Способ получения замещенных пирролов или их фармацевтически приемлемых солей - RU2014332C1

Чертежи

Описание

Изобретение относится к области получения, замещенных пирролов общей формулы

Целью изобретения является разработка на основе известных приемов способа получения новых замещенных пиррола, обладающих ценным фармакологическим свойством.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

П р и м е р 1. Раствор 2,90 г 3-[8-(ацетоксиметил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо]1,2-а (индиол-10-ил)4- (1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона в 30 мл диметилформамида и 23 мл 33%-ного водного аммиака нагревают 7 ч при 140^оС. Смесь экстрагируют этилацетатом, соединенные органические экстракты промывают водой, высушивают и испаряют. Кристаллизация остатка из этилацетата дает 1,87 г 3-[6,7,8,9-тетрагидро-8-(гидроксиметил)пиридо] 1, 2-а(индол-10-ил)-4-(1-метил- 3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона. т.пл. 262-263^оС.

П р и м е р 2. 2,50 г ангидрида трифторметансульфокислоты в 330 мл дихлорметана обрабатывают при 0^оС в атмосфере азота суспензией 1,87 г пирролдиона примера 1 и 0,94 г коллидина в 280 мл дихлорметана. Через 2,5 ч смесь нагревают до 10^оС. Затем добавляют 37 мл 33%-ного водного аммиака и нагревают смесь до комнатной температуры. Смесь промывают водой, высушивают и испаряют. Остаток хроматографируют через силикагель смесью дихлорметил(метанол)уксусная кислота/вода (90:18:3:2). Соединенные фракции, содержащие продукт, обрабатывают 2М соляной кислотой и испаряют. Получают 930 мг 3-[8-аминометил-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-a] индол-10-ил]-4- (1метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-дион-гидрохлорида; т.пл. 310-313^оС.

П р и м е р 3. 265 мг ангидрида трифторметансульфокислоты в 40 мл дихлорметана при 0^оС в атмосфере азота обрабатывают суспензией 200 мг продукта примера 1 и 100 мг коллидина в 30 мл дихлорметана. Через 5 ч добавляют 0,5 мл 33% -ного раствора триметиламина в этаноле и смесь перемешивают 18 ч. Полученный осадок отфильтровывают и высушивают. Получают 237 кг 3-[6,7,8,9-тетрагидро-8-(триметиламиноме-тил)пиридо/1,2-a/индол-10- ил]-4-(1-метил-3-индолил)1Н-пиррол-2, 5-дион-трифторме- тансульфоната; т. пл. 320-324^оС.

П р и м е р 4. 265 мг ангидрида трифторметансульфокислоты в 40 мл дихлорметана при 0^оС в атмосфере азота обрабатывают суспензией 200 мг пирролдиона примера 1 и 100 мг коллидина в 30 мл дихлорметана. Через 5 ч добавляют 0,75 мл 33%-ного водного раствора метиламина в метаноле и смесь перемешивают 18 ч. Затем добавляют еще 0,5 мл указанного выше раствора метиоамина. Через 4 ч растворитель испаряют и осадок отфильтровывают и очищают хроматографически через силикагель смесью дихлорметан/метанол/уксусная кислота/вода (90:18:3:2). Продукт перемешивают в течение 2 ч с этилацетатом, насыщенным хлористым водородом. Полученный твердый продукт отфильтровывают и высушивают. Получают 55 мг 3-[6,7,8,9-тетрагидро-8-(метиламинометил)-пиридо/1,2-a/индол-10-и] -4- (1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-дионгидрохлорида. т.пл. 337-340^оС.

П р и м е р 5. 185 г ангидрида трифторметансульфокислоты в 30 мл дихлорметана при 0^оС и в атмосфере азота обрабатывают суспензией 140 мг пирролдиона - продукта примера 1, и 70 мг коллидина в 25 мл дихлорметана. Через 1,5 ч добавляют 0,8 мл 33%-ного раствора диметиламина в этаноле и смесь перемешивают 2,5 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток смешивают с метанолом. Получают твердое вещество, которое перемешивают с этилацетатом, насыщенным хлористым водородом. Твердое вещество отфильтровывают и высушивают. Получают 70 мг 3-[6,7,8, 9-тетрагидро-8-(деметиламиноме-тил)-пиридо/1,2-a/индол-10- ил]-4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-дионгидрохлори- да, т.пл. 335-336^оС.

П р и м е р 6. Раствор 170 мг продукта пирролдиона, полученного по примеру 1, в 55 мл дихлорметана, обрабатывают 87 мг ангидрида метансульфокислоты в 1 мл пиридина. Полученный раствор перемешивают 1 ч в атмосфере азота. Затем добавляют еще 30 мг ангидрида метансульфокислоты. Через 1 ч смесь промывают водой, высушивают и испаряют. Кристаллизация остатка из смеси этилацетата с н-гексаном дает 150 мг 3-[6,7,8, 9-тетрагидро-8-(метилсульфонилаксиметил)пиридо-/1,2-a/индол-10-ил] -4-(1-метил-3-индолил)-dН-пиррол-2,5-диона; т.пл. 259-261^оС.

П р и м е р 7. Раствор 120 мг пирролдионового продукта, полученного по примеру 6 в 6 мл диметилформамида и 6 мл 33%-ного водного аммиака, нагревают 6 ч до 140^оС. Охлажденную смесь встряхивают с водой и осадок отфильтровывают. Продукт очищают хроматографически через силикагель смесью дихлорметан/уксусная кислота/метанол/вода 60:18-2:3. Смешивание с этилацетатом дает 50 мг 3-[8-формамидометил - 6,7,8,9-тетрагидропиридо-/1, 2-a/индол-10-ил]-4- (1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 332-334^оС.

П р и м е р 8. Раствор 100 мг пирролдионового продукта, полученного по примеру 6, и 75 мг тиомочевины в 5 мл диметилформамида нагревают 18 ч до 80^оС в атмосфере азота. Растворитель испаряют и остаток очищают хроматографически через силикагель смесью дихлорметан/метанол/уксусная кислота/вода 90:18:3:2. Остаток смешивают с этилацетатом. Получают 80 мг 3-[8-амидинотиометил-6,7,8,9-тетрагидро-пиридо/1,2-a/индол-10-ил] - 4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-дионметансульфо- ната, т.пл. 2000-205^оС.

П р и м е р 9. По аналогии с примером 1 получают из 3-[7-ацетоксиметил-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10-ил] -4- (1-метил-3-индолил)-фуран-2, 5-диона-3-/6,7,8,9- тетрагидро-7-гидроксиметилпирилил)-фу- ран-2,5-диона 3-/6,7,8,9-тетрагидро-7-гидроксиметилпиридо/1,2-a/индол-10-ил/-4- (1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-дион; т.пл. 239-242^оС.

