Способ получения четвертичных солей простых эфиров 6,11-дигидродибензо @ тиепин-11- @ -алкилнорскопина - SU1144618A3

Описание

Изобретение отаосится к полу{ению четвер тич(&1х солей простои эфиров 6,П-дагидродибен:ю Ь,е тиенин-11 - l-aлкилнopcкorшн8 общей формулы где R - С., - С -алкш1, К -- хлор, бром, Л5етансульфонат, обладаюпшх спазмолитической активностью. Известно получение npocrnix эфиров взакм действием спиртов я галогенсодержащих соединений 1. Известно также получение четперт1-мных солей различнь х М-содержащих гетероаиклических соединений взаимодействием соответствуюищх оснований с алкил1алогенидами {21. Целью изобретения является разработка на i основе известного метода, способа получения новых с-оединений, обладающих ценньгми фармацевттгческими свойствами Поставленная цель достигается способом по лучения четвертичных сояей простых :)фиров 6,1 Ьдигядродибензо Ь,е1тне.пин-1 l-N-алкилнорскопина общей формулы (Г), заключающимся в том,что Ьхлор-6,П- дитидроцибензо 1Ь,в) гие гшн формулы i Н подвергают взаимодействию с М-алкипнорскопином общей формулы где R имеет указанное значекне, при 40-- 80 С в среде орт-анинеск-ого раствори 82 теля и получаемый при этом простой эфир 6,11-;гигидродибензо Ь,е тиепин- 1 l-N-алкилнорскопина общей формулы 1 де R имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с со«д нением общей формулы СН, XV где X имеет указанное значение , при температуре от комнатной /ю 40 С в среде орга{гического растворителя. Целевой продукт выделяют известными гтриемами. Исходное соединение ( (п) можно получать известными способами, например следующим образом: еоон Соединение общей фopмyJты (М1) можно получать известным способом 3| или гидрогенолизом М-алкиднорскополактна общей формулы где R имеет указанное значение, или его соли комплексным гидри71ом металла в среде органического растворителя пр и темпе ратуре от -10 до . Соединения общих формул (I) и (IV) в дибензотиепиновом радикале имеют асимметричный атом углерода, поэтому их получают в

виде рацемической смеси двух оптически активных энантиомеров.

Пример 1.

,. а) Простой эфир 6,11-дигилродибензо Ь,е тиепин-11-скопина.

195,5 г (1,26 моль) скопина растворяют в 600 мл абсолютного хлористого метилена и к получаемому раствору при в течение 3 ч прибавляют по каплям раствор 156,5 г (0,63 моль) 11-хлор-6,П-Дигидродибензо Ь,е тиепина в 200 мл абсолютного хлористого метт1ена. По истечении 3 дней при 40°С реакшоо прекращают, осадивишеся кристаллы (110 г гидрохлорида скопина) отсасывают и промывают хлористьЕМ метиленом. Объединенные растворы хлористого метилена экстрагируют сначала водой, а затем 600 мп1 1 N соляной кислоты, фазу хлористого метилена промывают водой до нейтральной реакции и объединен1П)1е водные фазы подщелачивают водным раствором карбоната натрия (66 г карбоната натрия в 200 мл воды ) и экстрагируют хлорй ть1м метиленом. Объе; диненные щелочные фазы хлористого метилена сушат над сульфатом натрия и хлористый

метилен отгоняют при пониженном давлении. Получают 189 г белых кристаллов, которые перекристалпизовывают из а;етонитрила (над активным углем).

Выход 159,8 г (69,4% теоретического выхода ) белых кристаллов с т. пп 74-175 С.

Найдено,%: С 71,92; Н 6,44; N 4,13; S 8,89

CziHa NOjS

Вычиспено,%: С 72,30; Н 6,34; N 3,83; S 8,77.

б) Метилбромид простого эфира 6,11-дигидробензо Ь,е -тиепин-11-скопина.

2,0 г (0,0055 моль) полученного согласно примеру 1 а простого эфира 6,11 -дигидродибензо Ь,е тиепин-11-скопина подвергают взаимодействию с 2,6 г (0,0275 моль) метил бромида в среде 35 мл абсолютного ацетонитрила при комнатной температуре. Через 24 ч процесс квартернирования прекращают. Затем ацетонитрил отгоняют, осадок поглощают в . ацетонктриле и перенасыщают простым зфиром После неоднократного повторения этой операции получаемый твердый продукт растворяют в воде, очищают активным углем и получаемый прюзрачный раствор сушат вымораживанием .

