Циклические соединения мочевины, фармацевтическая композиция и способ лечения - RU2142461C1

Описание

Настоящее изобретение относится к новым циклическим соединениям мочевины и их фармацевтическим композициям, которые могут быть использованы для лечения людей или других млекопитающих, страдающих сердечной аритмией и/или сердечной фибрилляцией.

Новые циклические соединения мочевины настоящего изобретения обладают антифибриллярной и антиаритмической активностью. Рассматриваемые соединения обнаруживают широкий спектр действия против сердечной аритмии и фибрилляции и с успехом могут быть использованы для значительного снижения и/или предупреждения аритмии и фибрилляции. Кроме того, упомянутые соединения оказывают меньшее нежелательное побочное действие, чем многие известные антиаритмические терапевтические препараты. Другое преимущество соединений, описанных в настоящей заявке, заключается в том, что они обладают как антифибриллярной, так и антиаритмической активностью, тогда как большинство известных терапевтических препаратов обладают лишь антифибриллярным действием (cм., например, работу Коплена (Coplen S.E.) и др. (Efficacy and Safety of Quinidine Therapy for Maintenance of Sinus Rhethm after Cardioversion: A meta-analysis, Circulation, vol. 82, p. 1106 - 1116 (1990)) и работу Эхта (Echt D. S.) и др. (Mortality and Morbidity in Patients receiving Ecainide, Flecainide, or Placebo: The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial", N. Engl. J. Med., vol. 324, p. 781 - 788 (1991), причем обе эти работы включены сюда в качестве ссылки).

У здорового сердца нормального тона строго последовательная электрическая активация, а затем дезактивация всей сердечной машины, которые неизменно происходят с каждым ударом сердца, характеризуются как нормальный сердечный ритм. Нарушения ритма характеризуются как проявления аномальной электрической активности, которая может нарушать нормальный сердечный ритм. Аномальная электрическая активность может сказываться на инициировании и/или равномерности распространения электрической волны (т.е. на деполяризацию с последующей реполяризацией сердечной мышцы), под воздействием которой происходит сжатие сердца. Нарушение вследствие аритмии плавного, циклического процесса функционирования сердца с нормальным сердечным ритмом является в некоторых случаях явлением, опасным для жизни.

По своей тяжести аритмии классифицируются от относительно доброкачественных (состоящих из бессимптомных и нечастых желудочковых экстрасистол) до опасных для жизни (состоящих из фибрилляции желудочков и стойкой желудочковой тахиаритмии). Виды аритмии и способы противоаритмической терапии очень подробно описаны в литературе (см., например, Bigger, Thomas J., "Antiarrhythmic Treatment: An Overview", American Journal of Cardiology, vol. 53, p. 8B-16B, February 27, 1984; Goldstein, S., "Towardas New Understanding of the Mechanism and Prevention of Sudden Death in Coronary Heart Disease, Circulation, vol. 82(1), p. 284 - 88 (1990); Woosley, R.L., "Antiarrhythmic Drugs", Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., vol. 31, p. 427 - 455 (1991)), причем все эти работы вводятся в настоящее описание посредством ссылки. Опасные для жизни виды аритмии являются основной причиной смерти во всем мире. Например, было установлено, что внезапная смерть от сердечного приступа, вызванного фибрилляцией желудочков, является в Соединенных Штатах причиной гибели примерно 400000 - 600000 людей ежегодно (ежемесячный демографический статистический отчет N 33:8-9 Национального центра медицинской статистики (NCHS) Министерства здравоохранения и наук о человеке США (1985)).

В общих чертах аритмии подразделяют на два типа: 1) суправентрикулярные аритмии (например, фибрилляция предсердий и трепетание) и 2) вентрикулярные аритмии (например, желудочковая тахиаритмия и желудочковая фибрилляция и трепетание).

Суправентрикулярные аритмии в основном не являются опасными для жизни. Индивидуумы с этими видами аритмии могут испытывать широкое разнообразие симптомов от слабой до сильной интенсивности. Эти индивидуумы могут физически ощущать перебои, учащения и/или трепетания сердца, иногда легкое или значительное головокружение, одышку и/или боль за грудиной. Поскольку в сущности эта ситуация не является опасной для жизни, то в таких случаях обычно не прибегают к более радикальным способам лечения, например к использованию стандартных противоаритмических лекарственных препаратов, так как побочные действия этих лекарственных препаратов не позволяют использовать их в случаях, не представляющих опасности для жизни. Однако новые соединения настоящего изобретения в основном переносятся легче, чем многие распространенные, доступные в настоящее время противоаритмические препараты; а поэтому они могут быть использованы для лечения индивидуумов, страдающих суправентрикулярными аритмиями, что позволит в значительной мере уменьшить ощущение дискомфорта у этих индивидуумов.

