Производные и способы лечения инфекций гапатита в - RU2017126995A
Код документа: RU2017126995A
Формула
1. Соединение формулы I:
I
или его фармацевтически приемлемая соль,
где:
каждый из W1 и W независимо выбран из N, NRa и CRa, причем один из W1 и W представляет собой NRa;
X представляет собой N или CRb;
Y выбран из связи, -C(O)- и -SO2-;
Z выбран из -(CR5R6)m-, -(CR5R6)mO-, -(CR5R6)mCR5=CR5-, -(CR5R6)m-C3-C6 циклоалкилена- и -(CR5R6)m-NR7-;
R1 выбран из C6-C12 арила и C1-C9 гетероарила, причем арил и гетероарил необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 группами, каждая из которых независимо выбрана из -OH, галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, -O-C1-C6 алкила, C1-C6 алкил-OH, CN и C(O)H;
R2 в каждом случае независимо выбран из H, -OH, галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, -O-C1-C6 алкила и C1-C6 алкил-OH;
R3 в каждом случае независимо выбран из H, -OH, галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, -O-C1-C6 алкила и C1-C6 алкил-OH;
R4 выбран из C1-C6 алкила, (CR8R9)p-C3-C8 циклоалкила, (CR8R9)p-C2-C8 гетероциклила, (CR8R9)p-C6-C12 арила и (CR8R9)p-C1-C9 гетероарила, причем алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 группами, каждая из которых независимо выбрана из -OH, галогена, CN, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, -O-C1-C6 алкила, C(O)N(Rf)2, C(O)ORf, -OCH2C(O)ORf, -SO2Rf, C1-C6 алкил-OH, C3-C8 циклоалкила и C6 арила;
R5 в каждом случае независимо выбран из H, -OH, галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, -O-C1-C6 алкила и C1-C6 алкил-OH;
альтернативно R4 и R5 необязательно соединены с образованием гетероциклического кольца;
R6 в каждом случае независимо выбран из H, -OH, галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, -O-C1-C6 алкила и C1-C6 алкил-OH;
R7 выбран из H, C1-C6 алкила и C1-C6 алкил-OH;
R8 в каждом случае независимо выбран из H, -OH, галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, -O-C1-C6 алкила и C1-C6 алкил-OH;
R9 в каждом случае независимо выбран из H, -OH, галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, -O-C1-C6 алкила и C1-C6 алкил-OH;
Ra выбран из H, C1-C6 алкила и C1-C6 алкил-OH;
Rb выбран из H и C1-C6 алкила;
Rf в каждом случае независимо выбран из H и C1-C6 алкила;
m составляет 0, 1, 2, 3 или 4;
n составляет 0, 1, 2 или 3; и
p составляет 0, 1, 2, 3 или 4.
2. Соединение по п. 1, в котором W1 представляет собой NRa, а W представляет собой N или CRa.
3. Соединение по п. 1, в котором W1 представляет собой N или CRa, а W представляет собой NRa.
4. Соединение по любому одному из пп. 1-3, в котором X представляет собой N.
5. Соединение по любому одному из пп. 1-4, в котором Y представляет собой -C(O)- или -SO2-.
6. Соединение по любому одному из пп. 1-5, в котором Z представляет собой -(CR5R6)m-, -(CR5R6)mO- или -(CR5R6)m-NR7-.
7. Соединение по любому одному из пп. 1-6, в котором:
m составляет 0 или 1;
R5 представляет собой H, -OH или C1-C6 алкил;
R6 представляет собой H или C1-C6 алкил; и
R7 представляет собой H или C1-C6 алкил.
8. Соединение по любому одному из пп. 1-7, в котором R1 представляет собой C6 арил и C1-C9 гетероарил, причем арил и гетероарил необязательно замещены 1 или 2 группами, независимо выбранными из -OH, галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, -O-C1-C6 алкила, C1-C6 алкил-OH, CN и C(O)H.