Выход 1,2 г (47,4% теоретического выхода) Получаемое белое вещество плавится, при темперагуре от 140° С (при размягчении ) .

Найдено,%; С 57,94; Н 6,70: N 2,99; S 6,62

С„,Н.,-NO.Sr Вг

HjO

Вычислено,%: С 57,74; Н 5,90; N 2,93 S 6,70

Пример 2. Метилметансульфонат простого эфира 6,11-дигилродибензо Ь,е)-тиепин-11-скопина .

131,3(036 моль) получаемого согласно примеру 1(Х простого эфира 6,11-дигидродибензо Ь,е тиепин- 1-скопина растворяют в 400 мл абсолютного хлористого метилена, прибавляют 47,4 г (0,43 моль) сложного метилового эфира метансульфокислоты и перемешивал , при 40 С смеси дают прореагировать . Через 6 ч добавляют еще 19 г (0,17 моль сложного метилового эфира метансульфокислоты . После общей продолжительности реакции, равной 24 ч, процесс квартернирования прекращают. Осадившиес: кристаллы отсасыввюг и промывают хлористым метиленом. По1 учают первые 149,6 г продукта в виде сырых белых кристаллов с т. пл. 2, 6-237С (разложение ) . К раствору хлористого метилена добавляют еще 8,5 г (0,чО моль) сложного метилового эфира метансульфокислоты и смеси дают еще раз прореагировать на протяже НИИ 24 ч При 40 С. Для .постижения полной конверсии добавляют еще раз 8,5 г (0,08 моль) сложного метилового эфира метансульфокислоты и смесь остш.ляют стоять в течение 24 ч. После промывки хлористым метиленом получают еще 18,1 г в виде сыры белых кристаллов с т. пл. 236 237 С (азложение ). Обе фракции сырых кристаллов в среде метанола очищают над активным углем и после Прибавления ацетомшрила метанольный раствор подвергают комцсигрированию под пониженным давлением пп образования

кристаллов. I

Выход 137,7 г (80,4% теоретического выхода ).

Получаемые белые кристаллы имеют т. пл. 236-237 С (разложение).

Найдено.%: С 60,50; Н 5.48; N 3,05; S 13,37.

C2.5H2feNOjS СН,8Оз

Вычислено,7о: С 60,61; И 6,15; N 2,95; S 13,48

П р и м е р 3.

а) Простой эфир 6,11--диги.чродибензо Ь,е тиепин-1 l-N-этилнорскопина.

