Производные бензамида в качестве агонистов окситоцина и антагонистов вазопрессина - RU2340617C2
Код документа: RU2340617C2
Описание
Текст описания приведен в факсимильном виде.
Реферат
Изобретение относится к новым соединениям, выбранным из группы, состоящей из 4-(2-циклопропил-этил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-фтор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-(2-гидроксиметил-циклопропилметил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклопентилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-хлор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-хлор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-(2-циклопропил-этил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-фтор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-фтор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-фтор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-этил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-хлор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-хлор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида и 4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-метокси-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида. Изобретение также относится к фармацевтической композиции и к применению соединений общей формулы 1. Технический результат - получение новых биологически активных соединений и фармацевтической композиции на их основе, обладающих антагонистической активность в отношении вазопрессиновых рецепторов. 5 н. и 55 з.п. ф-лы.
Формула
1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
4-(2-циклопропил-этил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-фтор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f|азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-(2-гидроксиметил-циклопропилметил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-циклопентилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-хлор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-хлор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-(2-циклопропил-этил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-фтор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-фтор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-фтор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-этил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-циклобутилметил-пиперазин-1 -карбоновой кислоты 2-хлор-4-(3 -метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-хлор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; и
4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-метокси-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида.
2. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении вазопрессиновых рецепторов, содержащая соединение по п.1 в качестве активного агента.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, приготовленная в виде таблетки или капсулы для перорального введения.
4. Фармацевтическая композиция по п.2 или 3 для лечения первичной дисменореи.
5. Фармацевтическая композиция по п.2 или 3 для лечения преждевременных родов, гипертензии, болезни Рейнольда, отека мозга, морской болезни, мелкоклеточного рака легкого, депрессии, тревоги, гипонатриемии, цирроза печени или застойной сердечной недостаточности.
6. Применение соединения общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли
где - G1 выбран из группы общей формулы 2, группы общей формулы 3, группы общей формулы 4, группы общей формулы 5, группы общей формулы 6 и группы общей формулы 7
А1 выбран из СН2, СН(ОН), NH, N-алкил, О и S;
А2 выбран из СН2, СН(ОН), С(=О) и NH;
А3 выбран из S, NH, N-алкил, -СН=СН- или CH=N-;
каждый А4 и А5 выбран из СН или N;
А6 выбран из CH2, NH, N-алкил или О;
А7 и А11 выбран из С или N;
А8 и А9 выбран из СН, N, NH, N(CH2)dR7 или S;
А10 выбран из -СН=СН-, СН, N, NH, N-(CH2)d-R7 или S;
А12 и А13 выбраны из N и С;
А14, А15 и А16 выбраны из NH, N-СН3, S, N и СН;
X1 выбран из О и NH;
каждый R1, R2 и R3 выбран из Н, алкила, О-алкил, F, Cl и Br;
R4 выбран из Н, алкила, алкенила, алкинила, возможно замещенного фенила, возможно замещенного тиенила, возможно замещенного фурила, возможно замещенного пиридила, возможно замещенного пирролила, возможно замещенного пиразолила, возможно замещенного имидазолила, возможно замещенного оксазолила, возможно замещенного изоксазолила, возможно замещенного тиазолила, возможно замещенного изотиазолила, -(CHz)eR8, -CH2-CH=CH-CH2-R8, -CH2-C≡C-CH2-R8, -(CH2)g-CH(OH)-(CH2)h-R8, -(CH2)i-O-(CH2)j-R8 и
;
R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из алкила, Ar и -(СН2)fAr;
R7 выбран из Н, алкила, возможно замещенного фенила, F, ОН, O-алкил, O-ацил, S-алкил, NH2, NH-алкил, N(алкил)2, NH-ацил, N(алкил)-ацил, CO2Н, CO2-алкил, CONH2, CONH-алкил, CON(алкил)2, CN и CF3;