9. Соединение по любому одному из пп. 1-8, в котором R1 представляет собой C6 арил, пиримидинил, пиридинил, пиразолил, тиофенил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, пиридазинил, пиразинил или пирролил, любой из которых необязательно замещен 1 или 2 группами, независимо выбранными из -OH, галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, -O-C1-C6 алкила, C1-C6 алкил-OH, CN и C(O)H.
10. Соединение по любому одному из пп. 1-9, в котором R2 представляет собой H, C1-C6 алкил или C1-C6 алкил-OH, а R3 представляет собой H или C1-C6 алкил.
11. Соединение по любому одному из пп. 1-10, в котором R4 представляет собой (CR8R9)p-C3-C8 циклоалкил, (CR8R9)p-C2-C8 гетероциклил, (CR8R9)p-C6-C12 арил или (CR8R9)p-C1-C9 гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 группами, каждая из которых независимо выбрана из -OH, галогена, CN, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, -O-C1-C6 алкила, C(O)N(Rf)2, C(O)ORf, -OCH2C(O)ORf, -SO2Rf, C1-C6 алкил-OH, C3-C8 циклоалкила и C6 арила.
12. Соединение по любому одному из пп. 1-11, в котором R4 представляет собой (CR8R9)p-C6-C12 арил или (CR8R9)p-C1-C9 гетероарил, причем арил и гетероарил необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 группами, каждая из которых независимо выбрана из -OH, галогена, CN, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, -O-C1-C6 алкила, C(O)N(Rf)2, C(O)ORf, -OCH2C(O)ORf, -SO2Rf, C1-C6 алкил-OH, C3-C8 циклоалкила и C6 арила.
13. Соединение по любому одному из пп. 1-12, в котором:
p составляет 0 или 1;
R8 представляет собой H, -OH или C1-C6 алкил; и
R9 представляет собой H или C1-C6 алкил.
14. Соединение по любому одному из пп. 1-13, в котором n составляет 1.
15. Соединение по любому одному из пп. 1-14, в котором:
X представляет собой N;
Y представляет собой -C(O)-;
Z представляет собой NR7; и
R7 представляет собой H или C1-4 алкил.
16. Соединение по любому одному из пп. 1-15, в котором:
X представляет собой N;
Y представляет собой -C(O)-;
Z представляет собой NR7;
R7 представляет собой H или C1-4 алкил; и
n составляет 1.
17. Соединение по любому одному из пп. 1-16, имеющее структуру формулы II:
II,
или его фармацевтически приемлемая соль.
18. Соединение по п. 17, в котором Y представляет собой -C(O)- или -SO2-.
19. Соединение по п. 17 или 18, в котором Z представляет собой -(CR5R6)m-, -(CR5R6)mO- или -(CR5R6)m-NR7-.
20. Соединение по любому одному из пп. 17-19, в котором:
m составляет 0 или 1;
R5 представляет собой H, -OH или C1-C6 алкил;
R6 представляет собой H или C1-C6 алкил; и
R7 представляет собой H или C1-C6 алкил.
21. Соединение по любому одному из пп. 17-20, в котором R1 представляет собой C6 арил.
22. Соединение по любому одному из пп. 17-21, в котором R2 представляет собой H, C1-C6 алкил или C1-C6 алкил-OH; R3 представляет собой H или C1-C6 алкил; а n составляет 1.
23. Соединение по любому одному из пп. 17-22, в котором R4 представляет собой (CR8R9)p-C3-C8 циклоалкил, (CR8R9)p-C2-C8 гетероциклил, (CR8R9)p-C6-C12 арил или (CR8R9)p-C1-C9 гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 группами, каждая из которых независимо выбрана из -OH, галогена, CN, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, -O-C1-C6 алкила, C(O)N(Rf)2, C(O)ORf, -OCH2C(O)ORf, -SO2Rf и C1-C6 алкил-OH.