П р и м е р 10. 200 мг ангидрида трифторметансульфокислоты в 50 мл дихлорметана в атмосфере азота при 0^оС обрабатывают суспензией 150 мг пирролдионового продукта примера 9 и 75 мг коллидина в 50 мл дихлорметана. Через 2 ч добавляют 4 мл 33%-ного водного раствора аммиака и смесь нагревают до комнатной температуры. Смесь промывают водой, высушивают и испаряют. Остаток хроматографируют через силикагель смесью дихлорметан/метанол/ацетон/вода 90: 18:3:3. Кристаллизация из смеси дихлорэтан/н-гексан дает 85 мг 3-/7-аминометил-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1, 2-a/индол-10-ил]-4-(1-метил-3- индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 160-165^оС.

П р и м е р 11. Раствор 120 мг пирролдионового продукта примера 9 в 80 мл дихлорметана обрабатывают 2 мл пиридина и 100 мг ангидрида метансульфокислоты в атмосфере азота. Через 18 ч перемешивания смесь промывают 2С соляной кислотой и насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивают и испаряют. Раствор полученного продукта в 40 мл 200 мг тиомочевины этанола, содержащего нагревают 72 ч при температуре кипения флегмы. Растворитель испаряют и остаток очищают хроматографически через силикагель смесью дихлорметан/метанол/ацетон/вода 90: 18: 3: 2. Кристаллизация из смеси метанол/дихлорметан дает 30 мг 2-[7-амиди- нотиометил-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10-ил] -4- (1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-дионметансульфоната, т.пл. 195-198^оС.

П р и м е р 12. Раствор 72 мг 3-[6,7,8,9-тетрагидропиридо-/1, 2-a/индол-10-ил]-4-(1-метил-3-индолил) фуран-2,5-диона в 5 мл диметилфорамида и 5 мл 33%-ного водного аммиака нагревают 4 ч до 140^оС. Полученные кристаллы отфильтровывают и высушивают. Получают 50 мг 3-[6,7,8,9-тетра- гидропиридо/1,2-a/индол-10-ил] -4-(1-метил -3-индолил)-1Н- пиррол-2,5-диона; т. пл. 286-289^оС.

П р и м е р 13. По аналогии с примером 1 получают из 3-[8-(2-ацетоксиэтил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10-ил] -4- (1-метил-3-индолил)фуран-2,5-диона получают 3-/6,7,8,9-тетрагидро-8-(2-гидроксиэтил)пи- ридо/1,2-a/индол-10-ил] -4- (1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-дион; т.пл. 261-263^оС.

П р и м е р 14. Раствор 115 мг продукта примера 13 в 1 мл диметилформамида и 2 мл 33%-ного водного аммиака нагревают 4 ч до 140^оС. Охлажденную смесь испаряют и остаток очищают хроматографированием через силикагель смесью этилацетат/петролейный эфир (2:1). Кристаллизация из смеси этилацетат/петролейный эфир дает 13 мг 3-[8-(2-ацетоксиэтил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10-ил]-4- (1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 272-274^оС.

П р и м е р 15. Раствор 500 мг пирролдионового продукта примера 13 в 50 мл дихлорметана обрабатывают 218 мг ангидрида метансульфокислоты и 1 мл пиридина. Полученный раствор перемешивают 1 ч в атмосфере азота. Затем добавляют еще 20 мг ангидрида метансульфокислоты и продолжают перемешивание 0,5 ч. Смесь промывают водой, высушивают и испаряют. Кристаллизация остатка из смеси этилацетат/петролейный эфир дает 540 мг 3-[6,7,8,9-тетрагидро-8-(2-метилсульфонилоксиэтил)-пиридо/1,2-a/индол- 10-ил] -4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2.5-диона; т.пл. 244-245^оС.

П р и м е р 16. Раствор 50 мг пирролдионового продукта примера 15 и 250 мг амида натрия в 10 мл диметилформамида нагревают 3 ч до 70^оС. Растворитель отсасывают и твердое вещество распределяют между этилацетатом и водой. Нерастворимый продукт отфильтровывают и высушивают. Получают 425 мг 3-[8-(2-азидоэтил)- 6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10-ил]-4- (1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 262-264^оС.

П р и м е р 17. 200 мг пирролдионового продукта примера 16 в 70 мл метанола, содержащего 40 мг 10%-ного Ро/С встряхивают 48 ч в атмосфере водорода под давлением 3 атм. Поверхность декантируют и испаряют. Остаток обрабатывают 50 мл насыщенного раствора соляной кислоты в этилацетате и очищают хроматографией через силикагель смесью дихлорметан/метанол/уксусная кислота/вода 60: 18: 2:3. Кристаллизация из этилацетата дает 20 мг 3-[8-(2-аминоэтил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10-ил] -4- (1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 160-165^о С.

П р и м е р 18. По аналогии с примером 12 получают из 3-[2,3-дигидро-1Н-пирроло/1,2-a/индол-9-ил] -4-(1-метил-3-индолил) фуран-2,5-диона 3-/2,3-дигидро-1Н-дигидро-1Н-пирроло/1, 2-a/индол-9-ил]-4-(1-метил-3- индолил)-1Н-пиррол-2,5-дион; т.пл. 260-270^оС.

П р и м е р 19. По аналогии с примером 1 из 3-[(2-ацетоксиметил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло/1, 2-a/индол-9-ил]-4- (1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона получают 3-[2,3-гидро-2-гидроксиметил-1Н-пирроло-/1,2-a/индол-9-ил]-4-(1- метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-дион; т.пл. 238-240^оС.

П р и м е р 20. Раствор 150 мг 3-[2-трет-бутоксикарбонил-1,2,3,4-тетрагидропиразино/1,2-a/индол- 10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)фуран-2,5-диона в 4 мл диметилформамида и 8 мл 33%-ного водного раствора аммиака нагревают в течение 4 ч до 140^оС. Смесь экстрагируют этилацетатом и органические экстракты промывают водой, высушивают и испаряют. Полученный продукт очищают хроматографией через силикагель смесью дихлорметан/метанол/уксусная кислота/вода. Полученный имид растворяют в 30 мл этанола и 5 мл 2М соляной кислоты и полученный раствор нагревают 2 ч до температуры кипения флегмы. Испаряют растворитель и смесь остатка с этилацетатом дает 35 мг 3-[1,2,3,4-тетрагидропиразино/1,2-a/индол-10-ил] -4-(1-метил-3- индолил)-1Н-пиррол-2,5-дионгидрохлори-да; т.пл. 268-270^оС.

