Замещенные пиразоло[1,5-a]пиримидиновые соединения как ингибиторы трк киназы - RU2018131134A
Код документа: RU2018131134A
Формула
1. Соединение формулы II
II
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
Y представляет собой (i) фенил, замещенный, при необходимости, одним или несколькими заместителями, которые выбираются, независимо, из галогена, (1-4C)алкокси, CF3 и CHF2, или (ii) 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее гетероатом, выбранный из N и S, где указанное гетероарильное кольцо замещено, при необходимости, одним или несколькими атомами галогена;
X отсутствует или является -CH2-, –CH2CH2-, -CH2O-, или -CH2NRd-;
Rd представляет собой H или (1-4C алкил);
R3 представляет собой H или (1-4C алкил);
каждый R4 выбирается, независимо, из галогена, (1-4C)алкила, OH, (1-4 C)алкокси, NH2, NH(1-4C алкила) и CH2OH; и
n равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором X отсутствует или является -CH2- или –CH2CH2-.
3. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором X является –CH2-.
4. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором X является CH2O-.
5. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором X является -CH2NRd-.
6. Соединение по любому из п.п. 1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Y является фенилом, замещенным, при необходимости, одним или несколькими заместителями, выбранными, независимо, из галогена, (1-4C)алкокси, CF3 и CHF2.
7. Соединение по п. 6 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Y представляет собой фенил, 3-фторфенил, 2,5-дифторфенил, 2-хлор-5-фторфенил, 2-метоксифенил, 2-метокси-5-фторфенил, 2-трифторметил-5-фторфенил, 2-дифторметил-5-фторфенил или 3-хлор-5-фторфенил.
8. Соединение по любому из п.п. 1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Y является 5-6-членным гетероарильным кольцом, имеющим гетероатом, выбранный из N и S, где указанное кольцо замещено, при необходимости, одним или несколькими атомами галогена.
9. Соединение формулы III:
III
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
Y представляет собой (i) фенил, замещенный, при необходимости, одним или несколькими заместителями, которые выбираются, независимо, из галогена, (1-4C)алкокси, CF3 и CHF2, или (ii) 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее гетероатом, выбранный из N и S, где указанное гетероарильное кольцо замещено, при необходимости, одним или несколькими атомами галогена;
X отсутствует или является -CH2-, –CH2CH2-, -CH2O-, или -CH2NRd-;
Rd представляет собой H или (1-4C алкил);
R3 представляет собой H или (1-4C алкил);
каждый R4 выбирается, независимо, из галогена, (1-4C)алкила, OH, (1-4 C)алкокси, NH2, NH(1-4C алкила) и CH2OH; и
n равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
10. Соединение по п. 9 или его фармацевтически приемлемая соль, где X отсутствует или является -CH2- или –CH2CH2-.
11. Соединение по п. 9 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором X является -CH2-.
12. Соединение по п. 9 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором X является –CH2О-.
13. Соединение по п. 9 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором X является -CH2NRd-.
14. Соединение по любому из пп. 9-13 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Y является фенилом, замещенным, при необходимости, одним или несколькими заместителями, выбранными, независимо, из галогена, (1-4C)алкокси, CF3 и CHF2.
15. Соединение по п. 14 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Y представляет собой фенил, 3-фторфенил, 2,5-дифторфенил, 2-хлор-5-фторфенил, 2-метоксифенил, 2-метокси-5-фторфенил, 2-трифторметил-5-фторфенил, 2-дифторметил-5-фторфенил или 3-хлор-5-фторфенил.
16. Соединение по любому из пп. 9-13 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Y является 5-6-членным гетероарильным кольцом, имеющим гетероатом, выбранный из N и S, где указанное кольцо замещено, при необходимости, одним или несколькими атомами галогена.
17. Способ получения соединения формулы II:
II
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
Y представляет собой (i) фенил, замещенный, при необходимости, одним или несколькими заместителями, которые выбираются, независимо, из галогена, (1-4C)алкокси, CF3 и CHF2, или (ii) 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее гетероатом, выбранный из N и S, где указанное гетероарильное кольцо замещено, при необходимости, одним или несколькими атомами галогена;
X отсутствует или является -CH2-, –CH2CH2-, -CH2O-, или -CH2NRd-;
Rd представляет собой H или (1-4C алкил);
R3 представляет собой H или (1-4C алкил);
каждый R4 выбирается, независимо, из галогена, (1-4C)алкила, OH, (1-4 C)алкокси, NH2, NH(1-4C алкила) и CH2OH; и
n равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
который включает восстановление соответствующего соединения формулы III:
III
или его фармацевтически приемлемой соли.
18. Способ получения соединения формулы III:
III
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
Y представляет собой (i) фенил, замещенный, при необходимости, одним или несколькими заместителями, которые выбираются, независимо, из галогена, (1-4C)алкокси, CF3 и CHF2, или (ii) 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее гетероатом, выбранный из N и S, где указанное гетероарильное кольцо замещено, при необходимости, одним или несколькими атомами галогена;
X отсутствует или является -CH2-, –CH2CH2-, -CH2O-, или -CH2NRd-;
Rd представляет собой H или (1-4C алкил);
R3 представляет собой H или (1-4C алкил);
каждый R4 выбирается, независимо, из галогена, (1-4C)алкила, OH, (1-4 C)алкокси, NH2, NH(1-4C алкила) и CH2OH; и
n равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
который включает сочетание соответствующего соединения формулы V
V
где Z является уходящей группой или атомом, с соответствующим соединением формулы VI
VI
в присутствии подходящего растворителя и при температуре от 100°C до 180°C с образованием соответствующего соединения формулы IV
IV
или его фармацевтически приемлемой соли; и
реакцию соединения формулы IV с азотной кислотой в присутствии активирующего агента с образованием соединения формулы III или его фармацевтически приемлемой соли.
