Новые конъюгаты аналогов сс-1065 и бифункциональные линкеры - RU2016101244A

Код документа: RU2016101244A

Формула

1. Соединение формулы (III)

или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват, при этом

V2 или отсутствует или представляет собой функциональную группу;

каждый L2 независимо или отсутствует или представляет собой линкерную группу, соединяющую V2 с L;

каждый L независимо или отсутствует или представляет собой линкерную группу, соединяющую L2 с одним или несколькими V1 и/или Y;

каждый V1 независимо или отсутствует или представляет собой условно расщепляемую или условно трансформируемую группу, которую можно расщепить или трансформировать химическим, фотохимическим, физическим, биологическим или ферментативным способом;

каждый Y независимо или отсутствует или представляет собой самоэлиминирующуюся спейсерную систему, которая состоит из 1 или нескольких самоудаляемых спейсеров и связана с V1, необязательно L и одним или несколькими Z;

каждый р и q равен числам, представляющим собой степень разветвления, и каждый равен, независимо положительному целому числу;

z равен положительному целому числу, равному или меньшему, чем общее число мест присоединения для Z;

каждый Z представляет собой независимо соединение формулы (I), (II), (I’) или (II’)

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват, при этом

DB представляет собой ДНК-связывающую группу и выбран из группы, состоящей из

R¹ представляет собой удаляемую группу;

R², R^2’, R³, R^3’, R⁴, R^4’, R¹² и R¹⁹ выбирают независимо из H, OH, SH, NH₂, N₃, NO₂, NO, CF₃, CN, C(O)NH₂, C(O)H, C(O)OH, галогена, R^a, SR^a, S(O)R^a, S(O)₂R^a, S(O)OR^a, S(O)₂ОR^a, OS(O)R^a, ОS(O)₂R^a, ОS(O)ОR^a, ОS(O)₂OR^a, OR^a, NHR^a, N(R^a)R^b,⁺N(R^a)(R^b)R^c, P(O)(OR^а)(OR^b), OP(O)(OR^a)(OR^b), SiR^aR^bR^c, C(O)R^a, C(O)OR^a, C(O)N(R^a)R^b, OC(O)R^a, OC(O)OR^a, OC(O)N(R^a)R^b, N(R^a)C(O)R^b, N(R^a)C(O)OR^b и N(R^a)C(O)N(R^b)R^c, при этом

R^a, R^b и R^c выбирают независимо из Н и необязательно замещенного С_1-3-алкила или С_1-3-гетероалкила,

или R³+R^3’ и/или R⁴+R^4’ выбирают независимо из =O, =S, =NOR¹⁸, =C(R¹⁸)R^18’ и =NR¹⁸, причем R¹⁸ и R^18’ выбирают независимо из Н и необязательно замещенного С_1-3-алкила, причем два или больше из R², R^2’, R³, R^3’, R⁴, R^4’ и R¹² необязательно соединяются одной или несколькими связями с образованием одного или нескольких необязательно замещенных карбоциклов и/или гетероциклов;

Х2 выбирают из О, C(R¹⁴)(R^14’) и NR^14’, при этом R¹⁴ и R^14’ имеют те же значения, какие установлены для R⁷, и выбираются независимо, или R^14’ и R^7’ отсутствуют, что приводит к двойной связи между атомами, обозначенными как присоединяющие R^7’ и R^14’;

R⁵, R^5’, R⁶, R^6’, R⁷ и R^7’ выбирают независимо из H, OH, SH, NH₂, N₃, NO₂, NO, CF₃, CN, C(O)NH₂, C(O)H, C(O)OH, галогена, R^е, SR^е, S(O)R^е, S(O)₂R^е, S(O)OR^е, S(O)₂OR^е, OS(O)R^е, OS(O)₂R^е, OS(O)ОR^е, OS(O)₂OR^е, OR^е, NHR^е, N(R^е)R^f,⁺N(R^е)(R^f)R^g, P(O)(OR^е)(OR^f), OP(O)(OR^е)(OR^f), SiR^еR^fR^g, C(O)R^е, C(O)OR^е, C(O)N(R^е)R^f, OC(O)R^е, OC(O)OR^е, OC(O)N(R^е)R^f, N(R^е)C(O)R^f, N(R^е)C(O)OR^f, N(R^е)C(O)N(R^f)R^g и водорастворимой группы, при этом

