Замещенные тиенилгидроксамовые кислоты в качествеингибиторов гистондеацетилазы - RU2005105696A

Реферат

1. Соединение формулы (I)

где R¹ представляет собой арил или гетероарил, каждый необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из R³, алкилендиокси, карбокси, циано, галогена, гидрокси, нитро, галогеналкила, галогеналкокси, -C(=O)-R³, -C(=O)-OR³, -C(=Z)=NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵, -NR⁶ -C(=O)-OR³, -NR⁶-C(=O)-NR⁴R⁵, -NR⁶-C(=Z)-R³, -O-C(=O)-NR⁴R⁵, -NR⁶-SO₂-R³, -OR³, -O-C(=O)-R³, -SH, -SR³, -SOR³, -SO₂R³ и -SO₂NR⁴R⁵;

R² представляет собой водород, хлор, циано, фтор, алкокси, алкил или галогеналкил;

R³ представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или R⁷;

R⁴ и R⁵ независимо представляют собой группу, выбранную из водорода, алкила, алкенила, арила, гетероарила, циклоалкила, циклоалкенила или гетероциклоалкила, где указанный алкил или алкенил необязательно замещены арилом, гетероарилом, циклоалкилом, циклоалкенилом или гетероциклоалкилом; или группа -NR⁴R⁵ может образовывать циклический амин;

R⁶ представляет собой водород или низший алкил;

R⁷ представляет собой алкил, алкенил или алкинил, где указанные алкил, алкенил или алкинил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из арила, гетероарила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероциклоалкила, гидрокси, -C(=Z)=NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵, -NR⁶-C(=Z)-R⁸, -O-C(=O)-NR⁴R⁵, -NR⁶-C(=O)-OR⁸, -NR⁶-C(=O)-NR⁴R⁵; -NR⁶-SO₂ -R⁸, -OR⁸, -SOR⁸, -SO₂R⁸ и -SO₂-NR⁴R⁵;

R⁸ представляет собой алкил, алкенил или алкинил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из арила, гетероарила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероциклоалкила, гидрокси и галогена; или R⁸ представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил или гетероциклоалкил; и

Z представляет собой О или S,

и соответствующие N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли, сольваты и пролекарства таких соединений.

2. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой необязательно замещенный фенил.

3. Соединение по п.1 или 2, где R¹ представляет собой 4-метоксифенил.

4. Соединение по п.1, где R¹ выбран из необязательно замещенного моноциклического гетероарила.

5. Соединение по п.1, где R¹ выбран из необязательно замещенного имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиразолила, пиридинила, тиенила и пиримидинила.

6. Соединение по п.1, где R¹ выбран из необязательно замещенного имидазолила, пиразолила, пиридинила и пиримидинила.

7. Соединение по пп.1, 5 или 6, где R¹ замещен галогеналкильной группой.

8. Соединение по пп.1, 5 или 6, где R¹ замещен необязательно замещенной алкильной, алкенильной или алкинильной группой.

9. Соединение по пп.1, 5 или 6, где R¹ замещен необязательно замещенной алкильной группой.

10. Соединение по пп.1, 5 или 6, где R¹ замещен алкильной, алкенильной или алкинильной группой, и указанная алкильная, алкенильная или алкинильная группа замещена одной или несколькими группами, выбранными из необязательно замещенного арила, гетероарила, циклоалкила, циклоалкенила и гетероциклоалкила и из гидрокси, -C(=Z)=NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵, -NR⁶-C(=Z)-R⁸, -O-C(=O)-NR⁴R⁵, -NR⁶-C(=O)-OR⁸, -NR⁶-C(=O)-NR⁴R⁵; -NR⁶-SO₂-R⁸, -OR⁸, -SOR⁸, -SO₂R⁸ и -SO₂-NR⁴R⁵ .

11. Соединение по пп.1, 5 или 6, где R¹ замещен алкильной, алкенильной или алкинильной группой, и где указанная алкильная, алкенильная или алкинильная группа замещена группой, выбранной из необязательно замещенного арила, гетероарила и гетероциклоалкила и из -(СО)-NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵, -NR⁶-C(=O)-OR⁸, -NR⁶-SO₂-R⁸,-OR⁸ или -SO₂-NR⁴R⁵.

12. Соединение по пп.1, 5 или 6, где R¹ замещен алкильной, алкенильной или алкинильной группой, и где указанная алкильная, алкенильная или алкинильная группа замещена необязательно замещенным арилом или гетероарилом.

13. Соединение по п.1, где Z представляет собой О.

14. Соединение по п.10, где Z представляет собой О.

