 200^oС (при разложении);
масс-спектр (ионизация электронным распылением).

Пример 119
3-{6-(2,6-Дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил}-1,1-диэтил-мочевина
К раствору 0,50 г N² -[3- (4-метил-пиперазин-1-ил)пропил]- 6 -(2, 6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,7-диамина из примера 36 в 5 мл диметилформамида добавляют 0,10 г гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле) и смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре. Суспензию охлаждают до 0^oС и прикапывают 0,15 мл диэтилкарбамоилхлорида. По окончании добавления реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение восемнадцати часов при этой температуре. Смесь концентрируют в вакууме и продукт очищают путем жидкостной хроматографии среднего давления на силикагеле, элюируя смесью этилацетата с метанолом и триэтиламином в соотношении 90: 10: 1, с получением целевого соединения.

Температура плавления выше 200^oС (при разложении);
масс-спектр (ионизация электронным распылением).

Пример 120
N²-[3- (4-Метил-пиперазин-1-ил)пропил] - 6 -(2,3,5,6-тетраметилфенил)-пиридо-[2,3-d]пиримидин-2,7-диамин
Смесь 1,0 г 6-(2,3,5,6-тетраметилфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,7-диамина из примера 98, 0,66 г сульфаминовой кислоты и 10 мл 1-(3-аминопропил)-4-метил-пиперазина кипятят с обратным холодильником в течение тридцати четырех часов при перемешивании. Реакционную колбу соединяют с короткой ректификационной колонкой и избыток амина удаляют путем отгонки в высоком вакууме. Остаток разбавляют с помощью 40 мл дихлорметана, промывают с помощью 10 мл воды, затем с помощью 15 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Основной водный слой экстрагируют дихлорметаном (3 раза по 25 мл) и объединенные органические фазы промывают рассолом (3 раза по 25 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме. Продукт очищают путем жидкостной хроматографии среднего давления, используя силикагель и элюируя смесью этилацетата с метанолом и триэтиламином в соотношении 90:10:1, с получением целевого соединения.

Температура плавления от 218 до 223^oС;
масс - спектр (химическая ионизация).

Анализ для С₂₅Н₃₅N₇ • 0,30 С₄Н₈ O₂:
рассчитано, %: С 68,41; Н 8,19; N 21,31
найдено, %: C 68,05; H 7,95; N 21,70
Пример 121
1-трет. -Бутил-3-{ 2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропиламино] -6-(2,3,5, 6-тетраметилфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевина
Целевое соединение получают согласно методике примера 37, исходя из 0,41 г N²-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропил] -6-(2,3,5,6 - тетраметилфенил)-пиридо[2,3-d] -пиримидин-2,7-диамина из примера 120 и 0,12 мл трет.-бутилизоцианата. Продукт очищают путем жидкостной хроматографии среднего давления, используя силикагель и элюируя смесью этилацетата с метанолом и триэтиламином в соотношении 90:10:1, с получением целевого соединения.

Температура плавления от 185 до 198^oС.

Анализ для С₃₀Н₄₄N₈О:
рассчитано, %: С 67,64; Н 8,33; N 21,03
найдено, %: C 67,31; H 8,23; N 20,87
Пример 122
1-[6-(2, 6-Дихлорфенил)-2-(4-диэтиламино-бутиламино)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-(3-морфолин-4-ил-пропил)тиомочевина
Целевое соединение получают согласно методике примера 37, исходя из 0,3926 г N² -[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропил]-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d] -пиримидин-2,7-диамина из примера 53 и 0,18 г 3-морфолинопропилизотиоцианата. Продукт очищают путем жидкостной хроматографии среднего давления на силикагеле, элюируя смесью этилацетата с метанолом и триэтиламином в соотношении 90: 10: 1, с получением целевого соединения.

Масс-спектр (ионизация электронным распылением; метанол с метилнитрилом в соотношении 20:80 плюс 0,1% уксусной кислоты); м / е (относительная интенсивность): 619,4 (МН⁺, 100), 621,5 (МН⁺ + 2, 77);
температура плавления выше 200^oС (при разложении).

