2-имидазобензотиазолы как лиганды аденозинового рецептора - RU2340612C2
Код документа: RU2340612C2
Описание
Текст описания приведен в факсимильном виде.
Реферат
Изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям присоединения с кислотами в качестве лигандов рецептора аденозина и к лекарственному средству на их основе. Соединения могут найти применение для лечения и профилактики заболеваний, опосредованных рецепторами аденозина А2A и A1, например болезни Альцгеймера, некоторых депрессивных состояний, токсикомании, болезни Паркинсона. В общей формуле I R1 обозначает фенил или 5-6-членный гетероцикл, содержащий один атом N и/или один атом О; R2 обозначает имидазол или аннелированный имидазол, выбранный из группы, включающей а), b), с), d) и е);
R3 обозначает водород, фенил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил, бензо[b]тиофен-3-ил, 3-метилбензо[b]тиофен-2-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил или тиофен-2-илметил, R4 обозначает водород или низший алкил; R5 обозначает водород, низший алкил, галоген, морфолинил, -NR'R'', пиперидинил, необязательно замещенный гидроксигруппой, или обозначает пирролидин-1-ил; R6 обозначает водород или -(CH2)nО-низший алкил, R7 обозначает водород, -С(O)O-низший алкил, -С(O)-С6Н4-галоген, -С(O)-С6Н4-низший алкил, -С(O)-низший алкил, -С(O)-циклоалкил, -C(O)-NR'R'', -С(O)-(СН2)nО-низший алкил, -S(O)2-низший алкил, -(СН2)nО-низший алкил, -С(O)-пиридин-4-ил, кольцо которого может содержать в качестве заместителей низший алкил, галоген-низший алкил или пирролидин-1-илметил, или обозначает -(CH2)n-C(O)-NR'R''; R'/R'' независимо друг от друга обозначают водород, низший алкил или -(СН2)n-тетрагидропиран-4-ил, Х обозначает -СН2-, -NR'''- или -О-; R''' обозначает водород, -С(O)-низший алкил, -С(O)O-низший алкил, -С(O)-С6Н4СН3 или бензил; n равно 1 или 2. 2 н. и 12 з.п. ф-лы.
Формула
1. Соединения общей формулы
в которой R1 обозначает фенил или 5-6-членный гетероцикл, содержащий один атом N и/или один атом О;
R2 обозначает имидазол или аннелированный имидазол, выбранный из группы, включающей
R3 обозначает водород, фенил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил, бензо[b]тиофен-3-ил, 3-метилбензо[b]тиофен-2-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил или тиофен-2-илметил,
R4 обозначает водород или низший алкил;
R5 обозначает водород, низший алкил, галоген, морфолинил, -NR'R'', пиперидинил, необязательно замещенный гидроксигруппой, или обозначает пирролидин-1-ил;
R6 обозначает водород или -(СН2)nО-низший алкил,
R7 обозначает водород, -С(O)O-низший алкил, -С(O)-С6Н4-галоген, -С(O)-С6Н4-низший алкил, -С(O)-низший алкил, -С(O)-циклоалкил, -C(O)-NR'R'', -С(O)-(СН2)nО-низший алкил, -S(O)2-низший алкил, -(СН2)nО-низший алкил, -С(O)-пиридин-4-ил, кольцо которого может содержать в качестве заместителей низший алкил,
галоген-низший алкил или пирролидин-1-илметил, или обозначает -(CH2)n-C(O)-NR'R'';
R'/R'' независимо друг от друга обозначают водород, низший алкил или -(СН2)n-тетрагидропиран-4-ил,
Х обозначает -CH2-, -NR'''- или -О-;
R''' обозначает водород, -С(O)-низший алкил, -С(O)O-низший алкил, -С(O)-С6Н4СН3 или бензил;
n равно 1 или 2;
и их фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами.
2. Соединения формулы Ia по п.1
в которой R1 обозначает фенил или 5-6-членный гетероциклил, содержащий один атом N и/или один атом О, и
R3 обозначает водород, фенил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил, бензо[b]тиофен-3-ил, 3-метилбензо[b]тиофен-2-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил
или тиофен-2-илметил,
и их фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами.
3. Соединения формулы Ib по п.1,
в которой R1 обозначает фенил или 5-6-членный гетероциклил, содержащий один атом N и/или один атом О, и
R4 обозначает водород или низший алкил,
и их фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами.
4. Соединения формулы 1с по п.1,
в которой R1 обозначает фенил или 5-6-членный гетероциклил, содержащий один атом N и/или один атом О;
R5 обозначает водород, низший алкил, галоген, морфолинил, -NR'R'', пиперидинил, необязательно замещенный гидроксигруппой, или обозначает пирролидин-1-ил;
R6 обозначает водород или -(СН2)nО-низший алкил,
и их фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами.
5. Соединения формулы Id по п.1,
в которой R1 обозначает фенил или 5-6-членный гетероциклил, содержащий один атом N и/или один атом О;
Х обозначает -СН2-, -NR'''-или -О-;
R''' обозначает водород, -С(O)-низший алкил, -С(O)O-низший алкил, -С(O)-С6Н4СН3 или бензил;
и их фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами.