R^е, R^f и R^g выбирают независимо из Н и необязательно замещенного (CH₂CH₂O)_eeCH₂CH₂X13R^e1, С_1-15-алкила, С_1-15-гетероалкила, С_3-15-циклоалкила, С_1-15-гетероциклоалкила, С_5-15-арила или С_1-15-гетероарила, при этом ее выбирают из 1-1000, Х13 выбирают из O, S и NR^f1, и R^f1 и R^e1 выбирают независимо из Н и С_1-3-алкила, причем один или несколько необязательных заместителей в R^e, R^f и/или R^g необязательно представляют собой водорастворимую группу, причем два или больше из R^e, R^f и R^gнеобязательно соединяются одной или несколькими связями с образованием одного или нескольких необязательно замещенных карбоциклов и/или гетероциклов,

или R⁵+R^5’, и/или R⁶+R^6’, и/или R⁷+R^7’ выбирают независимо из =O, =S, =NOR^е3, =C(R^е3)R^е4 и =NR^е3, причем R^е3 и R^е4 выбирают независимо из Н и необязательно замещенного С_1-3-алкила, или R^5’+R^6’, и/или R^6’+R^7’, и/или R^7’+R^14’ отсутствуют, что приводит к двойной связи между атомами, обозначенными как присоединяющие R^5’ и R^6’, и/или R^6’ и R^7’, и/или R^7’ и R^14’, соответственно, причем два или больше из R⁵, R^5’, R⁶, R^6’, R⁷, R^7’, R¹⁴ и R^14’ необязательно соединяются одной или несколькими связями с образованием одного или нескольких необязательно замещенных карбоциклов и/или гетероциклов;

Х1 выбирают из О, S и NR¹³, при этом R¹³ выбран из Н и необязательно замещенного С_1-8-алкила или С_1-8-гетероалкила и не соединен ни с каким-либо другим заместителем;

Х3 выбирают из О, S, C(R¹⁵)R^15’, -C(R¹⁵)(R^15’)-C(R^15”)(R^15”’)-, -N(R¹⁵)-N(R^15’)-, -C(R¹⁵)(R^15’)-N(R^15”)-, -N(R^15”)-C(R¹⁵)(R^15’)-, -C(R¹⁵)(R^15’)-O-, -O-C(R¹⁵)(R^15’)-, -C(R¹⁵)(R^15’)-S-, -S-C(R¹⁵)(R^15’)-, -C(R¹⁵)=C(R^15’)-, =C(R¹⁵)-C(R^15’)=, -N=C(R^15’)-, =N-C(R^15’)=, -C(R¹⁵)=N-, =C(R¹⁵)-N=, -N=N-, =N-N=, CR¹⁵, N и NR¹⁵, или в DB1 и DB2 -X3- представляет собой -Х3а и X3b-, при этом Х3а соединен с Х34, между Х34 и Х4 присутствует двойная связь, и X3b соединен с Х11, при этом Х3а независимо выбран из Н и необязательно замещенного (CH₂CH₂O)_eeCH₂CH₂X13R^e1, С_1-8-алкила или С_1-8-гетероалкила, и не соединен ни с каким-либо другим заместителем;

Х4 выбирают из О, S, C(R¹⁶)R^16’, NR¹⁶, N и CR¹⁶;

Х5 выбирают из О, S, C(R¹⁷)R^17’, NОR¹⁷ и NR¹⁷, при этом R¹⁷ и R^17’ выбраны независимо из Н и необязательно замещенного С_1-8-алкила или С_1-8-гетероалкила и не соединены ни с каким-либо другим заместителем;

Х6 выбирают из CR¹¹, CR¹¹(R^11’), N, NR¹¹, О и S;

Х7 выбирают из CR⁸, CR⁸(R^8’), N, NR⁸, О и S;

Х8 выбирают из CR⁹, CR⁹(R^9’), N, NR⁹, О и S;

Х9 выбирают из CR¹⁰, CR¹⁰(R^10’), N, NR¹⁰, О и S;

Х10 выбирают из CR²⁰, CR²⁰(R^20’), N, NR²⁰, О и S;

Х11 выбирают из С, CR²¹ и N, или Х11-X3b выбирают из CR²¹, CR²¹(R^21’), N, NR²¹, О и S;

Х12 выбирают из С, CR²² и N;