Пример 123
1-трет. -Бутил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламино-бутиламино)-пиридо-[2, 3-d]пиримидин-7-ил]мочевина
К раствору 25,0 г 6-(2,6-дихлорфенил)-N²-(4-диэтиламинобутил)-пиридо[2,3-d] -пиримидин-2,7-диамина из примера 53 в 300 мл диметилформамида добавляют один эквивалент гидрида натрия в виде 60 %-ной суспензии в минеральном масле (2,31 г). После перемешивания в течение примерно двух часов при комнатной температуре добавляют один эквивалент фенилизоцианата (5,72 г) и за течением реакции следят с помощью тонкослойной хроматографии. Спустя примерно двадцать четыре часа растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в дихлорметане и этот раствор промывают несколько раз сначала водой и затем насыщенным раствором хлорида натрия. Дихлорметановый слой сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка на силикагеле при элюировании смесью этилацетата с этанолом и триэтиламином в соотношении 9: 2: 1, затем кристаллизация из трет.-бутилметилового эфира дают 21,58 г целевого соединения 1-трет.-бутил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)- 2 -(4-диэтиламино-бутиламино)-пиридо[2,3-d]пиримидин -7-ил]-мочевины.

Масс-спектр (ионизация электронным распылением; метанол с метилнитрилом в соотношении 20: 80 плюс 0,1% уксусной кислоты): 532 (М⁺ + Н);
температура плавления 157^oС (при разложении).

Анализ для С₂₆Н₃₅N₇С1₂O • 0,10 Н₂O:
рассчитано, %: С 58,45; Н 6,64; N 18,35; Cl 13,27; Н₂О 0,34
найдено, %: C 58,51; H 6,75; N 18,37; Cl 13,17; H₂O 0,57
Пример 124
1-[6-(2,6-Дихлорфенил)-2-(4-диэтиламино-бутиламино)-пиридо[2,3-d] пиримидин-7-ил]-3-этил-мочевина
К охлажденному до 5^oС раствору 0,61 г 6-(2,6-дихлорфенил)-N²-(4-диэтиламино-бутил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-2,7-диамина из примера 53 в 6 мл тетрагидрофурана добавляют порциями 0,308 г гексаметилдисилазана калия. Реакционную смесь доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение тридцати минут. Затем добавляют этилизоцианат и реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных восемнадцати часов при комнатной температуре. Продукт выделяют путем выливания реакционной смеси примерно в 200 мл 0,25 н. водного раствора соляной кислоты и полученный раствор отфильтровывают. Фильтрат подщелачивают с помощью 50%-ного водного раствора гидроксида натрия и водный слой экстрагируют дважды этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Продукт очищают путем радиальной хроматографии, элюируя смесью этилацетата с метанолом и триэтиламином в соотношении 90: 10: 1, с получением целевого соединения.

Анализ для C₂₄H₃₁Cl₂N₇O • 0,78 H₂O:
рассчитано, %: С 55,59; Н 6,33; N 18,91
найдено, %: C 55,59; H 5,93; N 18,62
Пример 125
N-[6-(2,6-Дихлорфенил)-2-(3-диэтиламино-пропиламино)-пиридо[2, 3-d]-пиримидин-7-ил]-N''-этил-гуанидин
К раствору 42 мг 7-амино-6-(2, 6-дихлорфенил)-2-(3-диэтиламино-пропиламино)-пиридо[2,3-d] пиримидина из примера 20 в 1 мл диметилформамида добавляют 5 мг гидрида натрия (60 %-ная суспензия в минеральном масле) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение получаса. К реакционной смеси добавляют 37 мг N, N'- бис(трет.-бутоксикарбонил)- N -(этил)- S -(этил)изотиомочевины и смесь перемешивают в течение восемнадцати часов. Реакционную смесь разбавляют 50 мл дихлорметана и промывают водой (2 раза по 15 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученное масло очищают на силикагеле, элюируя смесью метанола с этилацетатом и триэтиламином в соотношении 8,5: 1,5: 0,3, с получением смеси 7-амино-6-(2, 6-дихлорфенил)-2-(3-диэтиламино-пропиламино)-пиридо[2,3-d] пиримидина (40 мг) и 1, 1-диметилэтилового эфира [[[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-диэтиламино-пропиламино)-пиридо[2,3-d] пиримидин-7-ил]имино[(1, 1-диметилэтокси)карбонил] амино] метил] этиламино] карбаминовой кислоты. Эту смесь растворяют в 0,5 мл безводного дихлорметана, содержащего 8 мг 2,6-лутидина. Добавляют 6 мг триметилсилилтрифторметансульфоната и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение тридцати часов. Смесь выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагируют дихлорметаном, экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученное масло хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью метанола с этилацетатом и триэтиламином в соотношении 8,5:1,5:0,3, с получением целевого соединения (7 мг).

Масс-спектр (ионизация электронным распылением; метанол с метилнитрилом в соотношении 1: 4 плюс 0,1 % уксусной кислоты); м / е (относительная интенсивность): 490,5 (MH⁺, 100); 491,5 (MH⁺ + 1, 27); 492,5 (MH⁺ + 2, 64).

