Замещенные 3-арил-5-арил-[1,2,4]-оксадиазолы и иханалоги в качестве активаторов каспаз и индукторов апоптоза, а также их применение - RU2003138074A
Код документа: RU2003138074A
Реферат
1. Способ лечения нарушения, чувствительного к индукции апоптоза, у животного, страдающего таким нарушением, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективной дозы соединения, имеющего формулу I
или его фармацевтически допустимой соли или пролекарства или таутомеров,
где Ar1 - возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил,
Ar3 - возможно замещенный радикал, выбранный из группы, включающей арилалкил, арилокси, феноксиметил, анилино, бензиламино, бензилиденамино, бензоиламино и Ar2, где Ar2 - возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил;
А, В и D независимо представляют собой CR10, C(R10)R11, N, NR12, O или S, где R10 и R11 в каждом случае представляют собой независимо водород, возможно замещенный алкил, возможно замещенный циклоалкил или возможно замещенный арил, a R12 каждом случае представляет собой независимо водород, возможно замещенный алкил, возможно замещенный циклоалкил или возможно замещенный арил, при условии, что правила валентности не нарушаются.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанное животное является млекопитающим.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что Ar3 возможно замещен арилом или возможно замещен гетероарилом.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанное соединение имеет формулу II
или представляет собой его фармацевтически допустимую соль или пролекарство.
5. Способ по пп.1 и 4, отличающийся тем, что Ar1 представляет собой фенил, нафтил, пиридил, хинолил, изохинолил, изоксазолил, пиразолил, имидазолил, тиенил, фурил или пирролил, каждый из которых, возможно, является замещенным.
6. Способ по пп.1-4, отличающийся тем, что Ar3 представляет собой фенил, нафтил, пиридил, хинолил, изохинолил, изоксазолил, пиразолил, имидазолил, тиенил, фурил, пирролил, пиразоло[1,5-α]пиримидинил, бензил, фенетил, феноксиметил, бензиламино, бензоиламино, или бензилиденамино, каждый из которых, возможно, является замещенным.
7. Способ по п.4, отличающийся тем, что Ar1 представляет собой изоксазолил, пиразолил, имидазолил, тиенил, фурил или пирролил, каждый из которых, возможно, является замещенным, а Ar3 возможно замещенный фенил или возможно замещенный пиридил.
8. Способ по п.4, отличающийся тем, что указанное соединение имеет формулу III
или представляет собой его фармацевтически допустимую соль или пролекарство,
где R1-R8 независимо представляют собой водород, гало, галоалкил, арил, конденсированный арил, карбоциклическая, гетероциклическая группа, гетероариловая группа, алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилалкинил,карбоциклоалкил, гетероциклоалкил, оксиалкил, нитро, амино, циано, ациламино, гидрокси, тиол, ацилокси, азидо, алкокси, арилокси, гетероарилокси, арилалкокси, гетероарилалкокси, галоалкокси, карбокси, карбониламидо или алкилтиол, каждый из которых, возможно, является замещенным;
Q представляет собой S, О или NR9, где R9 - водород, возможно замещенный алкил, возможно замещенный циклоалкил или возможно замещенный арил.
9. Способ по п.8, при условии, что, если Ar1 представляет собой незамещенный или замещенный тиенил, то каждый из R1-R8 не является хлором и трифторметилом.
10. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанное соединение имеет формулу, выбранную из группы, включающей
или их фармацевтически допустимую соль или пролекарство,
где Ar1 - возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил;
Ar3 - возможно замещенный радикал, выбранный из группы, включающей арилалкил, арилокси, феноксиметил, анилино, бензиламино, бензилиденамино, бензоиламино и Ar2, где Ar2 - возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил;
R12 - водород, возможно замещенный алкил, циклоалкил или арил и гетероарил.
11. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанное нарушение представляет собой раковое заболевание.
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что указанное раковое заболевание является резистентным к лекарственньм препаратам например, представляет собой гормоно-зависимую или независимую карциному молочной железы или карциному толстой кишки.
13. Способ лечения или предотвращения рака, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективной дозы соединения, имеющего формулу I
или его фармацевтически допустимой соли или пролекарства или таутомеров,
где Ar1 - возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил,
Ar3 - возможно замещенный радикал, выбранный из группы, включающей арилалкил, арилокси, феноксиметил, анилино, бензиламино, бензилиденамино, бензоиламино и Ar2, где Ar2 - возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил;
А, В и D независимо представляют собой С, CR10, C(R10)R11, N, NR12, О или S, где
R10 и R11 в каждом случае независимо представляют собой водород, возможно замещенный алкил, возможно замещенный циклоалкил или возможно замещенный арил, а R12 в каждом случае независимо представляет собой водород, возможно замещенный алкил, возможно замещенный циклоалкил или возможно замещенный арил, при условии, что правила валентности не нарушаются.
