Производные бензилбензола и способы их применения - RU2497526C2
Код документа: RU2497526C2
Чертежи
Показать все 40 чертежа(ей)
Описание
Текст описания приведен в факсимильном виде.
Реферат
Изобретение относится к соединению общей формулы IA:или его фармацевтически приемлемой соли. Также изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли. Соединение формулы IA обладает ингибирующим влиянием на натрий-зависимый котранспортер глюкозы SGLT, благодаря чему оно может быть использовано для лечения и/или профилактики состояний и заболеваний, на которые влияет ингибирование активности SGLT. 7 н. и 12 з.п. ф-лы, 32 ил., 2 табл., 34 пр.
Формула
1. Соединение Формулы IA:
где R1 представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из атома водорода и атома галогена;
V представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из атома кислорода и простой связи;
W представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из C1-С6алкилена, С2-С6алкенилена, С2-С6алкинилена, где алкиленовая группа при необходимости является моно- или дизамещенной C1-С3алкилом;
Х представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из атома кислорода и простой связи; и
Y представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, C1-С6алкила, C1-С6галогеналкила, C1-С6гидроксиалкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, С3-С10циклоалкила, С5-С10циклоалкенила, (С3-С10циклоалкил)С1-С4алкила, (C1-С4алкилокси)С1-С3алкила и (С3-С10циклоалкилокси)С1-С3алкила;
где циклоалкильная группа при необходимости является моно- или дизамещеннной C1-С3алкилом;
где в циклоалкильных группах или циклоалкильных фрагментах Y одна метиленовая группа при необходимости заменена на O, S или NRb, и одна метиновая группа при необходимости заменена на N;
где Rb представляет собой член, независимо выбранный из группы, состоящей из Н и C1-С4алкила;
и где
1) когда W представляет собой C1-С6алкилен, тогда Х представляет собой атом кислорода и Y отличен от атома водорода или C1-С6алкила; и
2)
a) когда W представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из С2-С6алкенилена и С2-С6алкинилена, и V представляет собой простую связь, тогда Х представляет собой атом кислорода и Y отличен от атома водорода, C1-С6алкила или (С3-С10циклоалкил)С1-С4алкила; и
b) когда W представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из С2-С6алкенилена и С2-С6алкинилена, и V представляет собой атом кислорода,
i) тогда Y отличен от С3-С10циклоалкила или С5-С10циклоалкенила, и тогда Х представляет собой атом кислорода; или
ii) тогда Y представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из С3-С10циклоалкила и С5-С10циклоалкенила, и тогда Х представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из атома кислорода и простой связи;
или их фармацевтически приемлемые соли.
где R1 представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из атома водорода и атома галогена;
V представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из атома кислорода и простой связи;
W представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из C1-С6алкилена, С2-С6алкенилена, С2-С6алкинилена, где алкиленовая группа при необходимости является моно- или дизамещенной C1-С3алкилом;
Х представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из атома кислорода и простой связи; и
Y представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, C1-С6алкила, C1-С6галогеналкила, C1-С6гидроксиалкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, С3-С10циклоалкила, С5-С10циклоалкенила, (С3-С10циклоалкил)С1-С4алкила, (C1-С4алкилокси)С1-С3алкила и (С3-С10циклоалкилокси)С1-С3алкила;
где циклоалкильная группа при необходимости является моно- или дизамещеннной C1-С3алкилом;
где в циклоалкильных группах или циклоалкильных фрагментах Y одна метиленовая группа при необходимости заменена на O, S или NRb, и одна метиновая группа при необходимости заменена на N;
где Rb представляет собой член, независимо выбранный из группы, состоящей из Н и C1-С4алкила;
и где
1) когда W представляет собой C1-С6алкилен, тогда Х представляет собой атом кислорода и Y отличен от атома водорода или C1-С6алкила; и
2)
a) когда W представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из С2-С6алкенилена и С2-С6алкинилена, и V представляет собой простую связь, тогда Х представляет собой атом кислорода и Y отличен от атома водорода, C1-С6алкила или (С3-С10циклоалкил)С1-С4алкила; и
b) когда W представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из С2-С6алкенилена и С2-С6алкинилена, и V представляет собой атом кислорода,
i) тогда Y отличен от С3-С10циклоалкила или С5-С10циклоалкенила, и тогда Х представляет собой атом кислорода; или
ii) тогда Y представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из С3-С10циклоалкила и С5-С10циклоалкенила, и тогда Х представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из атома кислорода и простой связи;
или их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где V представляет собой атома кислорода.