Нижеследующие примеры иллюстрируют типичные лекарственные формы согласно настоящему изобретению.

Реферат

Изобретение относится к новым производным 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина, их фармацевтически приемлемым солям, фармацевтической композиции, обладающей ингибирующим действием клеточной пролиферации, вызываемой протеиновой тиразинкиназой, и способу ингибирования клеточной пролиферации. Указанные свойства соединений позволяют использовать их в важных биологических процессах в патомеханизме и пролиферативных заболеваний, таких как рак, атеросклероз и рестеноз. Предлагаемые согласно изобретению соединения соответствуют общей формуле I, где Х означает метиновую группу или азот; В означает группу NR₃R₄; R₁, R₂, R₃ и R₄, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-8 атомами углерода или остаток Ar', или группу А, и их фармацевтически приемлемые соли. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей по крайней мере один фармацевтический носитель и соединение формулы I в качестве активного вещества или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве, а также к способу ингибирования клеточной пролиферации, вызываемой протеиновой тиразинкиназой, путем введения эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в эффективном количестве. 3 с. и 43 з.п. ф-лы, 2 табл.

Формула

1. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина общей формулы I

где Х означает метиновую группу или азот; В означает группу NR₃R₄; R, R₂, R₃ и R₄, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-8 атомами углерода или остаток Аr', причем алкильные группы могут быть замещены группой NR₅R₆, где R₅ и R₆, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-8 атомами углерода, циклоалкил с 3-10 атомами углерода или группу

и каждая из вышеуказанных алкильных групп может быть замещена гидроксилом или пятичленным или шестичленным гетероциклом, содержащим один или два гетероатома, выбираемых среди азота и кислорода;
R₇, R₈, R₉ и R₁₀, независимо друг от друга, означают водород, трифторметил, галоген, алкил с 1-8 атомами углерода, алкоксил с 1-8 атомами углерода, тиоалкил с 1-8 атомами углерода;
n означает 0, 1, 2 или 3;
или R₅ и R₆ вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать цикл с 3-6 атомами углерода, возможно содержащий гетероатом, выбираемый среди азота и кислорода;
или R₁ и R₂ вместе с атомом азота, с которым они связаны и R₃ и R₄ вместе с атомом азота, с которым они связаны, также могут означать группу -N= С(Н, СН₃ или NH₂)-R₁₁, где R₁₁ имеет нижеуказанное значение;
или R₁ и R₃ могут означать группу, выбираемую из

где R₁₁ означает алкил с 1-8 атомами углерода, незамещенный или замещенный группой NR₅R₆, где R₅ и R₆ имеют вышеуказанное значение;
или группу NR₅R₆, где R₅ и R₆ имеют вышеуказанное значение;
Аr и Аr' означают незамещенные или замещенные ароматические или гетероароматические группы, выбираемые из группы, состоящей из фенила, пиридила, нафтила, где заместителями являются вышеуказанные R₇, R₈, R₉, R₁₀,
и их фармацевтически приемлемые соли, получаемые путем присоединения кислоты или основания, при условии, что, если Х означает азот, то один из радикалов R₃ и R₄ имеет значение, отличное от водорода, и соединение формулы (I), у которого Х означает азот, Аr - 2,6-дихлорфенил, В - группа-NНСОСН₃ и остаток NR₁R₂ - группа-NНСОСН₃, исключено из притязаний.

2. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина общей формулы I по п.1, где Х означает метиновую группу или азот; R₁, R₂, R₃ и R₄, независимо друг от друга, означают водород или алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенный или замещенный группой NR₅R₆, где R₅ и R₆, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода или группу

и каждая из алкильных групп может быть замещена пятичленным или шестичленным гетероциклом, содержащим один или два гетероатома, выбираемых среди азота и кислорода,
R₇, R₈ и R₉, независимо друг от друга, означают водород, трифторметил, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкоксил с 1-6 атомами углерода, тиоалкил с 1-6 атомами углерода;
n означает 0, 1, 2 или 3;
или R₅ и R₆ вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать цикл с 3-6 атомами углерода, возможно содержащий гетероатом, выбираемый среди азота и кислорода;
или R₁ и R₂ вместе с атомом азота, с которым они связаны, и R₃ и R₄ вместе с атомом азота, с которым они связаны, также могут означать -N=С(Н, СН₃ или NH₂ )-R₁₁, где R₁₁ имеет нижеуказанное значение;
или R₁ и R₃ могут означать группу, выбираемую из -

где R₁₁ означает алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенный или замещенный группой NR₅R₆, или группу NR₅R₆, где R₅ и R₆ имеют указанное в п.1 значение;
Аr означает незамещенную или замещенную ароматическую или гетероароматическую группу, выбираемую из группы, состоящей из фенила, пиридила, нафтила, где заместителями являются вышеуказанные R₇, R₈ и R₉,
и их фармацевтически приемлемые соли, получаемые путем присоединения кислоты или основания, при условии, что, если Х означает азот, то один из радикалов R₃ и R₄ имеют значение, отличное от водорода, и соединение, у которого Х означает азот, Аr-2,6-дихлорфенил, В - группа -NНСОСН₃ и остаток NR₁R₂-гpyппa -NHCOCH₃, исключено из притязаний.

