Способ получения 2-бром- @ -эргокриптина или его кислотно-аддитивных солей - SU1528320A3

Описание

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 2- бромэргокриптина формулы

СНз СНз

/

снон

.CONH

.N-CH.

О

Н Нг

сн

СНо СН-:

или его кислотно-аддитивных солей известного производного эрготалкалои- дов, проявляющего нейтролептические и антигипоксические свойства.

Целью изобретения является разработка селективного способа бромирова- ния, с помощью которого можно броми- ровать более предпочтительно зрголи- новый скелет в 2-положении, в частности в об-эргокриптине, и увеличение выхода целевого продукта.

По предлагаемому способу бромирование протекает при комнатной темпе- ратуре в течение очень короткого вре

СМ

31

мени f5-20 мин). Выбранная в качестве бронирующего средства система обеспечивает мягкие реакционные условия , т.е. также при использовании в промьшшенности не нужны никакие специальные устройства. Способ менее чувствителен к содержанию воды с ди- метилсульфоксидом, что для промышленного способа чрезвычайно важно.

Высокоселективная и протекающая без побочных реакций, реакция галоге- нирования дает выход 90-95%, т.е. обработка реакционной смеси и очистка продукта просты, не требуется необхо- димая в случае известных способов хроматографическая очистка.

Если в качестве исходного вещества применяют сырую смесь оснований или ее соль, то образующуюся смесь 2-га- логенированных алкалоидов вьщеляют в ввде оснований. Полученный 2-галоге- нированный алкалоид затем отделяют от сопутствующих алкалоидов хроматогра- фически.

Пример 1 . 2-Бром-о -зргокрип- тин.

1,3 мл триметилбромсилана добавляют к 40 мл безводного диметилсульфок- сида (в расчете на количество бронируемого вещества - это семикратное эквивалентное количество). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин и затем добавляют к раствору 1 г 0,001739 моль) oi-эр- гокриптина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин, затем выливают в 200 мл ледяной воды, подщелачивают аммиаком до рН 8-9, затем экстрагируют трижды по 50 мл дихлорметаном. Объединенные экстракты промывают трижды по 30 мл 10%-ным раствором хлорида натрия , затем сушат над сульфатом натрия , фильтруют и концентрируют до объема 10 мл в вакууме. Остаток наносят на колонку с оксидом алюминия, которую предварительно смачивают смесью 1:1 дихлорметана с этилапетатом. Получают 50 мл продукта.

Эту фракцию вьтаривают досуха, остаток растворяют в 10 мл дихлорметана , раствор разбавляют 30 мл диизо- пропилового эфира и после этого при атмосферном давлении концентрируют до половины его объема. Выделившиеся белые кристаллы отфильтровывают, промывают и затем высущивают.

Выход 1,06 г (0,001617 моль), 93%, т.пл. 2184. -195°С (с 1, дихлорметан).

Пример 2. 2-Бром-«| -эргокрип- тин-метансульфонат.

0

5

0

5

0

5

0

1,06 г (0,001617 моль) 2-6poM-od- эргокриптинового основания растворяют в 20 мл дихлорметана и к раствору добавляют 30 мл метклзтилкетона. После добавления эквивалентного количе- - ства (0,152 г метансульфокислоты осаждается метансульфонат. Кристаллы отфильтровывают, промывают 5 мл ме- тнпэтилкетона и затем высушивают.

Выход 1,1 г (0,001466 моль), 90,6%. Т.пл. 192-19б с.

MD° +95°С (с 1, СИ CL:CHOK 1:1).

Пример 3. 2-Бром-(х гэргокрип- тин.

1 г oL -эргокриптинфосфата аналогично примеру 1 бромируют с помощью 2,0 мл триметилбромсилана и отделяют 2-бром-о -эргокриптиновое основание.

Выход 0,9 г (О 001359 моль),91,5%, т.пл. 218°С. -195°С (с 1, дихлорметан).

Пример 4. 2-Бром-о(;-эргокрип- тин.

9,1 мл триметилбромсилана добавляют к 1000 мл безводного диметилсуль- фоксида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. После этого добавляют 10 г смеси оснований о -эргокриптина и эргозина, содержащей, %: об-эргокриптин 64 ,2 ; эргозин 28,4; ui-эргокриптинин 2,78; эргозинин 1,96. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин, после этого выливают в 5 л ледяной воды и подщелачивают аммиаком до рН 8-9. Смесь экстрагируют трижды по 500 мл дс дихлорметаном. Объединенные органические фазы встряхивают трижды по 200 мл с 10%-ньм раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток после выпаривания хроматографи- руют на силикагеле с помощью этилаце- тата.

Выход 2-бром- у,-эргокр1ттина в расчете на исходную смесь оснований 6, (0,00967 моль), 87%, т.пл. 218°С; 2-бром-эргозина 2,9 г (0,0046 моль), 89%, т.пл. 183-185°С.

Пример 5. 2-Бром-х1 -эргокрип- тин.

0

или его кислотно-аддитивных солей из «6-эргокриптина путем его бромирова- ния, отличающийся тем, что, с целью повышения селективности процесса и увеличения выхода целевого продукта, бромированию подвергают об-эргокриптин или смесь оснований, содержащих наряду с od -эргокриптином такие эрготалкалоиды, как об -эрго- криптинин, эргозин, эргозинин или их

Шз Шз

ч/ «

СИ

,CONH .N-CH.

кислотно-аддитивные соли, и процесс осуществляют с помощью системы, состоящей из диметилсульфоксида и три- метипбромсилана при комнатной TeNme- ратуре и полученный целевой продукт при необходимости хроматографически отделяют от сопутствующих 2-бром-эр- готалкалоидов или при -необходимости переводят в кислотно-аддитивную соль.

Реферат

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 2-бром-α-эргокриптина или его кислотно-аддитивных солей. С целью повышения селективности процесса и увеличения выхода целевого продукта бромированию подвергают α-эргокриптин или смесь оснований, содержащих наряду с α-эргокриптином такие эрготалкалоиды, как α -эргокриптин, эргозин, эргозинин или их кислотно-аддитивные соли. Процесс ведут с помощью системы, состоящей из диметилсульфоксида и триметилбромсилана при комнатной температуре. Полученный целевой продукт при необходимости хроматографически отделяют от сопутствующих 2-бромэрготалкалоидов или при необходимости переводят в кислотно-аддитивную соль.

Формула