24. Соединение по любому одному из пп. 17-23, в котором R4 представляет собой (CR8R9)p-C6-C12 арил или (CR8R9)p-C1-C9 гетероарил, и при этом арил и гетероарил необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 группами, каждая из которых независимо выбрана из -OH, галогена, CN, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, -O-C1-C6 алкила, C(O)N(Rf)2, C(O)ORf, -OCH2C(O)ORf, -SO2Rf и C1-C6 алкил-OH.
25. Соединение по любому одному из пп. 17-24, в котором:
p составляет 0 или 1;
R8 независимо выбран из H, -OH или C1-C6 алкила; и
R9 независимо выбран из H или C1-C6 алкила.
26. Соединение по любому одному из пп. 17-25, в котором:
Y представляет собой -C(O)-;
Z представляет собой NR7; и
R7 представляет собой H или C1-4 алкил.
27. Соединение по любому одному из пп. 17-26, в котором:
Y представляет собой -C(O)-;
Z представляет собой NR7;
R7 представляет собой H или C1-4 алкил; и
n составляет 1.
28. Соединение по п. 1, имеющее структуру формулы III:
III,
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
Y представляет собой -C(O)- или -SO2-;
R1 представляет собой C6-C12 арил или C1-C9 гетероарил, причем арил и гетероарил необязательно замещены 1 или 2 группами, каждая из которых независимо выбрана из -OH, галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, -O-C1-C6 алкила, C1-C6 алкил-OH, CN и C(O)H;
R2 в каждом случае независимо выбран из H, -OH, галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, -O-C1-C6 алкила и C1-C6 алкил-OH;
R3 выбран из H, -OH, галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, -O-C1-C6 алкила и C1-C6 алкил-OH;
R4 выбран из (CR8R9)p-C1-C9 гетероарила и (CR8R9)p-C6-C12 арила, причем гетероарил и арил необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, каждая из которых независимо выбрана из -OH, галогена, CN, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, -O-C1-C6 алкила и C1-C6 алкил-OH;
R7 выбран из H, C1-C6 алкила и C1-C6 алкил-OH;
R8 в каждом случае независимо выбран из H, -OH, галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, -O-C1-C6 алкила и C1-C6 алкил-OH;
R9 в каждом случае независимо выбран из H и C1-C6 алкила; и
p составляет 0, 1, 2, 3 или 4.
29. Соединение по п. 28, в котором Y представляет собой -C(O)-.
30. Соединение по п. 28 или 29, в котором R1 представляет собой C6 арил, пиримидинил, пиридинил, пиразолил, тиофенил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, пиридазинил, пиразинил или пирролил, любой из которых необязательно замещен 1 или 2 группами, независимо выбранными из -OH, галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, -O-C1-C6 алкила, C1-C6 алкил-OH, CN и C(O)H.
31. Соединение по любому одному из пп. 28-30, в котором R1 представляет собой C6 арил, пиримидинил, пиридинил, пиразолил, тиофенил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил или пиридазинил, любой из которых необязательно замещен 1 или 2 группами, независимо выбранными из -OH, галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, -O-C1-C6 алкила, C1-C6 алкил-OH, CN и C(O)H.
32. Соединение по любому одному из пп. 28-31, в котором R2 представляет собой H, C1-C6 алкил или C1-C6 алкил-OH, а R3 представляет собой H или C1-C6 алкил.
33. Соединение по любому одному из пп. 28-32, в котором R4 представляет собой (CR8R9)p-C1-C5 гетероарил или (CR8R9)p-C6 арил, причем гетероарил и арил необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, каждая из которых независимо выбрана из -OH, галогена, CN и C1-C6 алкила;
R8 представляет собой H или C1-C6 алкил;
R9 представляет собой H или C1-C6 алкил; и
p составляет 0 или 1.
34. Соединение по любому одному из пп. 28-33, в котором R4 представляет собой:
35. Соединение по любому одному из пп. 28-34, в котором R4 представляет собой:
36. Соединение по п. 1, имеющее структуру формулы IV:
IV,
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
Y представляет собой -C(O)- или -SO2-; и
m составляет 0, 1 или 2.