Х6*, Х7*, Х8*, Х9*, Х10* и Х11* имеют те же значения, какие установлены для Х6, Х7, Х8, Х9, Х10 и Х1¹, соответственно, и выбираются независимо;

Х34 выбирают из С, CR²³ и N;

атом цикла ВХ11* в DB6 и DB7 соединяется с циклическим атомом цикла А, так что цикл А и цикл В в DB6 и DB7 непосредственно соединяются через простую связь;

означает, что указанная связь может представлять собой простую связь или некумулированную необязательно делокализованную двойную связь;

R⁸, R^8’, R⁹, R^9’, R¹⁰, R^10’, R¹¹, R^11’, R¹⁵, R^15’, R^15”, R^15”’, R¹⁶, R^16’, R²⁰, R^20’, R²¹, R^21’, R²² и R²³ выбирают, каждый независимо, из H, OH, SH, NH₂, N₃, NO₂, NO, CF₃, CN, C(O)NH₂, C(O)H, C(O)OH, галогена, R^h, SR^h, S(O)R^h, S(O)₂R^h, S(O)OR^h, S(O)₂OR^h, OS(O)R^h, OS(O)₂R^h, OS(O)ОR^h, OS(O)₂OR^h, OR^h, NHR^h, N(R^h)Rⁱ,⁺N(R^h)(Rⁱ)R^j, P(O)(OR^h)(ORⁱ), OP(O)(OR^h)(ORⁱ), SiR^hRⁱR^j, C(O)R^h, C(O)OR^h, C(O)N(R^h)Rⁱ, OC(O)R^h, OC(O)OR^h, OC(O)N(R^h)Rⁱ, N(R^h)C(O)Rⁱ, N(R^h)C(O)ORⁱ, N(R^h)C(O)N(Rⁱ)R^j и водорастворимой группы, при этом

R^h, Rⁱ и R^j выбирают независимо из Н и необязательно замещенного (CH₂CH₂O)_eeCH₂CH₂X13R^e1, С_1-15-алкила, С_1-15-гетероалкила, С_3-15-циклоалкила, С_1-15-гетероциклоалкила, С_5-15-арила или С_1-15-гетероарила, причем один или несколько необязательных заместителей в R^h, Rⁱ и/или R^j необязательно представляют собой водорастворимую группу, причем два или больше из R^h, Rⁱ и R^j необязательно соединяются одной или несколькими связями с образованием одного или нескольких необязательно замещенных карбоциклов и/или гетероциклов,

или R⁸+R^8’, и/или R⁹+R^9’, и/или R¹⁰+R^10’, и/или R¹¹+R^11’, и/или R¹⁵+R^15’, и/или R^15”+R^15”’ , и/или R¹⁶+R^16’, и/или R²⁰+R^20’, и/или R²¹+R^21’ выбирают независимо из =O, =S, =NOR^h1, =C(R^h1)R^h2 и =NR^h1, причем R^h1 и R^h2 выбирают независимо из Н и необязательно замещенного С_1-3-алкила, причем два или больше из R⁸, R^8’, R⁹, R^9’, R¹⁰, R^10’, R¹¹, R^11’, R¹⁵, R^15’, R^15”, R^15”’, R¹⁶, R^16’, R²⁰, R^20’, R²¹, R^21’, R²² и R²³ необязательно соединяются одной или несколькими связями с образованием одного или нескольких необязательно замещенных карбоциклов и/или гетероциклов;

R^8b и R^9b выбираются независимо и имеют те же значения, что и R⁸, за исключением того, что они не могут быть соединены с каким-либо другим заместителем;

один из R⁴ и R^4’ и один из R¹⁶ и R^16’ могут, необязательно, соединяться одной или несколькими связями с образованием одного или нескольких необязательно замещенных карбоциклов и/или гетероциклов;

один из R², R^2’, R³ и R^3’ и один из R⁵ и R^5’ могут, необязательно, соединяться одной или несколькими связями с образованием одного или нескольких необязательно замещенных карбоциклов и/или гетероциклов;

а и b выбирают независимо из 0 и 1;

группа DB не включает группу DA1, DA2, DA1’ или DA2’;

цикл В в DB1 представляет собой гетероцикл;

если Х3 в DB1 представляет собой -Х3а и X3b- и цикл В является ароматическим, тогда два соседних заместителя в указанном цикле В соединяются с образованием необязательно замещенного карбоцикла или гетероцикла, конденсированного с указанным циклом В;

