Противоопухолевое лекарственное средство для прерывистого введения ингибитора fgfr - RU2016105133A
Код документа: RU2016105133A
Формула
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Противоопухолевое средство, содержащее 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение или его соль, которое применяется таким образом, что 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение или его соль вводят в режиме введения по меньшей мере дважды в неделю и интервале дозирования по меньшей мере один день, причем 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение представлено формулой (I):
где R1 является одинаковым или различным, и каждый представляет собой C1-C6алкил;
X1 и X2 независимо представляют собой N или CH;
Y является группой, представленной формулой (A):
где двухвалентный фрагмент, представленный
представляет собой азотсодержащую C3-C10гетероциклоалкиленовую группу,
группой, представленной формулой (B):
где двухвалентный фрагмент, представленный
представляет собой C3-C10циклоалкиленовую группу, или
группой, представленной формулой (C):
где двухвалентный фрагмент, представленный
представляет собой C6-C12ариленовую группу;
R2 представляет собой водород, C2-C6алкинил, -C(=O)ORx, -C(=O)N(Rx)(Ry), гидрокси-C1-C6алкил, ди(C1-C6алкил)амино-C1-C6алкил или C2-C9гетероарил, необязательно имеющий R3; и
R3 представляет собой C1-C6алкил или ди(C1-C6алкил)амино-C1-C6алкил;
Z представляет собой -C(R4)=C(R5)(R6) или -C≡C-R7;
R4, R5 и R6 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, галоген, C1-C6алкил, необязательно имеющий R8, или группу, представленную формулой (D):
где одновалентный фрагмент, представленный
представляет собой азотсодержащую C3-C10гетероциклоалкильную группу,
R7 представляет собой водород, C1-C6алкил или гидрокси-C1-C6алкил;
R8 представляет собой -ORx или -N(Rx)(Ry);
R9 представляет собой C1-C6алкил, галоген или -ORx;
Rx и Ry являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, C1-C6алкил, C3-C10циклоалкил, ди(C1-C6алкил)амино-C1-C6алкил или C1-C6алкокси-C1-C6алкил;
l является целым числом 0-3;
m является целым числом 1-3; и
n является целым числом 0-2.
2. Противоопухолевое средство по п.1, где 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение представляет собой (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он.
3. Противоопухолевое средство по п.1 или 2, где режим введения основан на 1-недельном цикле, в котором 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение или его соль вводят по меньшей мере дважды каждые один-три дня на цикл, и данный цикл проводят один раз или повторяют два раза или более.
4. Противоопухолевое средство по п.1 или 2, где режим введения основан на 14-дневном цикле, в котором 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение или его соль вводят 4-7 раз каждые один-три дня на цикл, и данный цикл проводят один раз или повторяют два раза или более.
5. Противоопухолевое средство по п.4, где режим введения основан на 14-дневном цикле, в котором среди 14 дней, содержащихся в одном цикле, (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он или его соль вводят в день 1, день 4, день 8 и день 11.
6. Противоопухолевое средство по п.4, где режим введения основан на 14-дневном цикле, в котором среди 14 дней, содержащихся в одном цикле, (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он или его соль вводят в день 1, день 3, день 5, день 7, день 9, день 11 и день 13.