6. Соединения формулы 1е по п.1,
в которой R1 обозначает фенил или 5-6-членный гетероциклил, содержащий один атом N и/или один атом О;
R7 обозначает водород, -С(O)O-низший алкил, -С(O)-С6Н4-галоген, -С(O)-С6Н4-низший алкил, -С(O)-низший алкил, -С(O)-циклоалкил, -C(O)-NR'R'', -С(O)-(СН2)nО-низший алкил, -S(O)2-низший алкил, -(СН2)nО-низший алкил, -С(O)-пиридин-4-ил, кольцо которого может содержать в качестве заместителей низший алкил, галоген-низший алкил или пирролидин-1-илметил, или обозначает -(CH2)n-C(O)-NR'R'';
R'/R'' независимо друг от друга обозначают водород, низший алкил или -(СН2)n-тетрагидропиран-4-ил,
и их фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами.
7. Соединения формулы I по п.1, в которой R1 обозначает морфолинил.
8. Соединения формулы 1а по п.2, представленные следующими соединениями:
2-(1Н-имидазол-2-ил)-4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол,
2-(1Н-имидазол-2-ил)-4-метокси-7-фенилбензотиазол,
4-метокси-7-морфолин-4-ил-2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-бензотиазол,
2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол,
2-(5-бензо[b]тиофен-3-ил-1Н-имидазол-2-ил)-4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол,
4-метокси-7-морфолин-4-ил-2-(4-тиофен-2-ил-1Н-имидазол-2-ил)-бензотиазол,
4-метокси-7-морфолин-4-ил-2-(4-тиофен-3-ил-1Н-имидазол-2-ил)-бензотиазол
или
4-метокси-7-морфолин-4-ил-2-(4-тиофен-2-илметил-1Н-имидазол-2-ил)-бензотиазол.
9. Соединения формулы Ib по п.3, представленные следующими соединениями:
2-(1Н-бензимидазол-2-ил)-4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол или 4-метокси-2-(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-7-морфолин-4-илбензотиазол.
10. Соединения формулы 1с по п.4, представленные следующими соединениями:
2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-5-метил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин,
5-хлор-2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин,
5-хлор-3-метоксиметил-2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин,
3-метоксиметил-2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-5-морфолин-4-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин,
2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-5-морфолин-4-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин,
3-метоксиметил-2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-5-пирролидин-1-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин,
2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-5-пирролидин-1-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин,
[2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]-диметиламин,
1-[2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]-пиперидин-4-ил или
[2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]-метил-(тетрагидропиран-4-илметил)-амин.
11. Соединения формулы Id по п.5, представленные следующими соединениями:
4-метокси-7-морфолин-4-ил-2-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензимидазол-2-ил)-бензотиазол,
2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-3,4,6,7-тетрагидропирано[3,4-4]имидазол,
трет-бутиловый эфир 2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-3,4,6,7-тетрагидроимидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоновой кислоты,
гидрохлорид 2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридина,
[2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1,4,6,7-тетрагидроимидазо[4,5-с]пиридин-5-ил]-о-толилметанон,
1-[2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1,4,6,7-тетрагидроимидазо[4,5-с]пиридин-5-ил]-этанон или
этиловый эфир 2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1,4,6,7-тетрагидроимидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоновой кислоты.
12. Соединения формулы 1е по п.6, представленные следующими соединениями:
трет-бутиловый эфир 2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-d]азепин-6-карбоновой кислоты,
гидрохлорид 2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1,4,5,6,7,8-гексагидроимидазо[4,5-d]азепина,
(4-фторфенил)-[2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-d]азепин-6-ил]-метанон,
1-[2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-d]азепин-6-ил]-этанол,
[2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-d]азепин-6-ил]-o-толилметанон,
1-[2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-d]азепин-6-ил]-2,2-диметилпропан-1-он,
циклопропил-[2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-4]азепин-6-ил]-метанон,
диметиламид 2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-d]азепин-6-карбоновой кислоты,
2-метокси-1-[2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-d]азепин-6-ил]-этанон,
этиловый эфир 2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-d]азепин-6-карбоновой кислоты,
6-метансульфонил-2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1,4,5,6,7,8-гексагидроимидазо[4,5-d]азепин или
6-(2-метоксиэтил)-2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1,4,5,6,7,8-гексагидроимидазо[4,5-d]азепин.
13. Лекарственное средство, обладающее сродством к аденозиновому рецептору А2A и селективностью в отношении аденозинового рецептора А1, содержащее одно или несколько соединений по любому из пп.1-12, и фармацевтически приемлемые инертные наполнители.
14. Лекарственное средство по п.13, предназначенное для лечения заболеваний, связанных с аденозиновым рецепторами А2A и а1.
Документы, цитированные в отчёте о поиске
Способ получения производных n-(бензтиазолил-2)амидов бензойной или тиазол-4-карбоновой кислоты