3. Производные 6-арилпирид[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина общей формулы I по п.1, где Х означает метин.

4. Производные 6-арилпиридо[2,3-а]пиримидина и -нафтиридина по п.3, где Аr означает возможно замещенное фенильное кольцо формулы

5. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина по п.4, где R₂ и R₄ означают водород.

6. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина по п.5, где R₁ и R₃, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, группы

7. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина по п.6, где R₁₁ означает алкил с 1-6 атомами углерода, -NR₅R₆ или алкил-NR₅R₆ с 1-6 атомами углерода в алкильной части.

8. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина по п.7, где R₅ и R₆, независимо друг от друга, означают водород или алкил с 1-6 атомами углерода.

9. Производное 6-арилпиридо[2,3-d] -нафтиридина по п.6, представляющее собой 3-о-толил-[1,6]нафтиридин-2,7-диамин.

10. Производное 6-арилпиридо[2,3-d]-нафтиридина по п.6, представляющее собой 3-(2-хлор-фенил)-[1,6]нафтиридин-2,7-диамин.

11. Производные 6-арилпиридо[2, 3-d]пиримидина и -нафтиридина по п.3, где Аr означает возможно замещенное гетероароматическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из пиридила и нафтила.

12. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина по п.1, где Х означает азот, а Аr означает возможно замещенное фенильное кольцо формулы

13. Производные 6-арилпиридо[2,3-d] пиримидина и -нафтиридина по п.12, где R₂ и R₄ означают водород.

14. Производные 6-арилпиридо[2,3-d] пиримидина и -нафтиридина по п.13, где R₁ и R₃, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода,

15. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина по п.4, где R₁₁ означает алкил с 1-6 атомами углерода, -NR₅R₆ или алкил NR₅R₆ с 1-6 атомами углерода в алкильной части.

16. Производные 6-арилпиридо[2,3-d] пиримидина и -нафтиридина по п.15, где R₅ означает водород, a R₆ означает алкил с 1-6 атомами углерода.

17. Производные 6-арилпиридо[2,3-d] пиримидина по п.16, выбранные из группы, состоящей из:
1-трет. -бутил-3-[7-(3-трет. -бутилуреидо)-6-(2, 6-дихлорфенил)-пиридо-[2,3-d]-пиримидин-2-ил]мочевины;
1-[2-амино-6-(2, 6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевины;
1-трет.-бутил-3-[7-(3-трет.-бутилуреидо)-6-о-толил-пиридо[2,3-d]-пиримидин-2-ил]мочевины;
1-[2-амино-6-о-толил-пиридо[2,3-d] пиримидин-7-ил] -3-трет. -бутил-мочевины;
1-[2-амино-6-(2, 6-диметилфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевины;
N⁷ -бутил-6-фенил-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,7-диамин;
1-[2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-7-ил]-3-этилмочевины;
N²,N⁷-димeтил-6-фeнил-пиpидo[2, 3-d]пиpимидин-2,7-диaмин;
1-[2-амино-6-(2,3-дихлорфенил)-пиридо[2, 3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевины;
1-[2-амино-6-(2,6-дифторфенил)-пиридо[2, 3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевины;
1-[2-амино-6-(2,6-дибромфенил)-пиридо[2, 3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевины;
1-[2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-7-ил]-3-изопропил-мочевины;
1-[2-амино-6-фенил-пиридо[2, 3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевины;
1-[2-амино-6-(2,3-диметилфенил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-7-ил] -3-трет.-бутил-мочевины;
1-[2-амино-6-(3,5-диметилфенил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-7-ил] -3-трет.-бутил-мочевины;
1-[2-амино-6-(2-метоксифенил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-7-ил] -3-трет.-бутил-мочевины;
1-[2-амино-6-(3-метоксифенил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-7-ил] -3-трет.-бутил-мочевины; и
1-[2-амино-6-(2-бром-6-хлорфенил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-7-ил] -3-трет. -бутил-мочевины.