37. Соединение по п. 36, в котором Y представляет собой -C(O)-.
38. Соединение по п. 36 или 37, в котором R1 представляет собой C6-C12 арил или C1-C9 гетероарил, причем арил и гетероарил необязательно замещены 1 или 2 группами, каждая из которых независимо выбрана из -OH, галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, -O-C1-C6 алкила, C1-C6 алкил-OH и CN.
39. Соединение по любому одному из пп. 36-38, в котором R1 представляет собой C6 арил, причем арил необязательно замещен -OH или галогеном.
40. Соединение по любому одному из пп. 36-39, в котором R2 представляет собой H и R3 представляет собой H.
41. Соединение по любому одному из пп. 36-40, в котором m составляет 1, R5 представляет собой H или C1-C6 алкил, R6 представляет собой H или C1-C6 алкил, и при этом R5 и R4 необязательно соединены с образованием гетероциклического кольца.
42. Соединение по п. 1, которое выбрано из:
и их фармацевтически приемлемых солей.
43. Соединение, выбранное из:
и их фармацевтически приемлемых солей.
44. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому одному из пп. 1-43 или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
45. Способ лечения инфекции вируса гепатита В (ВГВ) у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому одному из пп. 1-43.
46. Способ ингибирования или снижения образования или наличия частиц, содержащих ДНК ВГВ, или частиц, содержащих РНК ВГВ, у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому одному из пп. 1-43.
47. Способ по п. 45 или 46, дополнительно включающий введение субъекту по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента, выбранного из группы, состоящей из ингибитора полимеразы ВГВ, иммуномодулирующих агентов, пегилированного интерферона, ингибитора проникновения вируса в клетку, ингибитора созревания вируса, описанного в литературе модулятора сборки капсида, ингибитора обратной транскриптазы, ингибитора циклофилина/ФНО, агониста толл-подобного рецептора (TLR), вакцины против ВГВ и агентов с другим или неизвестным механизмом действия и их комбинации.
48. Способ по п. 47, в котором терапевтический агент представляет собой ингибитор обратной транскриптазы и представляет собой по меньшей мере один из зидовудина, диданозина, залцитабина, диданозина (ddA), ставудина, ламивудина, абакавира, эмтрицитабина, энтекавира, априцитабина, атевирапина, рибавирина, ацикловира, фамцикловира, валацикловира, ганцикловира, валганцикловира, тенофовира, адефовира, 9-(2-фосфонилметоксипропил)аденина (PMPA), цидофовира, эфавиренза, невирапина, делавирдина и этравирина.
49. Способ по п. 47, в котором терапевтический агент представляет собой агонист TLR, и при этом агонист TLR представляет собой агонист TLR-7, выбранный из группы, состоящей из SM360320 (9-бензил-8-гидрокси-2-(2-метоксиэтокси)аденина) и AZD 8848 (метил-[3-({[3-(6-амино-2-бутокси-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)пропил][3-(4-морфолинил)пропил]амино}метил)фенил]ацетата).
50. Способ по п. 47, в котором терапевтический агент представляет собой интерферон, выбранный из группы, состоящей из интерферона-альфа (IFN-α), интерферона-бета (IFN-β), интерферона-лямбда (IFN-λ) и интерферона-гамма (IFN-γ).
51. Способ по п. 50, в котором интерферон представляет собой интерферон-альфа-2a, интерферон-альфа-2b или интерферон-альфа-n1.
52. Способ по п. 51, в котором интерферон-альфа-2a или интерферон-альфа-2b является пегилированным.
53. Способ по любому одному из пп. 45-52, дополнительно включающий введение субъекту по меньшей мере одной вакцины против ВГВ, ингибитора нуклеозида ВГВ, интерферона или любой их комбинации.
54. Способ по п. 53, в котором вакцина против ВГВ выбрана из группы, состоящей из RECOMBIVAX HB, ENGERIX-B, ELOVAC B, GENEVAC-B и SHANVAC B.