5,5 г (0,032 моль) Ы-этилнорскопина растворяют в 50 мл абсолютною толуола и к получаемому раствору приОав.мяют по каплям раствор 4,0 г (0,016 моль) П-хлор-6,11-г.игидродибензо Ь,е тиепина в 30 мл абсолютного толуола при 80 С в течение 0 мин. По истечении 6 ч при реакцию прекращают. Реакционную смесь перерабатывают согласно примеру 1. Выход 5,7 г (93,4% теоретического выхода) Получаемые кристаллы (из ацетонитрила) имеют т. пл. 128-130 С. Найдено,%; С 72,56; Н 6.68; N 3,68; Cj.H jNOgS Вьгчислено,%: С 72,79; Н 6,64; N 3,69; Исходный Г4-этилнорскопин получают следую щим образом, i 35,4 г (0,1 моль) падрохдорида Ы-этилнорско поламина суспендируют в 350 мл этанола и полу емую суспензию с интервалами времени по 20 м i 20 мин шестью порциями смешивают с 3,78 г v ( 0,1 моль) борана натрия при 20 С и постоянном перемешивании. Затем реакционную смесь оставляют стоять на J2 ч для завершения реакции. По истечении этого времени процесс гидрогенолиза , закончен. Затем при температуре от -5 до 10 С в атмосфере азота до начала кислой реакшш подают хлористоводородный газ и промывают раствор 1,5 л простого эфира, очищая его от хлористого водорода. Получаемые после сушки кристаллы в мелкорастертом виде суспендируют в 2 л хлористого метилена, нагревают до кипения и для образования основания в кипяшей хлористый метилен до полной конверсии подают аммиак После отделения органических солей хлористый метилен отгоняют при пониженном давлении и . Получают бесаветные кристаллы (этанол/простой эфир) с т. пл. 139 б ) Мстилбромид iqjocToro эфира 6,11-дигидродибеизо te,el тиепин-11 -М- этилнорскопина. 2,0 г (0,0053 моль) полученного согласно примеру 3 а) простого эфира 6,11-дигидродибензо {Ь,е) тиепин-15 - N- этилнорскопина подвергают взаимодействию с 3,75 г (0,04 моль метилЕ мида в среде 14 мл абсолютного ацетоншрила при комнатной температуре. По истечении 48 ч процесс квартернирования ; прек{ ащают. Ацетонитрил отгоняют, остаток поглощают в ацетонитрнле и перенасыщают простым . После неоднократного повторения этой операции получаемый твердьй продукт растворяют в воде, очищают активным углем и получаемый прозрачный раство сушат вымораживанием. Выход 1,5 г (60,0% теоретического выход . Получаемое твердое вещество плавится при температуре от 130°С{при размягчении ) , Найдено,%: С 59,1 i; Н 7,26; N 2,95; S 6,69; Вг 16,24. (C HjgNO.,S Вг 1/2 HjO Вычислено,%: С 59,62; Н 6,05; N 2,90; S 6,63; Вг 16,53. Аналогично примерам 1-3 получают следующие соединения. Гидрохлорид простого эфира 6,1 1-дигидродибеизо (Ь,е тиeпин-N-н-пpoпилнopcкoшlнa. Т.пл.(изопропанол) 183-185С (разложение ). Найдено,%: С 65,75; Н 6,87; N 3,11; S 7,11; С1 7,89 Cj HjyNO S НС1 . 1/2 Вычислено,%: С 65,66; Н N 3,19; S 7,30; С1 8,07. Метилбромид простого эфира 6,11 -дигидродибензо (Ь,е) тиепия-М-н-пропилнорскопина. Т. пл. 150-160С (разложение). Найдено,%: С 56,47; Н 6,06; N 2,76; S 6,16; Вг 15,10 CjsH NOjSjBr . 2 1/4 HjfO Вычислено,%: С 56,47; Н 6,57; N 2,65; S 6,06; Вг 15,11. Гищюхлорид простого эфира 6,11-диги;фОдибензо (b,el - тиепин-N-изопропилнорскопина. Т.пл. (этанол) 150-151 С (разложение). Найдено,%: С 65,81; Н 7,29; N 2,97; С1 7,54 С, HjjNOgS- НС1 3/4 CjHjOH Вычислено,%: С 65,93; Н 7,05; N 3,02; С1 7,63 Метилхлорид простого эфира 6,11 -дигищюдибензо {b,el тиепин-N-изопропилнорскопина f Точка размягчения 148 С (не кристаллизуется ) . Найдено,%: С 62,97; Н 7,11; N 2,90; С1 6,81 CjyH oNOgS С1 Вычислено,%: С 62,55; Н.7,14; N 2,92; С1 7,38 Соединения общей формулы (I) обладают спазмолитической активностью. Наиболее близким структурным аналогом соединений (I) является метилбромид простого эфира 6,} 1-дигидродибензо Ь,е тиепин-11-N-пропилнортропин (2), обладающий также спазмолитической активностью. Пример 4. Спазмолиз на изолированном органе (кишечник морской свинки, в прюбирке). Часть прямой кищки умерщвленной ударом в затылок морской свинки длиной 2 см суспендируют в ванне для органов, содержащей раствор Локе-Рингера. Температура ванны 35 С. Вызываемые спаэмогеном - ацетилхолином (опыт aj или гистамином (опыт б) сокращения продольной мускулатуры регистрируются кимографом. Стандартное спазмолитическое средство (атропин в опыте а и бенадрил в опыте б) вводят в ванну за 90 с до дачи спазмогена (превентивный метод). Прн этом определяют дозу атропина и бенадрила, при которой достигается 50%-ное торможение действия спазмогена (ЭДуд). Затем тем же образом определяют дозу ЭД5о ДОЯ известного соединения (метилбромида простого эфира 6,11 -дигидродибензо Ь,е тнепнн-1 Г-N-пропилнортропина ) н соединения примера 1 б, которую сравнивают с дозой стандарта, т.е. атропина и бенадрила, с тем, чтобы определить процент повышения спазмолитической активности. Результаты опытов даны в таблице. , Прюцентиое повышение спазСоединение молитической активности по сравнению с бенадрис атропином По примеРУ 1 б Известное Токсичность соединения по примеру 1 б и известного соединения составляет 1574 и 1550 мг/кг соответственно (орально; крысысамцы ) .

Реферат