R8 выбран из Н, алкила, алкенила, алкинила, ацила, возможно замещенного фенила, возможно замещенного пиридила, возможно замещенного тиенила, возможно замещенного фурила, возможно замещенного пирролила, возможно замещенного пиразолила, возможно замещенного имидазолила, возможно замещенного оксазолила, возможно замещенного изоксазолила, возможно замещенного тиазолила, возможно замещенного изотиазолила, F, ОН, гидроксиалкила, O-алкил, O-ацил, S-алкил, NH2, NH-алкил, N(алкил)2, 1-пирролидинила, 1-пиперидинила, 4-морфолинила, NH-ацил, N(алкил)-ацил, N3, CO2H, CO2-алкил, CONH2, CONH-алкил, CON(алкил)2, CN и CF3;
Ar выбран из возможно замещенного тиенила и возможно замещенного фенила;
а равно 1 или 2, b равно 1, 2 или 3; с равно 1 или 2, d равно 1, 2 или 3; е равно 1, 2, 3 или 4; f равно 1, 2 или 3, и g, h, i и j независимо друг от друга равны 1 или 2;
при условии, что
не более чем один из А8, А9 и А10 представляет собой NH, N(CH2)dR7 или S;
А7 и А11 оба одновременно не являются N;
ни А7, ни А11 не являются N, если один из А8, А9 и А10 представляет собой NH, N(CH2)dR7 или S;
если А10 не является -СН=СН-, то один из А8, А9 и А10 представляет собой NH, N(CH2)dR7 или S, или один из А7 и А11 представляет собой N;
не более чем один из А14, А15 и А16 представляет собой NH, N-СН3 или S;
А12 и А13 оба одновременно не являются N;
если один из А14, А15 и А16 представляет собой NH, N-СН3 или S, то А12 и А13 оба представляют собой С; и
один из А14, А15 и А16 представляет собой NH, N-СН3 или S, или один из А12 и А13 представляет собой N,
для изготовления фармацевтической композиции для лечения первичной дисменореи.
7. Применение соединения общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли,
где G1 выбран из группы общей формулы 2, группы общей формулы 3, группы общей формулы 4, группы общей формулы 5, группы общей формулы 6 и группы общей формулы 7
А1 выбран из СН2, СН(ОН), NH, N-алкил, О и S;
А2 выбран из СН2, СН(ОН), С(=O) и NH;
А3 выбран из S, NH, N-алкил, -СН=СН- или CH=N-;
каждый А4 и А5 выбран из СН или N;
А6 выбран из CH2, NH, N-алкил или О;
А7 и А11 выбран из С или N;
А8 и А9 выбран из СН, N, NH, N(CH2)dR7 или S;
А10 выбран из -СН=СН-, СН, N, NH, N-(CH2)d-R7 или S;
А12 и А13 выбраны из N и С;
А14, А15 и А16 выбраны из NH, N-СН3, S, N и СН;
X1 выбран из О и NH;
каждый R1, R2 и R3 выбран из Н, алкила, O-алкил, F, Cl и Br;
R4 выбран из Н, алкила, алкенила, алкинила, возможно замещенного фенила, возможно замещенного тиенила, возможно замещенного фурила, возможно замещенного пиридила, возможно замещенного пирролила, возможно замещенного пиразолила, возможно замещенного имидазолила, возможно замещенного оксазолила, возможно замещенного изоксазолила, возможно замещенного тиазолила, возможно замещенного изотиазолила, -(CH2)eR8, -CH2-CH=CH-CH2-R8, -СН2-С≡С-CH2-R8, -(CH2)g-CH(OH)-(CH2)h-R8, -(CH2)i-O-(CH2)j-R8 и
;
R5 и R6 независимо выбраны из алкила, Ar и -(СН2)f-Ar;
R7 выбран из Н, алкила, возможно замещенного фенила, F, ОН, O-алкил, O-ацил, S-алкил, NH2, NH-алкил, N(алкил)2, NH-ацил, N(алкил)-ацил, CO2Н, CO2-алкил, CONH2, CONH-алкил, CON(алкил)2, CN и CF3;
R8 выбран из Н, алкила, алкенила, алкинила, ацила, возможно замещенного фенила, возможно замещенного пиридила, возможно замещенного тиенила, возможно замещенного фурила, возможно замещенного пирролила, возможно замещенного пиразолила, возможно замещенного имидазолила, возможно замещенного оксазолила, возможно замещенного изоксазолила, возможно замещенного тиазолила, возможно замещенного изотиазолила, F, ОН, гидроксиалкила, O-алкил, O-ацил, S-алкил, NH2, NH-алкил, N(алкил)2, 1-пирролидинила, 1-пиперидинила, 4-морфолинила, NH-ацил, N(алкил)-ацил, N3, CO2H, CO2-алкил, CONH2, CONH-алкил, CON(алкил)2, CN и CF3;
Ar выбран из возможно замещенного тиенила и возможно замещенного фенила;
а равно 1 или 2, b равно 1, 2 или 3; с равно 1 или 2, d равно 1, 2 или 3; е равно 1, 2, 3 или 4; f равно 1, 2 или 3, и g, h, i и j независимо друг от друга равны 1 или 2;
при условии, что
не более чем один из А8, А9 и А10 представляет собой NH, N(CH2)dR7 или S;
А7 и А11 оба одновременно не являются N;
ни А7, ни А11 не являются N, если один из А8, А9 и А10 представляет собой NH, N(CH2)dR7 или S;
если А10 не является -СН=СН-, то один из А8, А9 и А10 представляет собой NH, N(CH2)dR7 или S, или один из А7 и А11 представляет собой N;
не более чем один из А14, А15 и А16 представляет собой NH, N-СНз или S;
А12 и А13 оба одновременно не являются N;
если один из А14, А15 и А16 представляет собой NH, N-СН3 или S, то оба А12 и А13 представляет собой С; и
один из А14, А15 и А16 представляет собой NH, N-СН3 или S, или один из А12 и А13 представляет собой N,
для изготовления фармацевтической композиции для лечения преждевременных родов, гипертензии, болезни Рейнольда, отека мозга, морской болезни, мелкоклеточного рака легкого, депрессии, тревоги, гипонатриемии, цирроза печени или застойной сердечной недостаточности.