Вентрикулярные аритмии, с другой стороны, потенциально являются значительно более серьезными и подразделяются на три группы:
1) легкой формы;
2) прогностически серьезные (потенциально летальные) и
3) опасные для жизни (летальные) (см. , например, работу Морганрота (Morganroth J. ) и Биггера (Bigger, J.T.) ("Pharmacological management of ventricular arrhythmias after the Cardiac Arrhythmia Syppression Trial", Amer. J. Cardiol., vol. 65, p. 1497 - 1503 (1990)), которая вводится в настоящее описание посредством ссылки (и именуется далее как Morganroth and Bigger).

Индивидуумы с аритмиями легкой формы подвергаются очень небольшому риску смерти, появления рубцов на сердце и возникновения сердечного заболевания. Вентрикулярные аритмии легкой формы являются довольно распространенным заболеванием и составляют примерно 30% от всех вентрикулярных аритмий. Аналогичным образом аритмии легкой формы, такие как желудочковые экстрасистолы, представляют минимальный риск для индивидуумов и редко требуют применения противоаритмической терапии. Однако желудочковые экстрасистолы могут оказаться такой частоты или сложности или могут оказаться связанными с достаточно угрожающими симптомами, что индивидуумы, испытывающие их, перестанут реагировать на заверения, что аритмии и симптомы не являются опасными. Они могут также не воспринимать большинство обычных видов лечения (например, не воспринимать бетаблокаторы). В этих случаях лечение ранее неизвестными соединениями, отвечающими настоящему изобретению, станет, по-видимому, желательным для этих индивидуумов.

Прогностически серьезные аритмии обычно ассоциируются с рядом других клинических симптомов болезни сердца, таких как легкая сердечная недостаточность, симптомы ишемического заболевания сердца и/или рубцевание сердца. Утверждают, что примерно 65% всех вентрикулярных аритмий приходятся на прогностически серьезные (см., например, работу Морганрота и Биггера на с. 1497).

Пациенты с опасными для жизни аритмиями могут испытывать обмороки (внезапная потеря сознания, обычно головокружение, связанное с нарушением мозгового кровообращения), задержку сердечного ритма, сердечную недостаточность и/или ишемию миокрада из-за наличия органического заболевания сердца. Опасные для жизни аритмии встречаются относительно нечасто; возможно, что менее 10% индивидуумов, страдающих аритмиями, страдают летальной формой аритмии (см. работу Морганрота и Биггера, с. 1497). Однако, учитывая опасный для жизни характер летальных вентрикулярных аритмий и тяжесть симптомов, связанных с этими заболеваниями, они должны подвергаться интенсивной терапии.

Новые соединения настоящего изобретения являются эффективными средствами против сердечной фибрилляции и суправентрикулярных или вентрикулярных аритмий. Кроме того, новые соединения настоящего изобретения характеризуются меньшим проявлением многих нежелательных побочных эффектов, с которыми обычно приходится мириться в традиционной противоаритмической терапии из-за отсутствия приемлемых альтернативных вариантов лечения. Например, многие существующие способы лечения вызывают легочную токсичность, угнетение сердечной деятельности и неврологические эффекты, не являющиеся специфическими для сердечной ткани. Подробное обсуждение побочных эффектов, связанных с применением обычных противоаритмических средств, содержится, например, в работе Биггера (Bigger, J.T.) и Гофмана (Hoffman, B.F.) ("Antiarrhythmic Drugs" in Goodman and Gilman's The Basis of Pharmacological Therapeutics, 8th edition, ed. A. G. Gilman, p. 840 - 873, (New York: Pergamon) и в работе Вузли (Woosley, R.L.) ("Antiarrhythmic Drugs, 1682 - 1711, New York: Mc Graw-Hill (1990)), причем обе эти работы включены сюда со ссылками на них.

Кроме того, новые соединения настоящего изобретения являются биологически легко доступными. Эта отличительная особенность позволяет проводить лечение посредством перорального введения, а поэтому указанные новые средства являются достаточно удобными для пациента. Кроме того, новые соединения настоящего изобретения являются относительно недорогостоящими в производстве, а их пероральные лекарственные формы обладают высокой степенью стабильности.