П р и м е р 21. По аналогии с примером 12 получают из 3-(5,6-дигидро-4Н-пирроло/3,2,1-ij/хинолин-1-ил)-4-(1-метил-3- индолил(-фуран-2,5-диона-3-(5,6-дигидро-4Н-пирроло/3,2, 1-ij/хинолин-1-ил-4-( 1-ме3-индолил) -1Н-пиррол-2,5-дион; т.пл. 285-288^оС.

П р и м е р 22. По аналогии с примером 1 из 3-/5-ацетоксиметил-5,6-дигидро-4Н-пирроло/3,2, 1-ij/хинолин-1-ил/-4- (1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона получают 3-[5,6-дигидро-5-гидроксиметил-4Н- пирроло/3,2,1-ij/хинолин-1-ил] -4- (1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-дион; т.пл. 223-225^оС.

П р и м е р 23. По аналогии с примером 11 получают из пирролдионового продукта примера 22 метансульфонат 3-[5-амидинотиометил-5,6-дигидро-4Н-пирроло/3,2,1-ij/хинолин-1-ил] - 4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 190-195^оС.

П р и м е р 24. По аналогии с примером 2 из пирролдионового продукта примера 22 получают гидрохлорид 3-[5-аминометил-5,6-дигидро-4Н-пирроло-/3,2,1-ij/хинолин-1-ил] -4- (1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 248-250^оС.

П р и м е р 25. По аналогии с примером 1 из 3-[8-ацетоксиметил-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10-ил] -4- фенилфуран-2,5-диона (полученного, как описано в примере 1, но при применении фенилуксусной кислоты вместо 1-метил-3-индолилуксусной кислоты получают 3-[6,7,8,9-тетра- гидро-8-гидроксиметилпиридо-/1,2-a/ин-дол-10-ил] -4- фенил-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 276-278^оС.

П р и м е р 26. По аналогии с примером 1 из 4-[8-ацетоксиметил-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10-ил] -3- (3-бензо/o/тиенил)-фуран-2,5-диона (полученного, как описано в примере 1, однако при применении 3-бензо/б/тиенилуксусной кислоты вместо 1-(метил-3-индолилуксусной кислоты) получают 3-(3-бензо(б)тиенил)-4-[6,7,8,9-тетрагидро-8-гидроксиметилпиридо/1,2-a/ индол-10-ил]-1Н-пиррол-2,5-дион; т.пл. 226-227^оС.

П р и м е р 27. По аналогии с примером 1 из 3-[8-ацетоксиметил-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10-ил] -4- (1-нафтил)-фуран-2,5-диона (полученного, как описано в примере 1, однако при применении 1-нафтилуксусной кислоты вместо 1-метил-3-индолилуксусной кислоты/ получают 3-(6,7, 8,9-тетрагидро-8-гидрокисметилпиридо/1,2-a/индол-10-ил)-4- (1-нафтил)-1Н-гидро-8-гидроксиметилпиридо/1, 2-a/индол-10-ил-4-(1 -нафтил)-1Н-пиррол-2,5-дион; т.пл. 221-222^оС.

П р и м е р 28. По аналогии с примером 10 из продукта примера 19 получают 3-(2-аминометил-2, 3-дигидро-1Н-пирроло4/1,2-a/индол-9-ил)-4-(1- метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-дион; т.пл. 208-211^оС.

П р и м е р 29. По аналогии с примером 10 из пирролдионового продукта примера 26 получают 3-(8-аминометил-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10-ил)-4-фенил- 1Н-пиррол-2,5-дион; т.пл. 249-250^оС.

П р и м е р 30. Суспензию 100 мг пирролдионового продукта примера 20 в 10 мл дихлорметана обрабатывают в атмосфере азота 0,08 мл триэтиламина и 86 мг фенилхлороформата Смесь перемешивают 2 ч и затем испаряют растворитель. Хроматография остатка с помощью силикагеля и элюирующей смеси этилацетат/н-гексан (1:1) дает резинообразный продукт, который растворяют в смеси 5 мл изопропанала и 10 мл 33%-ного водного аммиака. Смесь разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Соединенные дихлорметановые экстракты высушивают и испаряют. Кристаллизация остатка из смеси этилацетат/н-гексан дает 45 мг 3-[1,2,3, 4-тетрагидро-2-феноксикарбонилпиразино-/1,2-a/индол-10- ил]-4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 160-165^оС.

П р и м е р 31. а) Раствор 80 мг пирролдионового продукта примера 20 в 20 мл дихлорметана обрабатывают 10 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия. Смесь при перемешивании обрабатывают раствором 135 мг трифторацетамидоацетилхлорида в 5 мл дихлорметана. Через 10 ч фазы разделяют и органическую фазу высушивают и испаряют. Хроматографирование остатка через силикагель элюирующей смесью этилацетат/н-гексан (2:1) и кристаллизация из смеси этилацетат/н-гексан дали 70 мг 3-[2-трифторацетамидоацетил-1,2,3,4-тетрагидропиразино/1,2-a/индол- 10-ил] -4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 170-172^оС.

б) Раствор 65 мг продукта пункта а) в 10 мл метанола обрабатывают 5 мл 33ного водного аммиака. Через 4 ч перемешивания растворитель испаряют и остаток распределяют между дихлорметаном и водой. Органическую фазу промывают водой, высушивают и испаряют. Хроматографирование остатка через силикагель алюирующей смесью хлороформ/метанол/уксусная кислота/вода 60:80:2:3 дает резиноподобный продукт, который растворяют в уксусной кислоте и обрабатывают 20 мл 1М соляной кислоты. Испарение растворителя и смешивание остатка с диэтиловым эфиром дают 35 мг 3-[2-аминоацетил-1,2,3,4-тетрагидропиразино/1, 2-a/-индол-10-ил] -4- (1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона. т. пл. 235^оС (разлагается).

П р и м е р 32. а) Раствор 100 мг пирролдионового продукта примера 20 в 40 мл дихлорметана при перемешивании обрабатывают в атмосфере азота 125 мг 1,1-карбонилдиимидазола и смесь перемешивают 24 ч. Раствор промывают водой, высушивают и испаряют. Смешивание остатка с этилацетатом дает 84 мг 3-[1,2,3,4-тетрагидро-2-1-(имидазолилкарбонил)пиразино-/1,2-a/ин- дол -10-ил] -4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 295^оС (разлагается).

б) 80 мг продукта пункта а) растворяют в смеси 20 мл диметилформамида и 20 мл 33% -ного водного аммиака. Смесь перемешивают 17 ч и растворитель испаряют. Хроматографирование остатка через силика- гель смесью метанол/этилацетат (1: 9) дает 45 мг 3-[2-карбонил-1,2,3,4-тетрагидрониразино/1,2-a/индол-10-ил] -4- (1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 295^оС (разлагается) после кристаллизации из метанола.