8. Применение по п.6 или 7, где по меньшей мере один из R1, R2 и R3 представляет собой Н и по меньшей мере один не является Н.
9. Применение по п.6 или 7, где один из R1, R2 и R3 выбран из группы алкил, O-алкил, F, Cl и Br, а другие представляют собой Н.
10. Применение по п.6 или 7, где X1 представляет собой NH.
11. Применение по п.6 или 7, где а равно 1, и b равно 2.
12. Применение по п.6 или 7, где G1 является группой общей формулы 3.
13. Применение по п.12, где с равно 2.
14. Применение по п.12, где А1 представляет собой СН2, и А2 представляет собой NH.
15. Применение по п.12, где А1 представляет собой NH или N-алкил, и А2представляет собой С(=O).
16. Применение по п.12, где А3 представляет собой S, и А4 и А5 оба представляют собой СН.
17. Применение по п.12, где А3 представляет собой -СН=СН-, и А4 и А5 оба представляют собой СН.
18. Применение по п.12, где А3 представляет собой -CH=N-, и А4 и А5 оба представляют собой СН.
19. Применение по п.12, где А3 представляет собой -СН=СН-, А4представляет собой СН, и А5 представляет собой N.
20. Применение по п.6 или 7, где G1 является группой общей формулы 6 или 7.
21. Применение по п.20, где А3 представляет собой S, и оба А4 и А5представляют собой СН.
22. Применение по п.20, где А3 представляет собой -СН=СН-, и оба А4 и А5представляют собой СН.
23. Применение по п.20, где А3 представляет собой -CH=N-, и оба А4 и А5представляют собой СН.
24. Применение по п.20, где А3 представляет собой -СН=СН-, А4представляет собой СН, и А5 представляет собой N.
25. Применение по п.6 или 7, где G1 является группой общей формулы 4 или 6.
26. Применение по п.25, где А6 представляет собой NH.
27. Применение по п.25 или 26, где А8 представляет собой NH или N-(CH2)d-R7
28. Применение по п.27, где А9 представляет собой N, и А10 представляет собой СН.
29. Применение по п.6 или 7, где один из R1, R2 и R3 выбран из группы алкильной, O-алкил, F, Cl и Br, а другие представляют собой Н, и X1представляет собой NH.
30. Применение по любому из пп.6 или 7, где один из R1, R2 и R3 выбран из группы алкил, O-алкил, F, Cl и Br, а другие представляют собой Н, и X1представляет собой NH, а равно 1, и b равно 2.
31. Применение по п.6 или 7, где G1 является группой общей формулы 6, все А4, А5 и А10 представляют собой СН, А6 представляет собой NH, А7 и А11 оба представляют собой С, А8 представляет собой N-(CH2)d-R7, и А9представляет собой N.
32. Применение по п.6 или 7, где R1 представляет собой группу алкил, O-алкил, F, Cl или Br, R2 и R3 оба представляют собой Н, X1 представляет собой NH, а равно 1, b равно 2, G1 представляет собой группу общей формулы 6, А4, А5 и А10 все представляют собой СН, А6 представляет собой NH, А7 и А11 оба представляют собой С, А8 представляет собой N-(CH2)d-R7, и А9 представляет собой N.