Ранее неизвестные циклические мочевины и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры могут быть использованы в качестве антиаритмических и антифибриллярных средств и обладают следующей общей структурной формулой:

a) X - насыщенный или ненасыщенный 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или углеродный цикл;
b) R - либо отсутствует, либо выбирается из группы, состоящей из ковалентной связи, гетероатома, карбонильной группы, гетероциклического кольца, карбоциклического кольца, алкильной группы, алкенильной группы, алкоксигруппы, алкиламиногруппы, арилалкильной группы, арилоксигруппы, ацильной группы, ацилоксигруппы и ациламиногруппы;
c) Y либо представляет собой замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо или углеродное кольцо, либо отсутствует и в случае, когда R отсутствует, X и Y представляют собой конденсированные кольцевые системы, а в том случае, когда R представляет собой ковалентную связь, X и Y представляют собой кольцевые системы, связанные посредством ковалентной связи, и, в случае когда Y отсутствует, R представляет собой ковалентную связь, и X связан с L посредством R;
d) R₁, R₂ и R₃ либо отсутствуют, либо независимо выбираются из группы, состоящей из хлора, фтора, брома, NH₂, CF₃, OH, SO₃H, CH₃SO₂NH, COOH, алкоксигруппы, алкильной группы, алкоксикарбонильной группы, гидроксиалкильной группы, карбоксиалкильной группы, аминоалкильной группы, ациламиногруппы и ацилоксигруппы;
e) L выбирается из группы, состоящей из алкиламиногруппы, алкениламиногруппы, алкилиминогруппы, алкенилиминогруппы и ациламиногруппы, где атом азота этих групп связан с атомом азота части циклической мочевины в 1-положении.

f) R₄ выбирается из группы, состоящей из алкильной, алкенильной, алкинильной и гетероалкильной группы;
g) A - замещенная или незамещенная, насыщенная или ненасыщенная, прямая или разветвленная (C₁-C₈)гетероалкильная группа, либо замещенная или незамещенная, насыщенная или ненасыщенная гетероциклическая группа, имеющая 5, 6 или 7 членов, причем она содержит один атом азота, соединенный с R₄;
h) R₅ - замещенная или незамещенная алкильная группа, имеющая 1 или 2 атома углерода.

Кольцевая система (X-R-Y). Новые циклические соединения мочевины настоящего изобретения содержат часть циклической мочевины, присоединенную к кольцевой системе (X-R-Y) посредством связующей части (L). Циклические мочевины содержат атом азота в 3-положении, который является замещенным аминосодержащей частью (A), состоящей из аминогруппы, отделенной от атома азота части циклической мочевины в 3-положении, разделяющей группой (R₄). Часть, имеющая вид (X-R-Y), представляет собой кольцевую систему и состоит из одного или нескольких (желательно из одного или двух) конденсированных или неконденсированных, насыщенных или ненасыщенных карбоциклических колец или гетероциклических колец, как они определены в этом описании. Каждое карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо содержит 5, 6 или 7 (желательно 5 или 6) членов.

Предпочтительно, чтобы кольцевая система (X-R-Y) являлась полициклической и состояла из двух неконденсированных колец, более предпочтительно, чтобы кольцо, обозначаемое буквой Y и связанное с группой L, представляло собой гетероцикл, а наиболее предпочтительно, чтобы им было пятичленное кольцо, содержащее кислородный гетероатом в положении 1. Кроме того, если в кольцевой системе имеются два кольца, то предпочтительно также, чтобы гетероцикл Y являлся ковалентно связанным с кольцом в положении 5 у гетероцикла Y и положении 1 у кольца X и чтобы гетероцикл Y являлся связанным с группой L в положении 2 гетероцикла Y.

Возможно также, хотя этот вариант не является предпочтительным, что кольцевая система (X-R-Y) будет состоять из двух колец (X и Y), разделенных алкильной группой, карбонильной группой или гетероатомом, причем наиболее предпочтительно, чтобы таким гетероатомом был атом кислорода (R). Кроме того, кольцевая система может быть моноциклической; в этом случае Y отсутствует, а R оказывается ковалентно связанным с L. Однако, если в системе имеется только одно кольцо, то предпочтительно, чтобы упомянутое кольцо являлось замещенным по крайней мере двумя, а наиболее предпочтительно по крайней мере тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из (но не ограничиваясь ими) гидроксигруппы, метильной группы, хлорсодержащей группы, метоксигруппы и бензоильной группы.