14. Способ по п.13, отличающийся тем, что указанное животное является млекопитающим.
15. Способ по п.13, отличающийся тем, что Ar1 представляет собой фенил, нафтил, пиридил, хинолил, изохинолил, изоксазолил, пиразолил, имидазолил, тиенил, фурил или пирролил, каждый из которых, возможно, является замещенным.
16. Способ по п.13, отличающийся тем, что Ar3 представляет собой фенил, нафтил, пиридил, хинолил, изохинолил, изоксазолил, пиразолил, имидазолил, тиенил, фурил, пирролил, пиразоло[1,5-α]пиримидинил, бензил, фенетил, феноксиметил, бензиламино, бензоиламино, или бензилиденамино, каждый из которых, возможно, является замещенным.
17. Способ по п.13, отличающийся тем, что указанное раковое заболевание является резистентным к лекарственньм препаратам, например, представляет собой гормоно-зависимую или независимую карциному молочной железы или карциному толстой кишки.
18. Способ по одному из пп.11-17, отличающийся тем, что включает также введение по меньшей мере одного известного противоракового химиотерапевтического агента, или фармацевтически допустимой соли указанного агента.
19. Способ по одному из пп.11-17, включающий также лечение указанного животного способом радиоактивной терапии.
20. Способ по одному из пп. 11-17, отличающийся тем, что указанное соединение вводят после хирургического лечения указанного животного от указанного ракового заболевания.
21. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанное нарушение выбирают из группы, которая включает аутоиммунное заболевание, инфекционное вирусное заболевание, ревматоидный артрит, воспаление кишечника, кожную болезнь, и псориаз.
22. Фармацевтический состав, содержащий фармацевтически допустимый носитель и соединение, имеющее формулу II
или его фармацевтически допустимую соль или пролекарство,
где Ar1 - возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил;
Ar3 - возможно замещенный радикал, выбранный из группы, включающей арилалкил, арилокси, феноксиметил, анилино, бензиламино, бензилиденамино, бензоиламино и Ar2, где Ar2 - возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил.
23. Фармацевтический состав по п.22, отличающийся тем, что указанное соединение имеет формулу III
или представляет собой его фармацевтически допустимую соль или пролекарство,
где R1-R8 представляют собой независимо водород, гало, галоалкил, арил, конденсированный арил, карбоциклическую, гетероциклическую группу, гетероариловую группу, алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилалкинил, карбоциклоалкил, гетероциклоалкил, оксиалкил, нитро, амино, циано, ациламино, гидрокси, тиол, ацилокси, азидо, алкокси, арилокси, гетероарилокси, арилалкокси, гетероарилалкокси, галоалкокси, карбокси, карбониламидо или алкилтиол, каждый из которых, возможно, является замещенньм;
Q - S, О или NR9, где R9 -водород, возможно замещенный алкил, возможно замещенный циклоалкил или возможно замещенный арил.
24. Фармацевтический состав по п.23, при условии, что, если Ar1представляет собой незамещенный или замещенный тиенил, то каждый из R1-R8не является хлором и трифторметилом.
25. Фармацевтический состав, содержащий фармацевтически допустимый носитель и соединение, имеющее формулу, выбранную из группы, включающей
или их фармацевтически допустимую соль или пролекарство,
где Ar1 - возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил;
Ar3 - возможно замещенный радикал, выбранный из группы, включающей, арилалкил, арилокси, феноксиметил, анилино, бензиламино, бензилиденамино, бензоиламино и Ar2, где Ar2 - возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил;
R12 - водород, возможно замещенный алкил, циклоалкил или арил и гетероарил.
26. Фармацевтический состав по одному из пп.22-25, содержащий также по меньшей мере один известный противораковый химиотерапевтический агент, или фармацевтически допустимую соль указанного агента.
27. Соединение, имеющее формулу II
или его фармацевтически допустимая соль или пролекарство,
где Ar1 - возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил,
Ar3 - возможно замещенный радикал, выбранный из группы, включающей арилалкил, арилокси, феноксиметил, анилино, бензиламино, бензилиденамино, бензоиламино и Ar2, где Ar2 - возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил, при условии, что
(а) если Ar1 - незамещенный или замещенный тиенил, то Ar3 не является фенилом, замещенным хлором или трифторметилом,
(б) если Ar1 - незамещенный или замещенный изоксазолил, то Ar3 не является незамещенным фенилом,
(в) если Ar1 - замещенный или незамещенный пиразолил, то Ar3 не является пиридинилом, замещенньм трифторметилом, фенилом, замещенным трифторметилом, и
(г) если Ar1 - замещенный или незамещенный пирролил, то Ar3 не является незамещенным пиридинилом.