15. Соединение по пп.5 или 6, где R¹ замещен группой Х, где Х выбран из группы, включающей необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, -(СО)-NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵, -NR⁶-C(=O)-OR⁸, -NR⁶-SO₂-R⁸,-OR⁸, -SO₂-NR⁴R⁵ и алкил, замещенный группой, выбранной из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, -(СО)-NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵, -NR⁶ -C(=O)-OR⁸, -NR⁶-SO₂-R⁸,-OR⁸ и -SO₂-NR⁴R⁵.

16. Соединение по п.15, где Х выбран из

-(CH₂)_nCONR⁴(CH₂)_mAr,

-(CH₂)_nSO₂NR⁴(CH₂)_mAr,

-(CH₂)_nNR⁶CO(CH₂)_mAr,

-(CH₂)_nNR⁶SO₂(CH₂)_mAr,

-(CH₂)_nNR⁴(CH₂)_mAr,

-(CH₂)_nO(CH₂)_mAr и

-(CH₂)_nAr;

где Ar представляет собой необязательно замещенный арил, гетероарил или гетероциклоалкил;

n имеет значение 0, 1, 2 или 3; и

m имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4.

17. Соединение по п.1, где указанные группы R⁴ и R⁶ независимо выбраны из водорода; и/или где указанные группы R⁵ и R⁸ независимо выбраны из необязательно замещенного арила, гетероарила и гетероциклоалкила и из алкила, замещенного необязательно замещенным арилом, гетероарилом или гетероциклоалкилом.

18. Соединение по пп.1, 5 или 6, где R¹ замещен алкильной, алкенильной или алкинильной группой, и где указанная алкильная, алкенильная или алкинильная группа замещена одной или несколькими группами, выбранными из арила, гетероарила и гетероциклоалкила, где указанная арильная, гетероарильная и гетероциклоалкильная группа(ы) замещена(ны) заместителем(заместителями), выбранными из галогена, CF³, OCF³, алкила, ациламино, арилалкила, арилокси, арила, циклического амино, гетероарила, алкилендиокси и амимносульфонила.

19. Соединение по п.15, где указанная арильная, гетероарильная или гетероциклоалкильная группа замещена заместителем(заместителями), выбранными из галогена, CF³, OCF³, алкила, ациламино, арилалкила, арилокси, арила, циклического амино, гетероарила, алкилендиокси и амимносульфонила.

20. Соединение по п.16, где указанная арильная, гетероарильная или гетероциклоалкильная группа замещена заместителем(заместителями), выбранными из галогена, CF³, OCF³, алкила, ациламино, арилалкила, арилокси, арила, циклического амино, гетероарила, алкилендиокси и амимносульфонила.

21. Соединение по пп.1, 5 или 6, где R¹ замещен алкильной, алкенильной или алкинильной группой, и где указанная алкильная, алкенильная или алкинильная группа замещена одной или несколькими группами, выбранными из фенила, хинолинила, изохинолинила, пиридила, оксадиазолила, тиадиазолила, имидазолила, индолила, индазолила, пирролила, бензофуранила. необязательно замещенной насыщенной полициклической гетерокарбоциклической группы, в которой арильное или гетероциклическое кольцо и гетероциклоалкильная группа конденсированы вместе с образованием циклической структуры, и пиперазинила, замещенного по азоту арилом, арилалкилом, гетероарилалкилом или гетероарилом.

22. Соединение по п.15, где X выбран из фенила, хинолинила, изохинолинила, пиридила, оксадиазолила, тиадиазолила, имидазолила, индолила, индазолила, пирролила, бензофуранила. необязательно замещенной насыщенной полициклической гетерокарбоциклическои группы, в которой арильное или гетероциклическое кольцо и гетероциклоалкильная группа конденсированы вместе с образованием циклической структуры, и пиперазинила, замещенного по азоту арилом, арилалкилом, гетероарилалкилом или гетероарилом.

23. Соединение по п.16, где Ar выбран из фенила, хинолинила, изохинолинила, пиридила, оксадиазолила, тиадиазолила, имидазолила, индолила, индазолила, пирролила, бензофуранила. необязательно замещенной насыщенной полициклической гетерокарбоциклическои группы, в которой арильное или гетероциклическое кольцо и гетероциклоалкильная группа конденсированы вместе с образованием циклической структуры, и пиперазинила, замещенного по азоту арилом, арилалкилом, гетероарилалкилом или гетероарилом.