33. Применение по п.6 или 7, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из:
4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-
метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-
бензиламида;
4-(3,3-диметил-бутил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-
метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-
бензиламида;
4-(3-метилсульфанил-пропил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-
4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-(2-циклопропил-этил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-
метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-
бензиламида;
4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-
бензиламида;
4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-фтор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-(2-гидроксиметил-циклопропилметил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты
2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-(3-метил-бутил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-циклопентилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-
метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-
бензиламида;
4-циклогексилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-Метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-хлор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-хлор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-(2-циклопропил-этил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-метил-4-(3-
метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-
бензиламида;
4-пентил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-гексил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
(R)-4-(2-метил-бутил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-
метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-
бензиламида;
4-(2-этил-бутил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-(2-метил-бут-2-енил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-
метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-
бензиламида;
4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-фтор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-фтор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-фтор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-этил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-хлор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-хлор-4-(3-метил-
4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; и
4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-метокси-4-(3-
метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-
бензиламида.
34. Применение соединения общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли
где G1 выбран из группы общей формулы 2, группы общей формулы 3, группы общей формулы 4, группы общей формулы 5, группы общей формулы 6 и группы общей формулы 7
А1 выбран из CH2, CH(OH), NH, N-алкил, О и S;
А2 выбран из СН2, СН(ОН), С(=O) и NH;
А3 выбран из S, NH, N-алкил, -СН=СН- или CH=N-;
каждый А4 и А5 выбран из СН или N;
А6 выбран из CH2, NH, N-алкил или О;
А7 и А11 выбран из С или N;
А8 и А9 выбран из СН, N, NH, N(CH2)dR7 или S;
А10 выбран из -СН=СН-, СН, N, NH, N-(CH2)d-R7 или S;
А12 и А13 выбраны из N и С;
А14, А15 и А16 выбраны из NH, N-СН3, S, N и СН;
X1 выбран из О и NH;
каждый R1, R2 и R3 выбран из Н, алкила, O-алкил, F, Cl и Br;
R4 выбран из Н, алкила, алкенила, алкинила, возможно замещенного фенила, возможно замещенного тиенила, возможно замещенного фурила, возможно замещенного пиридила, возможно замещенного пирролила, возможно замещенного пиразолила, возможно замещенного имидазолила, возможно замещенного оксазолила, возможно замещенного изоксазолила, возможно замещенного тиазолила, возможно замещенного изотиазолила, -(CH2)eR8, -CH2-CH=CH-CH2-R8, -CH2-С≡C-CH2-R8, -(CH2)g-CH(OH)-(CH2)h-R8, -(CH2)i-O-(CH2)j-R8 и
;
R5 и R6 независимо выбраны из алкила, Ar и -(СН2)f-Ar;
R7 выбран из Н, алкила, возможно замещенного фенила, F, ОН, O-алкил, O-ацил, S-алкил, NH2, NH-алкил, N(алкил)2, NH-ацил, N(алкил)-ацил, CO2Н, CO2-алкил, CONH2, CONH-алкил, CON(алкил)2, CN и CF3;
R8 выбран из Н, алкила, алкенила, алкинила, ацила, возможно замещенного фенила, возможно замещенного пиридила, возможно замещенного тиенила, возможно замещенного фурила, возможно замещенного пирролила, возможно замещенного пиразолила, возможно замещенного имидазолила, возможно замещенного оксазолила, возможно замещенного изоксазолила, возможно замещенного тиазолила, возможно замещенного изотиазолила, F, ОН, гидроксиалкила, O-алкил, O-ацил, S-алкил, NH2, NH-алкил, N(алкил)2, 1-пирролидинила, 1-пиперидинила, 4-морфолинила, NH-ацил, N(алкил)-ацил, N3, CO2H, CO2-алкил, CONH2, CONH-алкил, CON(алкил)2, CN и CF3;
Ar выбран из возможно замещенного тиенила и возможно замещенного фенила;
а равно 1 или 2, b равно 1, 2 или 3; с равно 1 или 2, d равно 1, 2 или 3; е равно 1, 2, 3 или 4; f равно 1, 2 или 3, и g, h, i и j все независимо равны 1 или 2;
при условии что:
не более чем один из А8, А9 и А10 представляет собой NH, N(CH2)dR7 или S;
А7 и А11 оба одновременно не являются N;
ни А7, ни А11 не являются N, если один из А8, А9 и А10 представляет собой NH, N(CH2)dR7 или S;
если А10 не является -СН=СН-, то один из А8, А9 и А10 представляет собой NH, N(CH2)dR7 или S, или один из А7 и А11 представляет собой N;
не более чем один из А14, А15 и А16 представляет собой NH, N-СН3 или S;
А12 и А13 оба одновременно не являются N;
если один из А14, А15 и А16 представляет собой NH, N-СН3 или S, то А12 и А13 оба представляют собой С; и
один из А14, А15 и А16 представляет собой NH, N-СН3 или S, или один из А12 и А13 представляет собой N;
для изготовления лекарственного средства для лечения расстройства, выбранного из группы, состоящей из первичной дисменореи, преждевременных родов, гипертензии, болезни Рейнольда, отека мозга, морской болезни, мелкоклеточного рака легкого, депрессии, тревоги, гипонатриемии, цирроза печени и застойной сердечной недостаточности.