если Х3 в DB2 представляет собой -Х3а и X3b- и цикл В является ароматическим, тогда два соседних заместителя в указанном цикле В соединяются с образованием необязательно замещенного гетероцикла, конденсированного с указанным циклом В, необязательно замещенного неароматического карбоцикла, конденсированного с указанным циклом В, или замещенного ароматического карбоцикла, который конденсирован с указанным циклом В, и к которому присоединен по меньшей мере один заместитель, который содержит гидроксигруппу, первичную аминогруппу или вторичную аминогруппу, причем атом первичного или вторичного амина не является ни циклическим атомом в ароматической циклической системе, ни частью амида;

если цикл А в DB2 представляет собой 6-членный ароматический цикл, тогда заместители в цикле В не соединяются с образованием цикла, кондансированного с циклом В;

два соседних заместителя в цикле А в DB8 соединяются с образованием необязательно замещенного карбоцикла или гетероцикла, конденсированного с указанным циклом А, с образованием бициклической системы, с которой циклы больше не конденсируются;

цикл А в DB9 вместе с любыми циклами, конденсированными с указанным циклом А, содержит по меньшей мере два циклических гетероатома; и

один или несколько из Х1, R⁵, R^5’, R⁶, R^6’, R⁷, R^7’, R¹⁴, R^14’, R⁸, R^8’, R⁹, R^9’, R¹⁰, R^10’, R¹¹, R^11’, R¹⁵, R^15’, R^15”, R^15”’, R¹⁶, R^16’, R²⁰, R^20’, R²¹, R^21’, R²² и R²³ необязательно могут быть дополнительно замещены или представлять собой заместитель формулы (V)

при этом каждый V2’, L2’, L’, V1’, Y’, Z’, p’, q’ и z’ имеет значения, установленные для V2, L2, L, V1, Y, Z, p, q и z, соответственно, и выбирается независимо, причем один или несколько заместителей формулы (V) независимо соединены через Y’ с одним или несколькими Х1, R⁵, R^5’, R⁶, R^6’, R⁷, R^7’, R¹⁴, R^14’, R⁸, R^8’, R⁹, R^9’, R¹⁰, R^10’, R¹¹, R^11’, R¹⁵, R^15’, R^15”, R^15”’, R¹⁶, R^16’, R²⁰, R^20’, R²¹, R^21’, R²², R²³ и/или одним или несколькими атомами, имеющими такие заместители R;

каждый Z независимо соединяется с Y или через Х1, или атом в R⁵, R^5’, R⁶, R^6’, R⁷, R^7’, R¹⁴, R^14’, R⁸, R^8’, R⁹, R^9’, R¹⁰, R^10’, R¹¹, R^11’, R¹⁵, R^15’, R^15”, R^15”’, R¹⁶, R^16’, R²⁰, R^20’, R²¹, R^21’, R²², R²³, или атом, имеющий любой из таких заместителей R; и

по меньшей мере присутствует V2 или V1.

2. Соединение по п.1, где DB представляет собой DB1.

3. Соединение по п.1 или 2, где DB выбирают из

4. Соединение по п.1,где DB выбирают из

5. Соединение по п.1,где Z представляет собой

или изомер одного из них, или смесь изомеров.

6. Соединение по п.1,где Z представляет собой

или изомер одного из них или смесь изомеров.

7. Соединение по п.1, где Х1 представляет собой О и Y соединяется с Х1 через ω-аминоаминокарбонильный спейсер циклизации, являющийся частью Y.

8. Соединение по п.1, где ω-аминоаминокарбонильный спейсер циклизации, являющийся частью Y, выбирают из

при этом R¹¹⁵ и R¹¹⁶ выбирают независимо из Н, метила, этила, изопропила, трет-бутила, фенила, (CH₂CH₂O)_eeCH₂CH₂X13R^e1,

при этом dd выбирают из 0-10, dd’ выбирают из 0 и 1, каждый R¹²³ выбирают независимо из Н и метила, ее выбирают из 1-1000, Х13 выбирают из O, S и NR^f1, и R^f1 и R^e1 выбирают независимо из Н и С_1-3-алкила,