18. Производные 6-арилпиридо[2, 3-d]пиримидина общей формулы (I) по п.1, где Х означает атом азота, В - группа -NH-C₁-C₆ -алкил-NR₅R₆, a Ar - группа формулы

где R₅, R₆, R₇ и R₈ имеют указанное в п.1 значение.

19. Производные 6-арилпиридо[2,3-d] пиримидина формулы I по п.1, где Х означает атом азота, группа -NR₁R₂ означает остаток -NH-C₁-₆-алкил-NR₅R₆, a Ar - группа

где R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ и R₈ имеют указанное в п.1 значение.

20. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина по п.19, где R₃ означает COR₁₁ и R₄ означает водород.

21. Производные 6-арилпиридо[2,3-d] пиримидина и -нафтиридина по п.20, представляющие собой
1-трет. -бутил-3-[6-(2, 6-дихлорфенил)-2-(3-диэтиламино-пропиламино)-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил]мочевину;
1-трет. -бутил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-диметиламино-пропиламино)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]мочевину;
1-трет. -бутил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-диметиламино-2,2-диметилпропиламино)-пиридо[2, 3-d]пиримидин-7-ил]мочевину;
1-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламино-бутиламино)-пиридо[2, 3-d] -пиримидин-7-ил]-3-фенил-мочевину;
1[6-(2, 6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламино-бутиламино)-пиридо[2,3-d] -пиримидин-7-ил]-3-этил-мочевину;
гидрохлорид 1-[6-(2, 6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламино-бутиламино)-пиридо-[2, 3-d]пиримидин-7-ил]-3-этил-мочевины;
1-циклогексил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламино-бутиламино)-пиридо-[2, 3-d]пиримидин-7-ил]мочевину;
1-трет. -бутил-3-[6-(2, 6-дибромфенил)-2-(3-диэтиламино-пропиламино)-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил]мочевину;
1-трет. -бутил-3-[6-(2, 6-дихлорфенил)-2-(2-диэтиламино-этиламино)-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил]мочевину;
1-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(2-диэтиламино-этиламино)-пиридо[2,3-пиримидин-7-ил]-3-этил-мочевину;
1-трет. -бутил-3-{ 6-(2,6-дихлорфенил)-2-[(3-диметиламинопропил)-метиламино]-пиридо[2, 3-d]пиримидин-7-ил}мочевину;
1-трет. -бутил-3-{ 6-(2, 6-дихлорфенил)-2-[(3-диметиламинопропил)-метиламино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину;
1-[6-(2, 6-дихлорфенил)-2-(3-диэтиламино-пропиламино)-пиридо[2,3-d] -пиримидин-7-ил]-3-этил-мочевину;
1-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-диэтиламино-пропиламино)-пиридо[2,3-d] -пиримидин-7-ил]-3-изопропил-мочевину;
1-[2-(3-диметиламино-пропиламино)-6-(2,6-диметилфенил)-пиридо[2, 3-d]-пиримидин-7-ил]-3-этил-мочевину;
1-трет. -бутил-3-[6-(2, 6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламино-бутиламино)-пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-ил ]мочевину; и
1-[6-(2, 6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламино-бутиламино)-пиридо[2,3-d] -пиримидин-7-ил]-3-этил-мочевину.

22. Производные 6-арилпиридо[2,3-d] пиримидина по п.20, где В означает группу

,
Ar - группа формулы

а группа -NR₁R₂ означает остаток формулы

где R₇, R₈, и R₁₁ имеют указанное в п.1 значение.

23. Производные 6-арилпиридо[2,3-d] пиримидина по п.22, представляющие собой
1-трет-бутил-3-{ 6-(2, 6-дихлорфенил)-2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)бутил-амино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину;
1-циклогексил-3-{ 6-(2, 6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропил-амино]-пиридо[2, 3-d]пиримидин-7-ил}мочевину;
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2, 3-d]пиримидин-7-ил}-3-изопропил-мочевину;
1-бензил-3-{ 6-(2, 6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропил-амино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}очевину;
1-аллил-3-{6-(2, 6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино] -пиридо[2, 3-d]пиримидин-7-ил}мочевину;
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2, 3-d]пиримидин-7-ил}-3-(4-метоксифенил)мочевину;
1-{6-(2, 6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-(3-метоксифенил)мочевину;
1-{6-(2, 6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2, 3-d]пиримидин-7-ил}-3-(2-метоксифенил)мочевину;
1-(4-бромфенил)-3-{ 6-(2, 6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропиламино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину;
1-(4-хлорфенил)-3-{ 6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропиламино]-пиридо[2, 3-d]пиримидин-7-ил}очевину;
1-{6-(2, 6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-п-толил-мочевину;
1-{6-(2, 6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2, 3-d]пиримидин-7-ил}-3-октил-мочевину;
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2, 3-d]пиримидин-7-ил}-3-(4-трифторметил-фенил)-мочевину;
1-{6-(2, 6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-этил-мочевину;
1-{6-(2, 6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2, 3-d]пиримидин-7-ил}-3,3-диэтил-мочевину;
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2, 3-d]пиримидин-7-ил}-3-нафталин-1-ил-мочевину;
1-{6-(2, 6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-фенил-мочевину;
1-трет. -бутил-3-{ 6-(2, 6-дихлорфенил)-2-(3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропиламино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину и
1-трет-бутил-3-{ 2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино] -6-(2,3,5, 6-тетраметилфенил)-пиридо[2,3d]пиримидин-7-ил}мочевину.