П р и м е р 33. Раствор 505 мг пирролдионового продукта примера 2 в 20 мл диметилформамида обрабатывают раствором 222 мг 1,1-тиокарбонилдиимидазола в 5 мл тетрагидрофурана. Через 17 ч растворитель испаряют и остаток хроматографируют через силикагель смесью метанола с дихлорметаном (1:99). Смешивание с н-гексаном дает 297 мг 3-[6,7,8, 9-тетрагидро-8-изотиоцианатопиридо/1,2-a/индол-10-ил] -4 -(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 285-287^оС.

П р и м е р 34. 250 мг пирролдионового продукта примера 2 при перемешивании добавляют в смесь 25 мл дихлорметана и 15 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия. Смесь обрабатывают 1 мл бензоилхлорида и перемешивают 10 ч. Фазы разделяют и органическую фазу высушивают и испаряют. Хpоматография остатка через силикагель элюирующей смесью метанол/дихлорметан (7:93) при смешивании с н-гексаном дает 220 мг 3-[8-бензамидометил-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1, 2-a/индол-10-ил] -4- (1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 297-303^оС.

П р и м е р 35. Раствор 150 мг 3-[7-ацетокси-6,7,8,9-тетрагидропиридо-/1,2-a/ин- дол-10-ил] -4- (1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона в 6 мл диметилформамида и 6 мл 33%-ного водного аммиака нагревают 6 ч до 150^оС. Смесь экстрагируют этилацетатом и органические экстракты промывают водой, высушивают и испаряют. Кристаллизация остатка из этилацетата дает 120 мг 3-[6,7, 8,9-тетрагидро-7-гидрокси-пиридо-/1,2-a/индол-10-ил]-4- (1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 252-255^оС.

П р и м е р 36. Раствор 85 мг 3-[7-трет-бутоксиформамидо-6,7,8,9-тетрагидропи-ридо/1,2-a/индол-10- ил]-4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона в 5 мл диметилформамида и 5 мл 33%-ного водного раствора аммиака нагревают 1 ч до 100^оС. Охлажденную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Соединенные органические фазы промывают водой, высушивают и испаряют. После кристаллизации из смеси этилацетат/н-гексан получают 70 мг 3-[7-трет-бутоксиформамидо-6,7,8,9-тетрагид-ропиридо/1,2-a/индол-10- ил]-4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2, 5-диона; т.пл. 159-163^оС.

П р и м е р 37. Насыщенный раствор хлористого водорода в 30 мл этилацетата при перемешивании добавляют к суспензии 60 мг пирролдионового продукта, полученного по примеру 36 в 50 мл этилацетата и смесь перемешивают 18 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток смешивают с этилацетатом. Получают 35 мг гидрохлорида 3-[7-амино-6,7,8, 9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10-ил] -4-(1-ме- тил- 3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона. т.пл. 260-265^оС.

П р и м е р 38. Раствор 80 мг 3-[8-трет-бутоксиформамида-6,7,8, 9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10- ил]-4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона в 2 мл диметилформамида и 2 мл 33%-ного водного аммиака нагревают 1 ч до 100^оС. Раствор охлаждают и получают 60 кг 3-[8-трет-бутоксиформамидо-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10- ил]-4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 153-155^оС.

П р и м е р 39. По аналогии с примером 37 получают из продукта пирролдиона примера 38 гидрохлорид 3-[8-амино-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10-ил] -4-(1-ме- тил- 3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 310-315^оС.

П р и м е р 40. Раствор 320 мг 3-[4-(2-ацетоксиэтил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло-/3,2,1-ij/хинолин-1-ил] -4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона в 2 мл 33%-ного водного аммиака нагревают 12 ч до 140^оС. Добавляют к охлажденной смеси воду. После фильтрования получают 210 мг 3-[4-(2-гидроксиэтил)-5,6-дигидро-4н-пирроло/3,2,1-ij/-хино- лин-1-ил] -4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2, 5-диона; т.пл. 214-215^оС после кристаллизации из этилацетата.

П р и м е р 41. Раствор 40 мг 3-/8-трет-бутоксиформамидометил)-6,7,8,9-тетраги-дропиридо/1, 2-a/индол- 10-ил/4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона в 50 мл диметилформамида и 50 мл воды обрабатывают 2,5 г гидроксиламиногидрохлорида и 2,5 г карбоната калия и раствор нагревают до 100^о С. Растворитель испаряют и остаток растворяют в дихлорметане, промывают водой и высушивают. Растворитель испаряют при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из смеси этилацетата и петролейного эфира. Получают 190 мг 3-/8- (трет-бутоксиформамидометил)-6,7,8,9-те-трагидропиридо/1,2-a/- индол-10-ил/-1-гидрокси-4-(1-метил-3-индолил)пиррол-2,5-диона. Тпл. 238-240^оС.

П р и м е р 42. По аналогии с примером 37 из продукта примера 41 получают гидрохлорид 3-/8-аминометил-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10-ил/-1- гидрокси- 4-(1-метил-3-индолил)-пиррол-2,5-диона; т.пл. 280-282^оС.

П р и м е р 43. По аналогии с примером 11 из продукта примера 40 получают метансульфонат 3-/4-(2-амидинотиоэтил/-5,6-дигидро-4Н-пирроло-/3,2, 1-ij/хинолин- 1-ил/- 4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона;т.пл. 185-190^оС.

П р и м е р 44. По аналогии с примером 2 из продукта примера 40 получают гидрохлорид 3-/4-(2-аминоэтил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло-/3,2,1-ij/хинолин-1-ил/ -4-(1- метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 193-195^ос.

П р и м е р 45. По аналогии с примером 2 из продукта примера 26 получают гидрохлорид 3-/8-аминометил-6,7,8,9-тетрагидропиридо-/1,2-a/-индол-10-ил/-4-(3-бензо- /б/тиенил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 285-287^оС.

П р и м е р 46. По аналогии с примером 1 из 3-/8-ацетоксиметил-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10-ил/- 4-(2-нафтил)-фуран-2,5-диона (полученного, как описано в примере 1, однако при применении 2-нафтилуксусной кислоты вместо 1-метил-3-индолилуксусной кислоты) получают 3-/6,7, 8,9-тетрагидро-8-гидроксиметилпиридо-/1,2-a/индол-10-ил/- 4-(2-нафтил)-1Н-пиррол-2,5-дион; т.пл. 260-263^о С.

П р и м е р 47. По аналогии с примером 2 из продукта примера 46 получают гидрохлорид 3-/8-аминометил-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10-ил/-4- (2-нафтил)- 1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 300^оС.