и при этом R¹¹⁷, R¹¹⁸, R¹¹⁹, R¹²⁰, R¹²¹ и R¹²² выбирают независимо из Н, ОН, SH, NH₂, N₃, NO₂, NO, CF₃, CN, C(O)NH₂, C(O)H, C(O)OH, галогена, R^z, SR^z, S(O)R^z, S(O)₂R^z, S(O)OR^z, S(O)₂OR^z, OS(O)R^z, OS(O)₂R^z, OS(O)ОR^z, OS(O)₂OR^z, OR^z, NHR^z, N(R^z)R^z1,⁺N(R^z)(R^z1)R^z2, P(O)(OR^z)(OR^z1), OP(O)(OR^z)(OR^z1), C(O)R^z, C(O)OR^z, C(O)N(R^z1)R^z, OC(O)R^z, OC(O)OR^z, OC(O)N(R^z)R^z1, N(R^z1)C(O)R^z, N(R^z1)C(O)OR^z и N(R^z1)C(O)N(R^z2)R^z, при этом R^z, R^z1 и R^z2 выбирают независимо из Н и необязательно замещенного (CH₂CH₂O)_eeCH₂CH₂X13R^e1, С_1-20-алкила, С_1-20-гетероалкила, С_3-20-циклоалкила, С_1-20-гетероциклоалкила, С_5-20-арила или С_1-20-гетероарила, при этом ее выбирают из 1-1000, Х13 выбирают из O, S и NR^f1, и R^f1 и R^e1 выбирают независимо из Н и С_1-3-алкила.

9. Соединение по п.1,где ω-аминоаминокарбонильный спейсер циклизации, являющийся частью Y, представляет собой

10. Соединение по п.1, где спейсерная система Y представляет собой

, где А представляет собой

11. Соединение по п.1, где V1 содержит субстрат, который может расщепляться протеолитическим ферментом, плазмином, катепсином, катепсином В, β-глюкуронидазой, галоактозидазой, простатспецифическим антигеном (PSA), активатором плазминогена типа урокиназы (u-PA), членом семейства матричных металлопротеиназ или ферментом, локализованным посредством направленной ферментной пролекарственной терапии, такой как ADEPT, VDEPT, MDEPT, GDEPT или PDEPT, или при этом V1 содержит группу, которая может быть отщеплена или трансформирована через восстановление в условиях гипоксии, через восстановление нитроредуктазой или через окисление.

12. Соединение по п.1, где цепь атомов L, связывающей L2 c V1, состоит из менее 19 атомов.

13. Соединение по п.1, где L выбирают из

14. Соединение по п.1, где L2 представляет собой

15. Соединение по п.1, где группа V2 представляет собой антитело, или его фрагмент, или производное.

16. Соединение по п.1, представляющее собой

или изомер, или смесь изомеров, при этом R⁵ выбирают из Н, метила и метокси, R⁶, R⁷ и R¹⁴ представляют собой Н, DB представляет собой DB1, V1 выбирают из валилцитруллина, валиллизина, фенилаланиллизина, аланилфенилаланиллизина и D-аланилфенилаланиллизина, f равен 1 или 2, CL выбирают из

L выбирают из

q изменяется в диапазоне от 1 до 4, и Ab представляет собой антитело или его фрагмент или производное.

17. Соединение по п.1, где группу V2 выбирают из антитела против CD19, антитела против CD22, антитела против CD30, антитела против CD33, антитела против CD56, антитела против CD70, антитела против CD74, антитела против CD138, антитела против CLL-1, антитела против 5T4, антитела против CD303, антитела против Tag 72, антитела против углевода, подобного Lewis A, антитела против EphB3, антитела против HMW-MAA, антитела против CD38, антитела против Cripto, антитела против EphA2, антитела против GPNMB, антитела против интегрина, антитела против MN, антитела против Her2 и антитела против PSMA или из эпитопсвязывающего фрагмента или производного любого из них.

18. Соединение формулы (IV)

или его фармацевтически приемлемая соль, или гидрат, или сольват, где

RM представляет собой реакционноспособную группу, и L, V1, Y, Z, p и z имеют значения, определенные в п.1, за исключением того, что L теперь соединяет RM с одной или несколькими V1 и/или Y, и V1, Y и Z могут содержать защитные группы, и одна или несколько групп V2’-L2’, необязательно присутствующих в Z, имеющем значения, указанные выше, могут необязательно и независимо представлять собой взамен RM’, которая является реакционноспособной группой, и при этом, если в (IV) имеется более 1 реакционноспособной группы, некоторые или все реакционноспособные группы могут быть одинаковыми или различными.