24. Производные 6-арилпиридо[2,3-d] пиримидина формулы I по п.1, где Х означает атом азота, В означает группу -NН-С₁-С₂-алкил, a Ar - группа формулы

где R₇ и R₈ имеют указанное в п.1 значение.

25. Производное 6-арилпиридо[2,3-d] пиримидина по п.24, представляющие собой 6[4-метоксифенил-N⁷-метил-пиридо[2, 3-d]-пиримидин-2, 7-диамин.

26. Производные 6-арилпиридо[2,3-d] пиримидина формулы I по п.1, где Х означает атом азота, а В - группа формулы

27. Производные 6-арилпиридо[2,3-d] пиримидина по п.26, представляющие собой
2-[2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2, 3-d] пиримидин-7-ил] амино-4,5-дигидро-оксазол; и
6-(2,6-дихлорфенил-N²-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропил]-N⁷-(5,6-дигидро-4Н[1,3]оксазин-2-ил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-2, 7-диамин.

28. Производные 6-арилпиридо[2,3-d] пиримидина формулы I по п.1, где Х означает атом азота, В - группа формулы

Ar - группа формулы

где R₇ и R₈ имеют указанное в п.1 значение.

29. Производные 6-арилпиридо[2,3-d] пиримидина по п.28, представляющие собой
1-[2-амино-6-(2, 6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-7-ил] -3-(3-морфолин-4-ил-пропил )тиомочевину;
1-бутил-3-[7-(3-бутилуреидо)-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]-пиримидин-2-ил]мочевину;
1-[2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-7-ил] -3-пропил-мочевину;
1-трет. -бутил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-морфолин-4-ил-пропиламино)-пи-ио[2,3-d]пиримидин-7-ил]мочевину;
1-трет. -бутил-3-{ 6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}тиомочевину;
1-трет. -бутил-3-{ 6-(2, 6-дихлорфенил)-2-[N-(3-диметиламинопропил)-N-метил-амино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину;
1-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламино-бутиламино)-пиридо[2,3-d] -пиримидин-7-ил]-3-(3-морфолин-4-ил-пропил)тиомочевину; и
1-трет. -бутил-3-{ 6-(2,6-дихлорфенил)-2-[N-(3-диметиламинопропил)-N-метил-амино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину.

30. Производные 6-арилпиридо[2,3-d] пиримидина формулы I по п.1, где Х означает атом азота, а Ar - группа формулы

31. Производные 6-арилпиридо[2,3-d] пиримидина по п.30, представляющие собой
1-[2-амино-6-(пиридин-2-ил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-7-ил] -3-трет. -бутил-мочевину;
1-[2-амино-6-(пиридин-3-ил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-7-ил] -3-трет. -бутил-мочевину;
1-[2-амино-6-(пиридин-4-ил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-7-ил] -3-трет. -бутил-мочевину.

32. Производные 6-арилпиридо[2,3-d] пиримидина общей формулы I по п.1, где Х означает атом азота, а группа -NR₁R₂ - остаток

или же В означает группу формулы

где R₁₁ имеет указанное в п.1 значение.

33. Производные 6-арилпиридо[2,3-d] пиримидина по п.32, представляющие собой:
N-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-диэтиламино-пропиламино)-пиридо[2,3-d] -пиримидин-7-ил]-N"-этилгуанидин;
N'-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-{3-(диэтиламино)пропиламино}-пиридо[2, 3-d]-пиримидин-7-ил]-N,N-диметилформамидин;
N'-[6-(2,6-дихлорфенил)-7-[(диметиламино)метиленамино]-пиридо[2,3-d]-пиримидин-2-ил]-N,N-диметилформамидин; и
N'-[7-(3-трет. -бутилуреидо)-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-2-ил]-N,N-диметилформамидин.

34. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина общей формулы (I) по п.1, где Х означает атом азота, Ar - группа формулы

а группа -NR₁R₂ представляет собой остаток

,
где R₇, R₈ и Аr имеют указанное в п.1 значение.

35. Производное 6-арилпиридо[2,3-d] пиримидина по п.34, представляющее собой 1-трет. -бутил-3-[[6-(2,6-дихлорфенил-2-фенил-амино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]мочевину.

36. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина общей формулы (I) по п.1, где Х означает атом азота, а Ar - группа формулы

где R₇-R₁₀ имеют указанное в п.1 значение.

37. Производные 6-арилпиридо[2,3-d] пиримидина по п.36, представляющие собой
1-[2-амино-6-(2,3,5,6-тетраметилфенил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевину;
1-[2-амино-6-(2,4,6-триметилфенил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-7-ил]-3-трет. -бутил-мочевину и
1-[2-амино-6-(2,3,6-трихлорфенил)-пиридо[2,3-d] пиримидин-7-ил] -3-трет. -бутил-мочевину.

38. Производные 6-арилпиридо[2, 3-d] пиримидина и -нафтиридина общей формулы I

где Х означает метиновую группу или азот;
В' означает галоген или гидроксил;
R₁, R₂, R₃ и R₄, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-8 атомами углерода или остаток, Аr', причем алкильные группы могут быть замещены группой NR₅R₆, где R₅ и R₆, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-8 атомами углерода, циклоалкил с 3-10 атомами углерода или группу

и каждая из вышеуказанных алкильных групп может быть замещена гидроксилом или пятичленным или шестичленным гетероциклом, содержащим один или два гетероатома, выбираемых среди азота и кислорода,
R₇, R₈, R₉ и R₁₀, независимо друг от друга, означают водород, трифторметил, галоген, алкил с 1-8 атомами углерода, алкоксил с 1-8 атомами углерода, тиоалкил с 1-8 атомами углерода;
n означает 0, 1, 2 или 3;
или R₅ и R₆ вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать цикл с 3-6 атомами углерода, возможно содержащий гетероатом, выбираемый среди азота и кислорода;
или R₁ и R₂ вместе в атомом азота, с которым они связаны, и R₃ и R₄ вместе с атомом азота, с которым они связаны, также могут означать группу -N=С(Н, СН₃ или NH₂) - R₁₁, где R₁₁ имеет нижеуказанное значение;
или R₁ и R₃ могут означать группу, выбираемую из

где R₁₁ означает алкил с 1-8 атомами углерода, незамещенный или замещенный группой NR₅R₆, где R₅ и R₆ имеют вышеуказанное значение,
или группу NR₅R₆, где R₅ и R₆ имеют вышеуказанное значение,
Аr и Аr' означают незамещенные или замещенные ароматические или гетероароматические группы, выбираемые из группы, состоящей из фенила, пиридила, нафтила, где заместителями являются вышеуказанные R₇, R₉, R₁₀,
и их фармацевтически приемлемые соли, получаемые путем присоединения кислоты или основания, представляющие собой промежуточные продукты для получения соединений формулы I по п.1.

39. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием клеточной пролиферации, вызываемой протеиновой тирозинкиназой, содержащая активное вещество и, по меньшей мере, один фармацевтический приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит соединение общей формулы I

где Х означает метиновую группу или азот;
В означает NR₃R₄;
R₁, R₂, R₃ и R₄, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-8 атомами углерода или остаток, Аr', причем алкильные группы могут быть замещены группой NR₅R₆, где R₅ и R₆, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-8 атомами углерода, циклоалкил с 3-10 атомами углерода или группу

и каждая из вышеуказанных алкильных групп может быть замещена гидроксилом или пятичленным или шестичленным гетероциклом, содержащим один или два гетероатома, выбираемых среди азота и кислорода,
R₇, R₈, R₉ и R₁₀, независимо друг от друга, означают водород, трифторметил, галоген, алкил с 1-8 атомами углерода, алкоксил с 1-8 томами углерода, тиоалкил с 1-8 атомами углерода;
n означает 0, 1, 2 или 3;
или R₅ и R₆ вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать цикл с 3-6 атомами углерода, возможно содержащий гетероатом, выбираемый среди азота и кислорода;
или R₁ и R₂ вместе в атомом азота, с которым они связаны, и R₃ и R₄ вместе с атомом азота, с которым они связаны, также могут означать группу -N=С(Н, СН₃ или NH₂)-R₁₁, где R₁₁ имеет нижеуказанное значение;
или R₁ и R₃ могут означать группу, выбираемую из