П р и м е р 48. По аналогии с примером 10 из продукта примера 27 получают 3-/8-аминометил-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-1-ил/-4- (1-нафтил)-1Н-пиррол-2, 5-дион; т.пл. 167-169^оС.

П р и м е р 49. По аналогии с примером 1 из 1,3 г 3-/9-ацетоксиметил-7,8,9,10-тетрагидро-6Н-азепино-/1,2-a/индол- 11-ил/-(1-метил-3-индолил)фуран-2, 5-диона получают 520 мг 3-/7,8,9,10-тетрагидро-9-гидроксиметил-6Н-азепино/1,2-a/индол-11ил/ -4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 268-270^оС.

П р и м е р 50. По аналогии с примером 12 из 0,50 г 3-/7,8,9,10-тетрагидро-6Н-азепино/1,2-a/индол-11ил/-3-(1-метил-3- индолил)-фуран-2,5-диона получают 0,43 г. 3-/7,8,9,10-тетрагидро-6Н-азепино/1, 2-a/индол-11-ил/-3-(1-метил- 3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 300^оС.

П р и м е р 51. Раствор 150 мг продукта, полученного по примеру 49, и 146 мг 2,6-длутидина в 50 мл дихлорметана по каплям добавляют раствор 290 мг ангидрида трифторметансульфоксилоты при 0^оС. Через 3 часа добавляют 255 мл 33% -ного водного аммиака, смесь перемешивают 16 часов, затем экстрагируют дихлорметаном и соединенные экстракты высушивают и испаряют. Хроматографирование остатка через силикагель элюирующей жидкостью дихлорметан/метанол/уксусная кислота/вода (90:18:3:2) дает 50 мг ацетата 3-/9-аминометил-7,8,9,10-тетрагидро-6Н-азепино/1,2-a/индол-11-ил/- 4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 215^оС, разлагается.

П р и м е р 52. Смесь 40 мг продукта, полученного по примеру 51, 20 мл бикарбоната натрия и 25 мг 3,5-диметил-N²-нитро-1-пиразол-1-карбоксамида в 10 мл этанола нагревают 16 часов при температуре кипения флегмы, затем испаряют, остаток хроматографируют через силикагель смесью дихлорметана с метанолом (9: 1). Получают 15 мг 3-(1-метил-3-индолил)-4/7,8,9,10-тетрагид-ро-9-(2-нитрогуанидино- метил)-6Н-азепино/1, 2-a/индол-11-ил)-1Н-пиррол-2,5-ди- она; т.пл. 177-178^оС.

П р и м е р 53. По аналогии с примером 1 из 0,20 г 3-/8-ацетоксиметил-7,8,9,10-тетрагидро-6Н-азепино/1, 2-a/индол-11- ил/-4-(1-метил-3-индолил)фуран-2,5-диона полу- чают 60 мг 3-/7,8,9,10-тетрагидро-8-гидроксиметил-6Н-азепино/1,2-a/индол-11-ил/ -4- (1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-дион; т.пл. 109-111^оС.

П р и м е р 54. Раствор 60 мг продукта, полученного по примеру 53 и 60 мг 2,6-лутидина в 25 мл дихлорметана по каплям добавляют раствор 116 мг ангидрида трифторметансульфокислоты в 25 мл дихлорметана при 0^оС. Через 3 часа добавляют 25 мл водного аммиака к раствору. Органическую фазу высушивают и испаряют. Хроматографирование остатка через силикагель дает 30 мг ацетата 3-/8-аминометил-7,8,9,10-тетрагидро-6Н-азепино/1,2-a/индол-11-ил/-4- (1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 162-163^оС.

П р и м е р 55. К раствору 0,64 г продукта, полученного по примеру 1 и 0,4 мл 2,4,6-коллидина в 20 мл дихлорметана по каплям добавляют раствор 0,75 г ангидрида трифторметансульфокислоты в 10 мл дихлорметана при 0^оС. Через 2,5 часа смесь обрабатывают 3 мл пиперидина и перемешивают 16 часов. Испарение и хроматография остатка через селикагель смесью дихлорметана и метанола (от 98:2 от 50:50) дает 340 мг 3-/6,7,8,9-тетрагидро-8-(1-пиперидинометил)пиридо/1,2-a/индол-10- ил/-4-(1-метил-3-индолил) -1Н-пиррол-2,5-диона. Обработка этого продукта насыщенным раствором хлористого водорода в этилацетате дает гидрохлорид; т.пл. 294^оС (разлагается).

П р и м е р 56. К раствору 0,8 г продукта, полученного по примеру 1 и 0,44 г 2,4,6-коллидина в 30 мл дихлорметана по каплям добавляют раствор 0,9 г ангидрида трифторметансульфокислоты в 10 мл дихлорметана при 0^оС. Через 1,5 часа смесь обрабатывают 3,64 г диизопропиламина, перемешивают 16 часов и затем промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивают и испаряют насыщенным раствором хлористого водорода в этилацетате. Удаление растворителя в вакууме дает 260 мг гидрохлорида 3-/6,7,8, 9-тетрагидро-8/диизопропиламинометил/пиридо/1,2-a/индол -10-ил/-4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диода; т.пл. 187^оС (разлагается).

П р и м е р 57. Раствор 1,0 г 3-/8-ацетоксиметил-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10-ил/- 4-(3-бензофуранил)-фуран-2,5-диона в 100 мл хлороформа обрабатывают 13,8 мл гексаметилдисилазана и 2,73 мл метанола и перемешивают 6 часов, нагревая до 50^оС в атмосфере азота. Затем добавляют еще 13,8 мл гексаметилдисилазана и 2,73 мл метанола и продолжают нагревать 16 часов. Добавляют еще раза такие же количества гексаметилдисилазана и метанола и смесь 24 часа выдерживают при 50^оС. Затем добавляют 20 мл метанола и смесь нагревают 15 минут при температуре кипения флегмы, затем охлаждают и испаряют, осадок отфильтровывают и последовательно смешивают с этилацетатом и метанолом. Получают 630 мг 3-/8-ацетоксиметил-6,7,8,9 -тетрагидропиридо-/1,2-a/индол-10-ил/- 4-(3-бензофуранил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 234-237^оС.

П р и м е р 58. Раствор 300 мг продукта, полученного по примеру 57, в 40 мл метанола обрабатывают 5 мл 2М гидроксида натрия. Через 10 минут смесь подкисляют 5 мл 2М соляной кислоты и метанол удаляют при пониженном давлении и остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают раствором бикар- боната натрия и затем высушивают, раствор испаряют и осадок отфильтровывают. Получают 190 мг 3-(3-бензофуранил)-4/6,7,8,9-тетрагидро-8-гидроксиметилпиридо/1,2-a/индол -10-ил/-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 246-248^ос.