24. Соединение по п.5 или 6, где R¹ выбран из 1-[2-фенилэтил)-1Н-пиразол-3-ила, 1-бензил-1Н-пиразол-3-ила, 4-трифторметил-1Н-имидазол-2-ила, пиридин-2-ила, 5-трифторметил-1Н-пиразол-3-ила, 1-метил-1Н-пиразол-3-ила, 2-метил-2Н-пиразол-3-ила, 1-метил-5-трифторметил-1Н-пиразол-3-ила, 2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-ила, 1Н-пиразол-3-ила, пиридин-4-ила, 5-трифторметилизоксазол-З-ила, 3-метил[1,2, 4]оксадиазол-5-ила или тиофен-2-ила.

25. Соединение по п.1, где R²представляет собой водород.

26. Соединение по п.1, где R³ и R⁸ независимо выбраны из алкила.

27. Соединение по п.1, где R³ и R⁸ независимо выбраны из метила и этила.

28. Соединение по п.1, где R⁴ и R⁵ независимо выбраны из водорода, алкила, арилалкила и гетероарилалкила.

29. Соединение по п.1, выбранное из

гидроксиамида 5-(4-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)тиофен-2-карбоновой кислоты;

гидроксиамида 5-(1-бензил-1Н-пиразол-3-ил)тиофен-2-карбоновой кислоты;

гидроксиамида 5-(1-фенетил-1Н-пиразол-3-ил)тиофен-2-карбоновой кислоты;

гидроксиамида 5-пиридил-2-илтиофен-2-карбоновой кислоты;

и соответствующих N-оксидов, фармацевтически приемлемых солей, сольватов и пролекарств этих соединений.

30. Соединение по п.1, выбранное из

гидроксиамида 5-[1-(2,3-дигидробензо[1, 4]диоксин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]тиофен-2-карбоновой кислоты;

гидроксиамида 5-(5-фенетил-1Н-пиразол-3-ил)тиофен-2-карбоновой кислоты;

гидроксиамида 5-пиримидин-2-илтиофен-2-карбоновой кислоты;

гидроксиамида 5-(1-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-1Н-пиразол-3-ил]тиофен-2-карбоновой кислоты;

гидроксиамида 5-(1-фенетил-5-трифторметил-1Н-пиразол-3-ил)тиофен-2-карбоновой кислоты;

гидроксиамида 5-(4-бензилоксипиримидин-2-ил)тиофен-2-карбоновой кислоты;

гидроксиамида 5-(2-фенетил-3Н-имидазол-4-ил)тиофен-2-карбоновой кислоты;

гидроксиамида 5-[1-(5-трет-бутил[1,2,4]оксадиазол-3-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]тиофен-2-карбоновой кислоты;

гидроксиамида 5-{1-[6-(2,2-диметилпропиониламино)пиридин-2-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}тиофен-2-карбоновой кислоты;

гидроксиамида 5-(5-фенилацетиламинопиридин-2-ил)тиофен-2-карбоновой кислоты;

гидроксиамида 5-(1-хинолин-2-илметил-1Н-пиразол-3-ил)тиофен-2-карбоновой кислоты;

гидроксиамида 5-[5-(2-бензилоксиэтиламино)пиридин-2-ил]тиофен-2-карбоновой кислоты;

гидроксиамида 5-{5-[(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)амино]пиридин-2-ил}тиофен-2-карбоновой кислоты;

гидроксиамида 5-{5-[(бензофуран-2-илметил)амино]пиридин-2-ил}тиофен-2-карбоновой кислоты;

гидроксиамида 5-{1-[2-(4-фторбензилокси)этил]-1Н-пиразол-3-ил}тиофен-2-карбоновой кислоты;

гидроксиамида 5-(1-фенилкарбамоилметил-1Н-пиразол-3-ил)тиофен-2-карбоновой кислоты;

гидроксиамида 5-[1-(хинолин-8-илкарбамоилметил)-1Н-пиразол-3-ил]тиофен-2-карбоновой кислоты;

гидроксиамида 5-{1-[(4-фторфенилкарбамоил)метил]-1Н-пиразол-3-ил}тиофен-2-карбоновой кислоты;

гидроксиамида 5-{1-[(4-оксазол-5-илфенилкарбамоил)метил]-1Н-пиразол-3-ил}тиофен-2-карбоновой кислоты;

{2-[3-(5-гидроксикарбамоилтиофен-2-ил)пиразол-1-ил]этил}амида хинолин-2-карбоновой кислоты;

гидроксиамида 5-{1-[(2-морфолин-4-илфенилкарбамоил)метил]-1Н-пиразол-3-ил}тиофен-2-карбоновой кислоты;

гидроксиамида 5-(1-{[2-(1Н-индол-3-ил)этилкарбамоил]метил}-1Н-пиразол-3-ил)тиофен-2-карбоновой кислоты;

