Химерные аналоги соматостатина-дофамина - RU2004100109A

Реферат

1. Соединение формулы (I)

где Х представляет собой H, Cl, Br, I, F, -CN или C_1-5алкил;

R1 представляет собой H, C_1-4алкил, аллил, алкенил или –CN;

R2 и R3 оба независимо представляют собой H или отсутствуют, причем если R2 и R3 отсутствуют, между атомами углерода, к которым они присоединены, присутствует двойная связь;

R4 представляет собой H или –CH₃;

Y представляет собой -O-, -C(O)-, -S-, -S-(CH₂ )s-C(O)-, -S(O)-, -S(O)₂-, -SC(O)-, -OC(O)-, -N(R5)-C(O)- или -N(R6)-;

R5, R6, R7 и R8 каждый независимо представляет собой H или C_1-5алкил;

R6 представляет собой H или C_1-5алкил;

m представляет собой 0 или 1;

n представляет собой 0-10;

L представляет собой -(CH₂)p-C(O)-, когда Y представляет собой -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -O- или -N(R6)-;

L представляет собой -C(O)-(CR7R8)q-C(O)-, когда Y представляет собой -N(R6)-, -O- или -S-;

L представляет собой -(Doc)t-, когда Y представляет собой -C(O)-, SC(O)-, -OC(O)-, -S-(CH₂)s-C(O)- или -N(R5)-C(O)-;

p представляет собой 1-10;

q представляет собой 2-4;

s представляет собой 1-10;

t представляет собой 1-10;и

Z представляет собой аналог соматостатина или группу, включающую –H, -OH, (C₁ -C₆)алкокси, арилалкокси, -NH₂ или -NR9R10, где R9 и R10 независимо представляют собой H или C_1-5алкил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение формулы (II)

где X представляет собой H, Cl, Br, I, F,-CN или C_1-5алкил;

R1 представляет собой C_1-4алкил, H, аллил, алкенил или -CN;

R2 и R3 оба независимо представляют собой H или отсутствуют, причем если R2 и R3 отсутствуют, между атомами углерода, к которым они присоединены, присутствует двойная связь;

R4 представляет собой H или –CH₃;

R5 представляет собой C_1-5алкильную группу или группу формулы -(CH₂)rN(CH₃)q;

Y представляет собой -O-, -C(O)-, -S-, -SC(O)-, -OC(O)-, -N(R6)-C(O)-, -N(R7)- или -N(R8)-(CH₂)s-C(O)-;

R6, R7, R8, R9 и R10, каждый независимо представляет собой H или C_1-5алкил;

L представляет собой -(CH₂)p-C(O)-, когда Y представляет собой -S-, -O- или -N(R7)-;

L представляет собой -C(O)-(CR9R10)q-C(O)-, когда Y представляет собой -N(R7)-, -O- или -S-;

L представляет собой -(Doc)t-, когда Y представляет собой -C(O)-, SC(O)-, -OC(O)-, -N(R8)-(CH₂)s-C(O)- или -N(R6)-C(O)-;

m представляет собой 0 или 1;

n представляет собой 2-10;

r представляет собой 1-8;

q представляет собой 2-4;

p представляет собой 1-10;

s представляет собой 1-10;

t представляет собой 1-10; и

Z представляет собой аналог соматостатина или группу, включающую –H, -OH, (C₁-C₆)алкокси, арилалкокси, -NH₂ или -NR9R10,

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение формулы

Caeg=N-(2-аминоэтил)-N-(2-цитозинил-1-оксоэтил)глицин

AEPA=4-(2-аминоэтил)-1-карбоксиметилпиперазин

или

или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение формулы

или

или его фармацевтически приемлемую соль.

5. Соединение формулы

Этил[6-метил-8β-эрголинилметил]тиоацетат;

6-метил-8β-эрголинилметилтиоацетил-D-Phe-цикло(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂;

Этил(6-н-пропил-8β-эрголинил)метилтиоацетат;

6-н-пропил-8β-эрголинилметилтиоацетил-D-Phe-цикло(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂;

6-D-метил-8β-эрголинилметилтиоаминосукциноил-D-Phe-цикло(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂;

или

или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение формулы

или

или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Способ индукции эффекта агониста дофаминового рецептора у нуждающегося в этом субъекта, где указанный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли.

8. Способ индукции эффекта агониста соматостатинового рецептора у нуждающегося в этом субъекта, где указанный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли.

9. Способ одновременной индукции эффекта агониста дофаминового рецептора и эффекта агониста соматостатинового рецептора у нуждающегося в этом субъекта, где указанный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли.

10. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.

11. Способ лечения у субъекта заболевания, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-6, где указанное заболевание выбрано из перечня, состоящего из рака легких, глиомы, анорексии, гипотиреоза, гиперальдостеронизма, пролиферации H. pylori, акромегалии, рестеноза, болезни Крона, системного склероза, внешних и внутренних панкреатических псевдоцист и асцитов, випомы, гиперплазии островковых клеток поджелудочной железы, гиперинсулинизма, гастриномы, синдрома Золлингера-Эллисона, диарреи, связанной со СПИД диарреи, связанной с химиотерапией диарреи, склеродермы, синдрома раздраженной толстой кишки, панкреатита, обструкции тонкого кишечника, желудочно-пищеводного рефлюкса, дуоденогастрального рефлюкса, синдрома Кушинга, гонадотропиномы, гиперпаратиреоидизма, базедовой болезни, диабетической невропатии, болезни Педжета, поликистоза яичника, рака щитовидной железы, гепатомы, лейкоза, менингиомы, кахексии при злокачественной опухоли, ортостатической гипотензии, послеобеденной гипотензии, острого тревожного состояния с реакцией паники, секретирующих GH аденом, акромегалии, секретирующих TSH аденом, секретирующих пролактин аденом, инсулиномы, глюкагономы, сахарного диабета, гиперлипидемии, нечувствительности к инсулину, синдрома Тернера, ангиопатии, пролиферативной ретинопатии, феномена “восходящего солнца”, нефропатии, гиперсекреции кислоты желудка, пептических язв, кишечного свища, панкреатического свища, демпинг-синдрома, синдром водянистой диареи, панкреатита, секретирующей гастроинтестинальный гормон опухоли, ангиогенеза, артрита, отторжения аллотрансплантата, кровотечения из сосудов трансплантата, портальной гипертезии, желудочно-кишечного кровотечения, ожирения и передозировки опиоидов.

12. Способ по п.11, где указанное заболевание или состояние представляет собой акромегалию.

13. Способ по любому из пп.7-9, 11 или 12, где указанное соединение представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль.

14. Фармацевтическая композиция по п.10, где указанное соединение представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль.

15. Соединение по п.1 или 2, где z представляет собой группу, включающую –H, -OH, (C₁-C₆)алкокси, арилалкокси, -NH₂ или –NR9R10; или его фармацевтически приемлемая соль.

16. Соединение по п.15, где z представляет собой группу, включающую –H, -OH, (C₁-C₆)алкокси или бензил; или его фармацевтически приемлемая соль.

17. Соединение по п.15, где указанное соединение соответствует формуле

или его фармацевтически приемлемая соль.