19. Соединение по п.18, где реакционноспособная группа RM представляет собой

при этом

Х35 выбирают из галогенида, гидрокси, OC(O)R^dd и OC(O)OR^dd, или C(O)-X35 представляет собой активный сложный эфир,

Х36 выбирают из галогенида, мезилокси, трифлилокси и тозилокси, и R^dd выбирают из необязательно замещенного С_1-10-алкила, С_1-10-гетероалкила, С_3-10-циклоалкила, С_5-10-арила и С_1-10-гетероарила.

20. Соединение по п.18, представляющее собой

или изомер, или смесь изомеров, при этом R^5а выбирают из Н, метила и метокси, AZ представляет собой

V1 выбирают из валилцитруллина, валиллизина, фенилаланиллизина, аланилфенилаланиллизина и D-аланилфенилаланиллизина, CL представляет собой

и L выбирают из

21. Соединение формулы (I) или (II)

или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват, где

DB представляет собой ДНК-связывающую группу формулы

R¹ представляет собой удаляемую группу;

R^a, R^b и R^c выбирают независимо из Н и необязательно замещенного С_1-3-алкила или С_1-3-гетероалкила,

R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹⁵ и R¹⁶ выбирают, каждый независимо, из H, OH, SH, NH₂, N₃, NO₂, NO, CF₃, CN, C(O)NH₂, C(O)H, C(O)OH, галогена, R^h, SR^h, S(O)R^h, S(O)₂R^h, S(O)OR^h, S(O)₂OR^h, OS(O)R^h, OS(O)₂R^h, OS(O)ОR^h, OS(O)₂OR^h, OR^h, NHR^h, N(R^h)Rⁱ,⁺N(R^h)(Rⁱ)R^j, P(O)(OR^h)(ORⁱ), OP(O)(OR^h)(ORⁱ), SiR^hRⁱR^j, C(O)R^h, C(O)OR^h, C(O)N(R^h)Rⁱ, OC(O)R^h, OC(O)OR^h, OC(O)N(R^h)Rⁱ, N(R^h)C(O)Rⁱ, N(R^h)C(O)ORⁱ, N(R^h)C(O)N(Rⁱ)R^j и водорастворимой группы, при этом

причем два или больше из R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹⁵ и R¹⁶ необязательно соединяются одной или несколькими связями с образованием одного или нескольких необязательно замещенных карбоциклов и/или гетероциклов;

один из R⁴ и R^4’ и R¹⁶ может, необязательно, соединяться одной или несколькими связями с образованием одного или нескольких необязательно замещенных карбоциклов и/или гетероциклов;

а и b выбирают независимо из 0 и 1.

22. Применение соединения по любому из пп.18-20 для получения соединения по п.1.

23. Применение соединения по любому из пп.1-21 для получения фармацевтической композиции для лечения или предупреждения опухоли у млекопитающего.

24. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-21 и фармацевтически приемлемый носитель.

25. Способ получения фармацевтической композиции, включающий стадию смешивания соединения по любому из пп.1-21 с фармацевтически приемлемым носителем.

26. Способ лечения или предупреждения опухоли у млекопитающего, включающий введение млекопитающему фармацевтической композиции по п.23 или 24 или полученной согласно способу по п.25 в терапевтически эффективное дозе.

Авторы

БЕСКЕР, Патрик, Хенри (NL)

КАУМАНС, Руди Герардус Элизабет (NL)

ЭЛГЕРСМА, Роналд, Христиан (NL)

МЕНГЕ, Виро, Михаэль, Петрус, Бернардус (NL)

ЙОСТЕН, Йоханнес, Альбертус, Фредерикус (NL)

СПЕЙКЕР, Хенри, Йоханнес (NL)

ДЕ ГРОТ, Франсискус, Маринус, Хендрикус (NL)

Заявители

СИНТАРГА Б.В. (NL)

СПК: A61K31/437 A61K38/385 A61K39/44 A61K47/545 A61K47/546 A61K47/56 A61K47/60 A61K47/64 A61K47/643 A61K47/646 A61K47/65 A61K47/6803 A61K47/6851 A61P35/00 A61P35/04 C07D471/04

Публикация: 2017-07-21

Дата подачи заявки: 2016-01-18

РОССТИП

Поиск по товарам

Добавить свой товар

Сообщества

Товары

Участники

Патенты

Запросов

Поставщикам

О сервисе

Блогерам

Помощь