гидроксиамида 5-{1-[(2-фторфенилкарбамоил)метил]-1Н-пиразол-3-ил}тиофен-2-карбоновой кислоты;

гидроксиамида 5-[1-(хинолин-3-илкарбамоилметил)-1Н-пиразол-3-ил]тиофен-2-карбоновой кислоты;

фенетиламида 2-(5-гидроксикарбамоилтиофен-2-ил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;

бензиламида 2-(5-гидроксикарбамоилтиофен-2-ил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;

гидроксиамида 5-(6-бензилоксиметилпиридин-2-ил)тиофен-2-карбоновой кислоты;

гидроксиамида 5-{1-[(1Н-индол-7-илкарбамоил)метил]-1Н-пиразол-3-ил}тиофен-2-карбоновой кислоты;

гидроксиамида 5-{1-[(3-хлорфенилкарбамоил)метил]-1Н-пиразол-3-ил}тиофен-2-карбоновой кислоты;

гидроксиамида 5-{1-[(3-метоксифенилкарбамоил)метил]-1Н-пиразол-3-ил}тиофен-2-карбоновой кислоты;

гидроксиамида 5-[1-(1-оксихинолин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]тиофен-2-карбоновой кислоты;

гидроксиамида 5-(1-{2-[(бензо[1,3]диоксол-5-илметил)амино]этил}-1Н-пиразол-3-ил)тиофен-2-карбоновой кислоты;

гидроксиамида 5-[1-(2-бензиламиноэтил)-1Н-пиразол-3-ил]тиофен-2-карбоновой кислоты;

и соответствующих N-оксидов, фармацевтически приемлемых солей, сольватов и пролекарств этих соединений.

31. Соединение по любому из пп.1-30 для применения в терапии.

32. Применение соединения по любому из пп.1-30 для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания, где ингибирование гистондеацетилазы может предотвращать, ингибировать или уменьшать патологию и/или симптоматологию заболевания.

33. Способ лечения заболевания у пациента, где ингибирование гистондеацетилазы может предотвращать, ингибировать или уменьшать патологию и/или симптоматологию заболевания, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-30.

34. Способ по п.33, где указанное заболевание представляет собой заболевание, вызванное повышенной клеточной пролиферацией.

35. Способ по п.33, где указанное заболевание представляет собой рак, псориаз, фибропролиферативные расстройства, расстройства, связанные с пролиферацией клеток гладких мышц, воспалительные заболевания и состояния, которые можно лечить иммуномодуляцией, нейродегенеративные заболевания, заболевания, связанные с ангиогенезом, грибковые и паразитические инфекции и гемопоэтические расстройства.

36. Способ по п.33, где указанное заболевание представляет собой фиброз печени, артериосклероз, рестеноз, ревматоидный артрит, аутоиммунный диабет, волчанку, аллергии, болезнь Гентингтона, ретинальные заболевания, протозойные инфекции, анемию, дрепаноцитарную анемию и талассемию.

37. Способ по п.36, где указанная протозойная инфекция представляет собой малярию, токсоплазмоз или кокцидиоз.

38. Способ по п.36, где указанное ретинальное заболевание представляет собой диабетическую ретинопатию, возрастную дегенерацию желтого пятна, интерстициальный кератит или глаукому с покраснением.

39. Способ по п.33, где указанное заболевание представляет собой застойную сердечную недостаточность в результате кардиомиоцитной гипертрофии.

40. Применение по п.32, где указанное заболевание представляет собой заболевание, вызванное повышенной клеточной пролиферацией.

41. Применение по п.32, где указанное заболевание представляет собой рак, псориаз, фибропролиферативные расстройства, расстройства, связанные с пролиферацией клеток гладких мышц, воспалительные заболевания и состояния, которые можно лечить иммуномодуляцией, нейродегенеративные заболевания, заболевания, связанные с ангиогенезом, грибковые и паразитические инфекции и гемопоэтические расстройства.

42. Применение по п.32, где указанное заболевание представляет собой фиброз печени, артериосклероз, рестеноз, ревматоидный артрит, аутоиммунный диабет, волчанку, аллергии, болезнь Гентингтона, ретинальные заболевания, протозойные инфекции, анемию, дрепаноцитарную анемию и талассемию.

43. Применение по п.42, где указанная протозойная инфекция представляет собой малярию, токсоплазмоз или кокцидиоз.

44. Применение по п.42, где указанное ретинальное заболевание представляет собой диабетическую ретинопатию, возрастную дегенерацию желтого пятна, интерстициальный кератит или глаукому с покраснением.

45. Применение по п.32, где указанное заболевание представляет собой застойную сердечную недостаточность в результате кардиомиоцитной гипертрофии.