7. Способ лечения пациента, болеющего раком, включающий введение 3,5-дизамещенного бензолалкинильного соединения или его соли в режиме введения по меньшей мере дважды в неделю и интервале дозирования по меньшей мере один день, причем 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение представлено формулой (I):
где R1 является одинаковым или различным, и каждый представляет собой C1-C6алкил;
X1 и X2 независимо представляют собой N или CH;
Y является группой, представленной формулой (A):
где двухвалентный фрагмент, представленный
представляет собой азотсодержащую C3-C10гетероциклоалкиленовую группу,
группой, представленной формулой (B):
где двухвалентный фрагмент, представленный
представляет собой C3-C10циклоалкиленовую группу, или
группой, представленной формулой (C):
где двухвалентный фрагмент, представленный
представляет собой C6-C12ариленовую группу;
R2 представляет собой водород, C2-C6алкинил, -C(=O)ORx, -C(=O)N(Rx)(Ry), гидрокси-C1-C6алкил, ди(C1-C6алкил)амино-C1-C6алкил или C2-C9гетероарил, необязательно имеющий R3; и
R3 представляет собой C1-C6алкил или ди(C1-C6алкил)амино-C1-C6алкил;
Z представляет собой -C(R4)=C(R5)(R6) или -C≡C-R7;
R4, R5 и R6 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, галоген, C1-C6алкил, необязательно имеющий R8, или группу, представленную формулой (D):
где одновалентный фрагмент, представленный
представляет собой азотсодержащую C3-C10гетероциклоалкильную группу,
R7 представляет собой водород, C1-C6алкил или гидрокси-C1-C6алкил;
R8 представляет собой -ORx или -N(Rx)(Ry);
R9 представляет собой C1-C6алкил, галоген или -ORx;
Rx и Ry являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, C1-C6алкил, C3-C10циклоалкил, ди(C1-C6алкил)амино-C1-C6алкил или C1-C6алкокси-C1-C6алкил;
l является целым числом 0-3;
m является целым числом 1-3; и
n является целым числом 0-2.
8. Способ по п.7, где 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение представляет собой (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он.
9. Способ по п.7 или 8, где режим введения основан на 1-недельном цикле, в котором 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение или его соль вводят по меньшей мере дважды каждые один-три дня на цикл, и данный цикл проводят один раз или повторяют два раза или более.
10. Способ по п.7 или 8, где режим введения основан на 14-дневном цикле, в котором 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение или его соль вводят 4-7 раз каждые один-три дня на цикл, и данный цикл проводят один раз или повторяют два раза или более.
11. Способ по п.10, где режим введения основан на 14-дневном цикле, в котором среди 14 дней, содержащихся в одном цикле, (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он или его соль вводят в день 1, день 4, день 8 и день 11.
12. Способ по п.10, где режим введения основан на 14-дневном цикле, в котором среди 14 дней, содержащихся в одном цикле, (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он или его соль вводят в день 1, день 3, день 5, день 7, день 9, день 11 и день 13.
13. 3,5-Дизамещенное бензолалкинильное соединение или его соль для лечения пациента, болеющего раком, вводимое в режиме введения по меньшей мере дважды в неделю и интервале дозирования по меньшей мере один день, где 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение представлено формулой (I):
где R1 является одинаковым или различным, и каждый представляет собой C1-C6алкил;
X1 и X2 независимо представляют собой N или CH;
Y является группой, представленной формулой (A):
где двухвалентный фрагмент, представленный
представляет собой азотсодержащую C3-C10гетероциклоалкиленовую группу,
группой, представленной формулой (B):
где двухвалентный фрагмент, представленный
представляет собой C3-C10циклоалкиленовую группу, или
группой, представленной формулой (C):
где двухвалентный фрагмент, представленный
представляет собой C6-C12ариленовую группу;
R2 представляет собой водород, C2-C6алкинил, -C(=O)ORx, -C(=O)N(Rx)(Ry), гидрокси-C1-C6алкил, ди(C1-C6алкил)амино-C1-C6алкил или C2-C9гетероарил, необязательно имеющий R3; и
R3 представляет собой C1-C6алкил или ди(C1-C6алкил)амино-C1-C6алкил;
Z представляет собой -C(R4)=C(R5)(R6) или -C≡C-R7;
R4, R5 и R6 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, галоген, C1-C6алкил, необязательно имеющий R8, или группу, представленную формулой (D):
где одновалентный фрагмент, представленный
представляет собой азотсодержащую C3-C10гетероциклоалкильную группу,
R7 представляет собой водород, C1-C6алкил или гидрокси-C1-C6алкил;
R8 представляет собой -ORx или -N(Rx)(Ry);
R9 представляет собой C1-C6алкил, галоген или -ORx;
Rx и Ry являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, C1-C6алкил, C3-C10циклоалкил, ди(C1-C6алкил)амино-C1-C6алкил или C1-C6алкокси-C1-C6алкил;
l является целым числом 0-3;
m является целым числом 1-3; и
n является целым числом 0-2.