П р и м е р 59. По аналогии с примером 2 из продукта примера 58 получают гидрохлорид 3-/8-аминометил-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10-ил/-4- (3-бензо- фуранил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 210-212^оС.

П р и м е р 60. 118 мг ангидрида трифторметансульфокислоты в 20 мл дихлорметана обрабатывают при 0^оС в атмосфере азота суспензией 90 мг продукта, полученного по примеру 26, и 45 мг коллидина в 20 мл дихлорметана. Через 45 минут добавляют 0,41 мл 40%-ного раствора диметиламина в воду, смесь перемешивают 1,5 часа, раствор промывают водой и раствором бикарбоната натрия и затем высушивают и испаряют и полученные кристаллы отфильтровывают и высушивают. Получают 60 мг 3-/2-бензо/б/тиенил/-4-/6,7,8,9-тетрагидро-8-диметиламинометилпиридо /1, 2-a/индол-10-ил/-1Н-пиррол-2,5-диона; т. пл. 285-286^оС.

П р и м е р 61. 546 мг ангидрида трифторметансульфокислоты в 80 мл дихлорметана при 0^оС в атмосфере азота обраба- тывают суспензией 400 мг продукта, полученного по примеру 19, и 208 мг коллидина в 120 мл дихлорметана. Через 1 час добавляют 1,9 мл 50%-ного водного диметиламина и смесь перемешивают 3 часа, растворитель удаляют и остаток подвергают хроматографированию через силикагель элюирующей смесью дихлорметан/метанол/ацетон (88: 10:2). Смешивание с этилацетатом после кристаллизации из метанола дает 295 мг трифторметансульфоната 3-/2,3-дигидро-2-диметиламинометил/-1Н-пирроло-/1,2-a/индол-9-ил/- 4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 323-325^оС.

П р и м е р 62. Раствор 400 мл 3-/8-циано-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/-индол-10-ил/-4-(1-метил- 3-индолил)фуран-2,5-диона в 12 мл диметилформамида в 12 мл 33%-ного водного аммиака нагревают 3 часа до 140^оС. Смесь охлаждают и полученное твердое вещество отфильтровывают и высушивают. Получают 265 мг 3-/8-циано-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10-ил/-4-(1-метил- 3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 312-313^оС.

П р и м е р 63. Газообразный хлористый водород продувают через раствор 200 мг продукта, полученного по примеру 62, в 250 мл метанола при 0^оС. Затем растворитель при пониженном давлении удаляют и остаток растворяют в 50 мл дихлорметана и 250 мл этанола. Аммиак продувают через раствор и затем растворитель испаряют. Остаток очищают хроматографированием через силикагель элюирующей смесью дихлорметан/метано/уксусная кислота/вода (90:18:3:2). Смешивание с этилацетатом дает 75 мг гидрохлорида 3-/8-амидино-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1, 2-a/индол-10-ил/-4-(1- метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 237-239^оС.

П р и м е р 64. Раствор 50 мг 3-/8-карбамоил-6,7,8,9-тетрагидропиридо-/1, 2-a/ин- дол-10-ил/-4- (1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона в 4 мл диметилформамида и 4 мл 33%-ного водного аммиака нагревают до 140^оС. Смесь экстрагируют этилацетатом и органическую фазу промывают водой, затем высушивают. Большую часть растворителя испаряют и оставшийся осадок отфильтровывают и высушивают. Получают 20 мг 3-/8-карбамоил-6,7,8,9-тетрагидропиридо-/1, 2-a/индол-10-ил/-4- (1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 315-316^оС.

П р и м е р 65. По аналогии с примером 1 из 3-/8-ацетоксиметил-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1, 2-a/индол-10-ил/-4- (5-метокси-1-метил-3-индолил)фуран-2,5-диина получают 3-/6,7,8,9-тетрагидро-8-гидроксиметилпиридо/1,2-a/индол-10-ил/-4- (5-метокси-1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 300-303^оС.

П р и м е р 66. По аналогии с примером 2 из продукта, полученного по примеру 65, получают гидрохлорид 3-/8-аминометил-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1, 2-a/индол-10-ил/-4- (5-метокси-1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 268-270^оС.

П р и м е р 67. По аналогии с примером 1 из 3-/8-ацетоксиметил-6,7,8, 9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10-ил/-4- (5-бром-1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона получают 3-/6,7,8,9-тетрагидро-8-гидроксиметил-пиридо/1,2-a/индол-10-ил/-4- (5-бром-1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2, 5- дион; т.пл. 316-318^оС.

П р и м е р 68. По аналогии с примером 2 из продукта примера 67 получают гидрохлорид 3-/8-аминометил-6,7,8,9-тетрагидропиридо-/1, 2-a/индол-10-ил/-4- (5-бром- 1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. > 310^оС.

П р и м е р 69. Раствор 200 мг 3-/7-(2-ацетоксиэтил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1, 2-a/индол-10-ил)-4- (1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона в 2 мл диметилформамида и 1 мл 33%-ного водного аммиака нагревают до 140^оС затем добавляют 1 мл 2М раствора гидроксида натрия к охлажденному раствору и смесь перемешивают 2 часа, затем подкисляют 2М соляной кислотой и испаряют. Остаток распределяют между этилацетатом и водой и органическую фазу высушивают, растворитель испаряют и полученное твердое вещество смешивают с этилацетатом. Получают 115 мг 3-/6,7,8,9-тетрагидро-7-(2-гидроксиэтил)-пиридо-/1,2-a/индол-10-ил)- 4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 236-238^оС.

П р и м е р 70. По аналогии с примером 2 из продукта примера 69 получают гидрохлорид 3-/7-(2-аминоэтил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо-/1, 2-a/андил-10-ил/-4- (1-метил- 3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 240-242^оС.

П р и м е р 71. По аналогии с примером 1 из 3-/8-ацетоксиметил-6,7,8, 9-тетрагидро-2-метоксипиридо/1,2-a/индол-10 -ил/-4-(1-метил-3-индолил)фуран-2,5-диона получают 3-/6,7,8,9-тетрагидро-8-гидроксиметил-2-метоксипиридо-/1,2-a/индол-10 -ил/-4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 195-197^оС.

П р и м е р 72. По аналогии с примером 2 из продукта примера 71 получают гидрохлорид 3-/8-аминометил-6,7,8, 9-тетрагилро-2-метоксипиридо/1,2-a/индол-10- ил/-4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 235-238^оС (разлагается).

П р и м е р 73. а) Раствор 150 мг продукта примера 20 в дихлорметане обрабатывают в атмосфере азота 135 мг 1,1-тиокарбонилдиимидазола и через 17 часов промывают водой и высушивают. Растворитель испаряют и остаток кристаллизуют из этилацетата. Получают 150 мг 3-/1,2,3,4-тетрагидро-2-(1-имидазолилтиокарбонил)-пиразино/1,2-a/ индол-10-ил/-4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пир- рол-2,5-диона; т.пл. 244-247^оС.