где R₁₁ означает алкил с 1-8 атомами углерода, незамещенный или замещенный группой NR₅R₆, где R₅ и R₆ имеют вышеуказанное значение;
или группу NR₅R₆, где R₅ и R₆ имеют вышеуказанное значение,
Аr и Аr' означают незамещенные или замещенные ароматические или гетероароматические группы, выбираемые из группы, состоящей из фенила, пиридила, нафтила, где заместителями являются вышеуказанные R₇, R₉, R₁₀,
при условии, что, если Х означает азот, то один из радикалов R₃ и R₄ имеет значение, отличное от водорода, и соединение формулы I, у которого Х означает азот, Аr - 2,6-дихлорфенил, В - группа -NНСОСН₃ и остаток NR₁R₂-группа -NНСОСН₃, исключено из притязаний, или его фармацевтически примлемую соль, получаемую путем присоединения кислоты или основания, в эффективном количестве.

40. Композиция по п.39, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы I, где Х означает метин.

41. Композиция по п.39, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы I, где Аr означает возможно замещенное фенильное кольцо формулы

42. Композиция по п.41, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы I, где R₂ и R₄ означают водород, a R₁ и R₃, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода,

где R₁₁ означает алкил с 1-6 атомами углерода или NR₅ R₆.

43. Композиция по п.39, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы I, где Х означает азот.

44. Композиция по п.43, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы I, где Аг означает возможно замещенное фенильное кольцо формулы

45. Композиция по п.44, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы I, где R₂ и R₄ означают водород, а R₁ и R₃, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода,

где R₁₁ означает алкил с 1-6 атомами углерода или -NR₅R₆.

46. Способ ингибирования клеточной пролиферации, вызываемой протеиновой тирозинкиназой, путем введения пациенту активного вещества, отличающийся тем, что пациенту вводят эффективное количество соединения формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.

Приоретет по пунктам и признакам:
14.11.1994 по пп. 1-46 для соединений формулы I, где a) R₁, R₂, R₃ и R₄ независимо друг от друга означают остаток Аr', представляющий собой фенил, пиридил и нафтил, незамещенные или замещенные радикалами R₇-R₁₀, или б) R₁ и R₂ вместе с атомом азота, с которым они связаны, и R₃ и R₄ - вместе с атомом азота, с которым они связаны, означают группу N=C (H, CH₃ или NH₂ )-R₁₁, или в) R₁ и R₃ означают остаток

а значения Х, В, А имеют значения, указанные в п.1 формулы, фармацевтической композиции на их основе и способа ингибирования клеточной пролиферации с их использованием;
06.11.1996 по пп. 1-46 для соединений формулы I, где R₁, R₂, R₃ и R₄ и остаток Аr' имеют значения, указанные в п.1 формулы, кроме указанных выше, а значения X, В, А имеют значения, указанные в п.1 формулы, фармацевтической композиция на их основе и способа ингибирования клеточной пролиферации.

Патенты аналоги

Авторы

БЛАНКЛЕЙ Клифтон Джон (US)

ДОЭРТИ Аннет Мэриэн (US)

ХАМБЕЙ Джеймс Марино (US)

ПАНЕК Роберт Ли (US)

ШРЕДЕР Мэл Конрад (US)

ШОВОЛЬТЕР Ховард Дэниель Холлис (US)

КОННЕЛИ Клио (US)

BLANKLEJ KLIFTON DZHON

DOEHRTI ANNET MEHRIEHN

KHAMBEJ DZHEJMS MARINO

PANEK ROBERT LI

SHREDER MEHL KONRAD

SHOVOL TER KHOVARD DEHNIEL KHO

KONNELI KLIO

BLANKLEJ KLIFTON DZHON

DOEHRTI ANNET MEHRIEHN

KHAMBEJ DZHEJMS MARINO

PANEK ROBERT LI

SHREDER MEHL KONRAD

SHOVOL'TER KHOVARD DEHNIEL' KHOLLIS

KONNELI KLIO

Патентообладатели

WARNER LAMBERT CO

VARNER-LAMBERT KOMPANI

Заявители

ВАРНЕР-ЛАМБЕРТ КОМПАНИ (US)

WARNER LAMBERT CO

VARNER-LAMBERT KOMPANI

СПК: A61P9/00 A61P9/10 A61P17/16 A61P31/04 A61P35/00 A61P43/00 C07D471/04

МПК: A61K31/44 A61K31/505 A61K31/519 A61K31/435 A61P43/00 A61P9/00 A61P9/10 A61P35/00

Публикация: 2002-10-20

Дата подачи заявки: 1995-11-13

РОССТИП

Поиск по товарам

Добавить свой товар

Сообщества

Товары

Участники

Патенты

Запросов

Поставщикам

О сервисе

Блогерам

Помощь