14. Соединение или его соль по п.13, где 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение представляет собой (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он.
15. Соединение или его соль по п.13 или 14, где режим введения основан на 1-недельном цикле, в котором 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение или его соль вводят по меньшей мере дважды каждые один-три дня на цикл, и данный цикл проводят один раз или повторяют два раза или более.
16. Соединение или его соль по п.13 или 14, где режим введения основан на 14-дневном цикле, в котором 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение или его соль вводят 4-7 раз каждые один-три дня на цикл, и данный цикл проводят один раз или повторяют два раза или более.
17. Соединение или его соль по п.16, где режим введения основан на 14-дневном цикле, в котором среди 14 дней, содержащихся в одном цикле, (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он или его соль вводят в день 1, день 4, день 8 и день 11.
18. Соединение или его соль по п.16, где режим введения основан на 14-дневном цикле, в котором среди 14 дней, содержащихся в одном цикле, (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он или его соль вводят в день 1, день 3, день 5, день 7, день 9, день 11 и день 13.
19. Применение 3,5-дизамещенного бензолалкинильного соединения или его соли для получения противоопухолевого средства, которое применяется таким образом, что 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение или его соль вводят в режиме введения по меньшей мере дважды в неделю и интервале дозирования по меньшей мере один день, причем 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение представлено формулой (I):
где R1 является одинаковым или различным, и каждый представляет собой C1-C6алкил;
X1 и X2 независимо представляют собой N или CH;
Y является группой, представленной формулой (A):
где двухвалентный фрагмент, представленный
представляет собой азотсодержащую C3-C10гетероциклоалкиленовую группу,
группой, представленной формулой (B):
где двухвалентный фрагмент, представленный
представляет собой C3-C10циклоалкиленовую группу, или
группой, представленной формулой (C):
где двухвалентный фрагмент, представленный
представляет собой C6-C12ариленовую группу;
R2 представляет собой водород, C2-C6алкинил, -C(=O)ORx, -C(=O)N(Rx)(Ry), гидрокси-C1-C6алкил, ди(C1-C6алкил)амино-C1-C6алкил или C2-C9гетероарил, необязательно имеющий R3; и
R3 представляет собой C1-C6алкил или ди(C1-C6алкил)амино-C1-C6алкил;
Z представляет собой -C(R4)=C(R5)(R6) или -C≡C-R7;
R4, R5 и R6 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, галоген, C1-C6алкил, необязательно имеющий R8, или группу, представленную формулой (D):
где одновалентный фрагмент, представленный
представляет собой азотсодержащую C3-C10гетероциклоалкильную группу,
R7 представляет собой водород, C1-C6алкил или гидрокси-C1-C6алкил;
R8 представляет собой -ORx или -N(Rx)(Ry);
R9 представляет собой C1-C6алкил, галоген или -ORx;
Rx и Ry являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, C1-C6алкил, C3-C10циклоалкил, ди(C1-C6алкил)амино-C1-C6алкил или C1-C6алкокси-C1-C6алкил;
l является целым числом 0-3;
m является целым числом 1-3; и
n является целым числом 0-2.
20. Применение по п.19, где 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение представляет собой (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он.
21. Применение по п.19 или 20, где режим введения основан на 1-недельном цикле, в котором 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение или его соль вводят по меньшей мере дважды каждые один-три дня на цикл, и данный цикл проводят один раз или повторяют два раза или более.
22. Применение по п.19 или 20, где режим введения основан на 14-дневном цикле, в котором 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение или его соль вводят 4-7 раз каждые один-три дня на цикл, и данный цикл проводят один раз или повторяют два раза или более.
23. Применение по п.21, где режим введения основан на 14-дневном цикле, в котором среди 14 дней, содержащихся в одном цикле, (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он или его соль вводят в день 1, день 4, день 8 и день 11.
24. Применение по п.21, где режим введения основан на 14-дневном цикле, в котором среди 14 дней, содержащихся в одном цикле, (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он или его соль вводят в день 1, день 3, день 5, день 7, день 9, день 11 и день 13.