35. Применение по п.34, где по меньшей мере один из R1, R2 и R3представляет собой Н и по меньшей мере один не является Н.
36. Применение по п.34, где один из R1, R2 и R3 выбран из группы алкил, O-алкил, F, Cl и Br, а другие представляют собой Н.
37. Применение по п.34, где X1 является NH.
38. Применение по п.34, где а равно 1, и b равно 2.
39. Применение по п.34, где G1 является группой общей формулы 3.
40. Применение по п.39, где с равно 2.
41. Применение по п.39, где А1 представляет собой СН2, и А2 представляет собой NH.
42. Применение по п.39, где А1 представляет собой NH или N-алкил, и А представляет собой С(=O).
43. Применение по п.39, где А3 представляет собой S, и А4 и А5 оба представляют собой СН.
44. Применение по п.39, где А3 представляет собой -СН=СН-, и А4 и А5 оба представляют собой СН.
45. Применение по п.39, где А3 представляет собой -CH=N-, и А4 и А5 оба представляют собой СН.
46. Применение по п.39, где А3 представляет собой -СН=СН-, А4представляет собой СН, и А5 представляет собой N.
47. Применение по п.34, где G1 является группой общей формулы 6 или 7.
48. Применение по п.47, где А3 представляет собой S, и А4 и А5 оба представляют собой СН.
49. Применение по п.47, где А3 представляет собой -СН=СН-, и А4 и А5 оба представляют собой СН.
50. Применение по п.47, где А3 представляет собой -CH=N-, и А4 и А5 оба представляют собой СН.
51. Применение по п.47, где А3 представляет собой -СН=СН-, А4представляет собой СН, и А5 представляет собой N.
52. Применение по п.34, где G1 является группой общей формулы 4 или 6.
53. Применение по п.52, где А6 представляет собой NH.
54. Применение по п.52, где А8 представляет собой NH или N-(CH2)d-R7.
55. Применение по п.54, где А9 представляет собой N, и А10 представляет собой CH.
56. Применение по п.34, где один из R1, R2 и R3 выбран из группы алкил, O-алкил, F, Cl и Br, а другие представляют собой Н, и X1 представляет собой NH.
57. Применение по п.34, где один из R1, R2 и R3 выбран из группы алкил, O-алкил, F, Cl и Br, а другие представляют собой Н, и X1 представляет собой NH, а равно 1, и b равно 2.
58. Применение по п.34, где G1 является группой общей формулы 6, А4, А5и А10 все представляют собой СН, А6 представляет собой NH, А7 и А11 оба представляют собой С, А8 представляет собой N-(CH2)d-R7, и А9 представляет собой N.
59. Применение по п.34, где R1 представляет собой группу алкил, O-алкил, F, Cl или Br, R2 и R3 оба представляют собой Н, Х1 представляет собой NH, а равно 1, b равно 2, G1 является группой общей формулы 6, А4, А5 и А10 все представляют собой СН, А6 представляет собой NH, А7 и А11 оба представляют собой С, А8 представляет собой N-(CH2)d-R7, и А9 представляет собой N.
60. Применение по п.34, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из:
4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-(3,3-диметил-бутил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-(3-метилсульфанил-пропил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-(2-циклопропил-этил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-фтор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-(2-гидроксиметил-циклопропилметил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты
2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-(3-метил-бутил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-циклопентилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-циклогексилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-хлор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-хлор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-(2-циклопропил-этил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-пентил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-гексил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
(R)-4-(2-метил-бутил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-(2-этил-бутил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-(2-метил-бут-2-енил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-фтор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-фтор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-фтор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-этил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-хлор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;
4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-хлор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; и
4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-метокси-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида.