28. Соединение по п.27, отличающееся тем, что Ar3 - возможно замещенный фенил или возможно замещенный пиридинил.
29. Соединение по п.28, имеющее формулу III
или его фармацевтически допустимая соль или пролекарство,
где R1-R8 представляют собой независимо водород, гало, галоалкил, арил, конденсированный арил, карбоциклическую, гетероциклическую группу, гетероариловую группу, алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилалкинил, карбоциклоалкил, гетероциклоалкил, оксиалкил, нитро, амино, циано, ациламино, гидрокси, тиол, ацилокси, азидо, алкокси, арилокси, гетероарилокси, арилалкокси, гетероарилалкокси, галоалкокси, карбокси, карбониламидо или алкилтиол, каждый из которых, возможно, является замещенным;
Q - S, О или NR9, где R9 - водород, возможно замещенный алкил, возможно замещенный циклоалкил или возможно замещенный арил.
30. Соединение по п.3, отличающееся тем, что R3 не является водородом.
31. Соединение, имеющее формулу, выбранную из группы, включающей
или их фармацевтически допустимую соль или пролекарство,
где Ar1 - возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил,
Ar3 - возможно замещенный радикал, выбранный из группы, включающей арилалкил, арилокси, феноксиметил, анилино, бензиламино, бензилиденамино, бензоиламино и Ar2, где Ar2 - возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил;
R12 - водород, возможно замещенный алкил, циклоалкил или арил и гетероарил.
32. Соединение по п.31, отличающееся тем, что указанное соединение имеет формулу IV
или представляет собой его фармацевтически допустимую соль или пролекарство.
33. Соединение по п.31, отличающееся тем, что указанное соединение имеет формулу V
или представляет собой его фармацевтически допустимую соль или пролекарство.
34. Соединение по п.31, отличающееся тем, что указанное соединение имеет формулу VI
или представляет собой его фармацевтически допустимую соль или пролекарство.
35. Соединение по п.34, отличающееся тем, что
Ar1 - тиенил, фурил или пирролил, каждый из которых, возможно, является замещенным, а
Ar3 - возможно замещенный радикал, выбранный из группы, включающей фенил, бензил и пиридил.
36. Соединение по п.31, отличающееся тем, что указанное соединение имеет формулу VII
или представляет его фармацевтически допустимую соль или пролекарство.
37. Соединение по п.33 или 36, где Ar1 - тиенил, фурил или пирролил, каждый из которых, возможно, является замещенным, а Ar3 - возможно замещенный фенил или возможно замещенный пиридил.
38. Соединение по п.31, отличающееся тем, что указанное соединение имеет формулу VIII
или представляет собой его фармацевтически допустимую соль или пролекарство.
39. Соединение по п.31, отличающееся тем, что указанное соединение имеет формулу IX
или представляет собой его фармацевтически допустимую соль или пролекарство.
40. Соединение по пп.32, 38 или 39, отличающееся тем, что
Ar1 - тиенил, фурил или пирролил, каждый из которых, возможно, является замещенным, а
Ar2 - возможно замещенный фенил или возможно замещенный пиридил.
41. Соединение, выбранное из группы, включающей
5-(3-бромтиофен-2-ил)-3-(4-хлорфенил)-[1,2,4]-оксадиазол, 5-(3-хлортиофен-2-ил)-3-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-[1,2,4]-оксадиазол,
5-(3-хлортиофен-2-ил)-3-(3,4-дихлорфенил)-[1,2, 4]-оксадиазол,
3-(3-бромтиофен-2-ил)-5-(4-хлорфенил)-[1,2,4]-оксадиазол,
3-(3-бромтиофен-2-ил)-5-(4-трифторметилфенил)-[1,2,4]-оксадиазол,
5-(3-хлортиофен-2-ил)-3-(3-трифторметилфенил)-[1,2,4]-оксадиазол,
3-(2-амин-4-хлорфенил)-5-(3-хлортиофен-2-ил)-[1,2,4]-оксадиазол,
5-(3,4, 5-трихлортиофен-2-ил)-3-(4-трифторметилфенил)-[1,2,4]-оксадиазол
и
5-(3-хлортиофен-2-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)-[1,2,4]-оксадиазол или их фармацевтически допустимую соль или пролекарство.