б) Раствор 140 мг продукта, полученного по пункту а), в 10 мл диметилформамида обрабатывают 20 мл 33%-ного водного аммиака. Через 17 часов суспензию фильтруют и твердое вещество промывают водой и затем высушивают. Получают 95 мг 3-/1,2,3,4-тетрагидро-2-тиокарбамоилпиразино/1,2-a/индоли-10-ил/ -4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 278^оС (разлагается).

П р и м е р 74. Раствор 150 мг продукта примера 20 в 50 мл дихлорметана обрабатывают 3 мл уксусного ангидрида и 3 мл триэтиламина и через 17 часов промывают водой. Органическую фазу высушивают и испаряют. Остаток растворяют в дихлорметане и обрабатывают 0,08 мл диэтиламина. Через 17 часов раствор испаряют. Кристаллизация остатка из смеси дихлорметана и н-гексана дает 80 мг 3-/2-ацетил-1,2,3, 4-тетрагидропиразино/1,2-a/индол-10-ил/-4- (1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 308-310^оС.

П р и м е р 75. По аналогии с примером 74 из продукта 2 получают 3-/8-ацетамидометил-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/ин-дол-10-ил/- 4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 270-273^оС.

П р и м е р 76. Раствор 150 мг продукта примера 20 в 40 мл дихлорметана обрабатывают 40 мг триэтиламина и 44 мг метансульфонилхорида. Через 17 часов смесь промывают водой, органическую фазу высушивают и испаряют. Хроматография остатка через силикагель элюирующей смесью этилацетата и н-гексана (1:1) и этилацетатом дает 95 мг 3-/1,2,3,4-тетрагидро-2-метансульфонилпиразино/1,2-a/индол-10-ил/- 4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 298-301^оС (разлагается).

П р и м е р 77. Раствор 3,0 г продукта примера 1 в 100 мл тетрагидрофурана добавляют к суспензии 1,8 г литийалюминийгидрида в 50 мл тетрагидрофурана при 0^оС. Смесь нагревают 16 часов до температуры кипения флегмы, затем охлаждают, обрабатывают 10 мл воды и экстрагируют дихлорметаном. Соединенные дихлорметановые экстракты промывают водным раствором бикарбоната натрия, высушивают и испаряют. Хроматографирование полученного твердого вещества через силикагель смесью дихлорметана и метанола (95:5) дает:
а) 400 мг 1, 5-дигидро-3-/6,7,8,9-тетрагидро-8-гидроксиметилпиридо/1,2-a/индол- -10-ил/-4-(1-метил-3-индолил)-2Н-пиррол-2-она; т.пл. 205-207^оС.

б) 160 мг 1,5-дигидро-4/6,7,8, 9-тетрагидро-8-гидроксиметилпиридо/1,2-a/индол -10/-3-(1-метил-3-индолил)-2Н-пиррол-2- она; т.пл. 201-203^оС.

П р и м е р 78. По аналогии с примером 1 получают из 0,5 г 3-/8-ацетоксиметил-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10-ил/- 4-(3-трифторметилфенил)фуран-2,5-диона 110мг 3-/6,7,8,9-тетрагидро-8-гидроксиметилпиридо/1, 2-a/индол-10-ил/- 4-(3-три- фторметилфенил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 77-79^оС.

П р и м е р 79. По аналогии с примером 1 из 1,0 г 3-/8-ацетоксиметил-6,7, в8, 9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10- ил/-4-/4-метоксифенил/-2,5-диона получают 150 мг 3-/6,7,8,9-тетрагидро-8-гидроксиметилпи-ридо/1,2-a/индол-10-ил/- 4-/4-метоксифенил/-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 228^оС (разлагается).

П р и м е р 80. По аналогии с примером 1 из 0,8 г 3-/8-ацетоксиметил-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10-ил/ -4-(2-хлорфенил)-фуран-2,5-диона получают 120 мг 3-/2-хлорфенил/-4-(6,7,8,9-тетрагидро-8-гидроксиметилпиридо- /1,2-a/индол-10-ил/-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 232-233^оС.

П р и м е р 81. По аналогии с примером 51 получают из 80 мг продукта примера 78 30 мг 3-/8-аминометил-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10-ил/- 4-(3-трифторметилфенил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 202-204^оС.

П р и м е р 82. По аналогии с примером 51 из 100 иг продукта примера 79 получают 88 мг 3-/8-аминометил-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10-ил/- 4-(4-метоксифенил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 195-196^оС.

П р и м е р 83. По аналогии с примером 53 из 80 мг продукта примера 80 получают 57 мг 3-/8в-аминометил-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1, 2-a/индол-10-ил/- 4-(2-хлорфенил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 206-208^оС (разложение).

Соединения формулы 1 и их фармацевтически применимые соли являются ингибиторами протеинкиназы; они тормозят клеточные процессы, например, пролиферацию клетки, и могут найти применение для профилактики и лечения заболеваний, например, воспалительных, как артриты, иммунозаболеваний или в случаях транс- плантации органов, а также в онкологии. Они тормозят инфекции клеток вирусами иммунодефектов и могут применяться поэтому для лечения СПИДА. Они тормозят также сокращение гладкой мускулатуры и могут применяться поэтому в случае сердечно-сосудистых и бронхо-легочных заболеваний. Кроме того, они применимы в терапии астмы.

Активность соединений в торможении протеинкиназы С может быть доказана, например, в соответствии с системой опытов, описанной в ВВРС 19 (1979), 1218. Значение IС₅₀ в нижеприведенной таблице являются такими же концентрациями испытуемого вещества, которые снижают вызванное протеинкиназой проникновение³²р из /γ³² Р/АТР в гистон на 50%.

Из приведенных в таблице данных следует, что известное соединение намного слабее соединений данного изобретения.