3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где W представляет собой C1-С6алкилен.
4. Соединение по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, где W выбран из группы, состоящей из C1-С6алкилена, С2-С6алкенилена и С3-С6алкинилена.
5. Соединение по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, где Y выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-С6алкила, C1-С6галогеналкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, С3-С10циклоалкила, С5-С10циклоалкенила, (С3-С10циклоалкил)С1-С4алкила и (C1-С4алкилокси)С1-С3алкила, где циклоалкильная группа является при необходимости моно- или дизамещенной C1-С3алкилом, и где в циклоалкильных группах или фрагментах одна метиленовая группа при необходимости заменена на О, S или NRb, и одна метиновая группа при необходимости заменена на N.
6. Соединение по п.5, или его фармацевтически приемлемая соль, где Y выбран из группы, состоящей из C1-С6галогеналкила, С2-С6алкинила и С3-С10циклоалкила.
7. Соединение по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, где V представляет собой атома кислорода, W представляет собой С1-С6алкилен, и Y представляет собой С3-С10циклоалкил.
8. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(2-(аллилокси)этокси)бензил)-4-хлорфенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2-(проп-2-инилокси)этокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(1-(проп-2-инилокси)пропан-2-илокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(4-гидроксибут-2-инилокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(4-метоксибут-2-инилокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2-(циклопентилокси)этокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(3-циклопропилпроп-2-инилокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2-(дифторметокси)этил)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2-циклопропоксиэтокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2-(2,2,2-трифторэтокси)этокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2-(циклогекс-2-енилокси)этокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-((E)-3-циклопропилаллилокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2-(2-фторэтокси)этокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2-(2,2-дифторэтокси)этокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)этокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2-((R)-тетрагидрофуран-3-илокси)этокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2-циклобутоксиэтокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2-(1-метилциклопропокси)этокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2-циклопропоксиэтил)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(циклопропоксиметил)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2-циклопропоксипропокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола; и
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(3-циклопропоксипропил)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола;
или его фармацевтически приемлемой соли.
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(2-(аллилокси)этокси)бензил)-4-хлорфенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2-(проп-2-инилокси)этокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(1-(проп-2-инилокси)пропан-2-илокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(4-гидроксибут-2-инилокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(4-метоксибут-2-инилокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2-(циклопентилокси)этокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(3-циклопропилпроп-2-инилокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2-(дифторметокси)этил)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2-циклопропоксиэтокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2-(2,2,2-трифторэтокси)этокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2-(циклогекс-2-енилокси)этокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-((E)-3-циклопропилаллилокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2-(2-фторэтокси)этокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2-(2,2-дифторэтокси)этокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)этокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2-((R)-тетрагидрофуран-3-илокси)этокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2-циклобутоксиэтокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2-(1-метилциклопропокси)этокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2-циклопропоксиэтил)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(циклопропоксиметил)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2-циклопропоксипропокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола; и
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(3-циклопропоксипропил)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола;
или его фармацевтически приемлемой соли.
9. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
10. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из: сахарного диабета 1 типа, сахарного диабета 2 типа, гипергликемии, осложнения диабета, резистентности к инсулину, метаболического синдрома, гиперинсулинемии, гипертензии, гиперурикемии, ожирения, эдемы, дислипидемии, хронической сердечной недостаточности, и атеросклероза, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, где указанное заболевание является сахарным диабетом 1 типа.
12. Фармацевтическая композиция по п.10, где указанное заболевание является сахарным диабетом 2 типа.
13. Фармацевтическая композиция по п.10, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации со вторым терапевтическим средством.
14. Фармацевтическая композиция по п.13, где указанное второе терапевтическое средство выбрано из противодиабетических средств, средств, снижающих/модулирующих уровень липидов, средств для лечения осложнений диабета, средств от ожирения, антигипертензивных средств, противогиперурикемических средств и средств для лечения хронической сердечной недостаточности и атеросклероза.
15. Соединение формулы:
.
16. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения по п.15.
17. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из: сахарного диабета 1 типа, сахарного диабета 2 типа, гипергликемии, осложнения диабета, резистентности к инсулину, метаболического синдрома, гиперинсулинемии, гипертензии, гиперурикемии, ожирения, эдемы, дислипидемии, хронической сердечной недостаточности, и атеросклероза, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.15 в качестве активного ингредиента.
18. Фармацевтическая композиция по п.17, где указанное заболевание является сахарным диабетом 1 типа.
19. Фармацевтическая композиция по п.17, где указанное заболевание является сахарным диабетом 2 типа.