Реферат

Использование: в качестве ингибиторов протеинкиназы. Сущность изобретения: продукт: замещенные пиррола общей формулы (см.рис.I), в которой R - водород или гидроксид; R¹ и R² вместе - группа формулы -(CH₂)_n и R⁷ - водород или же R¹ и R⁷ вместе - группа формулы -(CH₂)_n и R² - водород; R³ - нафтил, фенил, незамещенный или замещенный галогеном, C₁-C₄ -алкокси или CF₃, бензо /b/ тиенил, бензофуранил или 1-метил-3-индолил, незамещенный или замещенный в положении 5 галогеном или C₁-C₄ -алкокси; R⁴, R⁵ и R⁶ - водород или C₁-C₄ -алкокси; R⁸ - группа формулы (CH₂)_p-R⁹ или (CH₂)_q-R¹⁰ ; R⁹ - водород, C₁-C₄ -алкилкарбонил, амино- C₁-C₄ -алкилкарбонил, циано, амидино, феноксикарбонил, C₁-C₄ -алкилсульфонил, аминокарбонил или аминотиокарбонил; R¹⁰ - гидрокси, амино, моно - , ди - или три - C₁-C₄ -алкиламино, ацидо, бензоиламино, C₁-C₄ -алканоиламино, C₁-C₄ -алкоксикарбониламино, изотиоцианато, C₁-C₄ -алкилсульфонилокси, C₁-C₄ -алкил - СОО - , пиперидино, амидинотио или 2-нитрогуанидино, один из X и Y-0 - атом, а другой - 0 или (Н, Н) Z-группа CH или N - атом; m - число от 0 до 3; n - число 1 или 2, и p и g - число от 0 до 2, при условии, что m означает число 2 или 3, если Z - n - атом, или их фармацевтически приемлемые соли. Реагент 1: соединение общей формулы (см. рис.II) где R¹-R⁷, R⁸ Z и m имеют выше указанные значения. Реагент 2: аммиак или гексаметилдисилазан и метанол, или гидроксиламин. Условия реакции: в среде инертного органического растворителя при температуре соответственно 100 - 150, 40 - 110 и 1000°С. Реагент 3: литийалюминийгидрид. Условия реакции: в среде инертного органического растворителя при температуре от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником.

Формула

Способ получения замещенных пирролов общей формулы I

где R - водород или гидрокси;
R₁ и R₂ - вместе группа формулы - (CH₂)_n и R₇ - водород или же
R₁ и R₇ вместе группа формулы - (CH₂)_n и R₂ - водород;
R₃ - нафтил, фенил, незамещенный или замещенный галогеном, С₁ - С₄-алкокси или CF₃, бензо (b)тиенил, бензофуранил или 1-метил-3-индолил, незамещенный или замещенный в положении 5 галогеном или С₁ - С₄-алкокси;
R₄ - R₆ - водород или С₁ - С₄-алкокси;
R₈ - группа формулы - (CH₂)_p - R₉ или (CH₂)_q - R₁₀;
R₉ - водород, С₁ - С₄-алкилкарбонил, амино-С₁ - С₄-алкилкарбонил, циано, амидино, феноксикарбонил, С₁ - С₄-алкилсульфонил, аминокарбонил или аминотиокарбонил;
R₁₀ - гидрокси, амино, моно-, ди- или три-С₁ - С₄-алкиламино, ацидо, бензоиламино, С₁ - С₄-алканоиламино, С₁ - С₄-алкоксикарбониламино, изотиоцинато, С₁ - С₄-алкилсульфонилокси, пиперидино, амидинотио, или 2-нитрогуанидино;
X и Y - один кислород, а другой - кислород или (Н, Н);
Z - группа СН или азот;
m= 0 - 3;
n= 1 или 2;
p или q= 0 - 2 при условии, что m= 2 или 3, если Z - азот;
или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

где R₁ - R₈, Z и m имеют указанные значения,
подвергают в среде инертного органического растворителя взаимодействию с аммиаком при 100 - 150^oС, или с гексаметилдисилазаном и метанолом при 40 - 110^oС, или с гидроксиламином при 100^oС, полученное соединение 1, где X и Y - кислород, выделяют или подвергают восстановлению литийалюминийгидридом в инертном органическом растворителе при температуре от 0^oС до температуры кипения с обратным холодильником для получения соединения I, где один из X и Y - кислород, а другой - (Н, Н), в полученных соединениях I, где X и Y имеют указанные значения, в случае необходимости группу С₁ - С₄-алкил-СОО-(СН₂)_qпревращают путем взаимодействия с основанием в группу НО-(СН₂)_q-, группу НО-(СН₂)_q превращают путем обработки сперва ангидридом трифторметансульфокислоты, а затем аммиаком, моно-, ди- или три-С₁ - С₄-алкиламином или пиперидином в группу - (СН₂)_q - R₁₀, где R₁₀ в соответствующем случае моно-, ди- или три-С₁ - С₄-алкилированный амино или пиперидино, группу -(СН₂)_q-ОН подвергают взаимодействию с ангидридом С₁ - С₄-алкансульфокислоты, полученную группу алкил-SO₃-(CH₂)_qпревращают путем взаимодействия с аммиаком в диметилформамиде, с ацидом щелочного металла или с тиомочевиной в группу - (CH₂)_q - R₁₀, где R₁₀ - формамидо, ацидо или SC(NH)NH₂, группу -(CH₂)_q-N₃ каталитически гидрируют до получения группы - (CH₂)_q- NH₂, группу С₁ - С₄ - алкил-OCONH-(CH₂)_q превращают путем взаимодействия с кислотой в группу - (CH₂)_q-NH₂, группу - (CH₂)_q-NH₂ N-C₁ - C₄ - алканоилируют или переводят путем взаимодействия с 3,5-диметил-N²-нитро-1-пирразолил-1-карбоксамидом или с 1,1 -тиокарбонилдиимидазолом в группу - (CH₂)_q-NHC(NH)NNO₂ или в группу - (CH₂)_q-NCS, группу - (CH₂)_p-CN переводят путем взаимодействия сперва с хлористым водородом, а затем с аммиаком в группу - (CH₂)_p-C(NH)NH₂, соединение, где Z - азот и R₈ - водород, ацетилируют до получения соединения, где R₈ - C₁ - C₄-алкил-СО-или фенил-ОСО-, или переводят с помощью С₁ - С₄-алкансульфонилхлорида, трифторацетоамидоалканоилхлорида и аммиака, 1,1-карбонилдиимидазола и аммиака или 1,1-тиокарбонилдиимидазола и аммиака в соединение, где R₈ - С₁ - С₄-алкил-SO₂-, -СО-С₁ - С₄-алкил-NH₂, - CONH₂ или - CSNH₂, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

Приоритет по признакам:
23.02.89 при R - водород, R₉ - водород, С₁ - С₄ - алкилкарбонил, циано, амидино, С₁ - С₄-алкилсульфонил, аминокарбонил или аминотиокарбонил; R₁₀ - гидрокси, амино, моно-, ди- или три-С₁ - С₄-алкиламино, ацидо, бензоиламино, С₁ - С₄-алканоиламино, изотиоцианато, С₁ - С₄-алкилсульфонилокси, амидинотио или 2-нитрогуанидино.

13.12.89 при R - гидрокси, R₉ - амино-С₁ - С₄-алкилкарбонил, феноксикарбонил, R₁₀ - С₁ - С₄-алкоксикарбониламино, С₁ - С₄- алкил-СОО-, пиперидино.