В случае если кольца являются замещенными, то любой или все члены кольцевой системы (независимо от того, является ли она моноциклической или полициклической) могут обладать одним или несколькими заместителями и могут быть замещенными хлором, фтором, бромом, NH₂, CF₃, OH, SO₃H, CH₃SO₂NH, COOH, алкоксигруппой, алкильной группой, алкоксикарбонильной группой, гидроксиалкильной группой, карбоксиалкильной группой, аминоалкильной группой, ациламиногруппой или ацилоксигруппой.

Связующая часть (L). L представляет собой связующую часть новых циклических соединений мочевины настоящего изобретения. Углеродсодержащий конец L является связанным с кольцевой системой Y; но, если Y отсутствует, то этот конец связан с системой X, причем наиболее предпочтительно, в положении 2 кольца Y, либо, если Y отсутствует, в положении 1 кольца X. Атом азота L-части связан с атомом азота, находящeмся в положении 1 части кольцевой мочевины. Часть L выбирается из группы, состоящей из (но не ограничиваясь ими) алкиламиногруппы, алкениламиногруппы, алкилиминогруппы, алкенилиминогруппы и ациламиногруппы; при этом предпочтительной составляющей L-частью является алкилиминогруппа, и наиболее предпочтительно алкилиминогруппа с одним атомом углерода, имеющая вид CH = N.

Циклическая мочевиновая составляющая. Циклическая мочевиновая составляющая новых соединений настоящего изобретения придает указанным соединениям их характерное название. Циклическая мочевиновая составляющая может представлять собой 5- или 6-членное кольцо, причем желательно, чтобы кольцо было пятичленным. Циклическая мочевиновая составляющая связана с атомом азота группы L посредством своего атома азота, находящемся в положении 1. Циклическая мочевиновая составляющая имеет следующую структуру

в которой R₅ является алкильной группой с одним или двумя атомами углерода, а предпочтительно алкильной группой с одним атомом углерода, A представляет собой гетероалкильное или гетероциклическое кольцо и должно всегда содержать по крайней мере один атом азота, связанный с группой R₄. Если A представляет собой гетероалкильную группу, то A может быть прямым или разветвленным, насыщенным или ненасыщенным, замещенным или незамещенным. Если A представляет собой гетероциклическое кольцо, то A является 5-, 6- или 7-членным гетероциклическим кольцом. Упомянутое кольцо может быть замещенным или незамещенным, а предпочтительно замещенным, и насыщенным или ненасыщенным, а предпочтительно насыщенным. Группа R₄ связана с атомом азота, находящимся в положении 3 циклической мочевиновой составляющей, и с атомом азота группы A. R₄ выбирается из группы, состоящей, но не ограничиваясь ими, из алкильной, алкенильной, алкинильной, алкилацильной и гетероалкильной группы.

Если A представляет собой замещенную гетероалкильную группу, то заместители выбираются из группы, состоящей из (но не ограничиваясь ими) метильной, гидроксиэтильной, алкильной, арильной, гетероциклической, арилалкильной, меркаптоэтильной, и метансульфонильной группы.

Если гетероцикл A содержит два гетероатома и оба они представляют собой атомы азота, то предпочтительно, чтобы атом азота, не связанный с группой R₄, являлся замещенным заместителями, выбранными из группы, состоящей из (но не ограничиваясь ими) метильной, гидроксиэтильной, алкильной, арильной, гетероциклической, арилалкильной, меркаптоэтильной и метансульфонильной группы. Если гетероцикл A содержит только один атом азота, то предпочтительно, чтобы гетероцикл являлся замещенным (в положении пара- по отношению к азоту, присоединенному к группе R₄, если гетероцикл A содержит 6 членов) заместителями, выбранными из группы, состоящей из (но не ограничиваясь ими) гидроксиэтильной группы, гидроксигруппы, оксогруппы и метильной группы.

Ниже приводится перечень определений терминов, используемых в этом описании.

"Гетероатом" представляет собой атом азота, серы или кислорода. Группы, содержащие один или несколько гетероатомов, могут содержать различные гетероатомы.

"Алкильная" группа представляет собой незамещенную или замещенную, с прямой цепью или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, имеющую 1 - 8 атомов углерода, причем желательно, если не оговорено особо, чтобы число атомов углерода составляло от 1 до 4. Предпочтительными алкильными группами являются, не ограничиваясь ими, метильная, этильная, пропильная, изопропильная и бутильная группа.

"Гетероалкильная" группа представляет собой незамещенную или замещенную насыщенную цепь, имеющую от 3 до 8 членов и содержащую атомы углерода и один или два гетероатома.

"Алкенильная" группа представляет собой незамещенную или замещенную, с прямой цепью или разветвленную углеводородную цепь, имеющую от 2 - 8 атомов углерода, а предпочтительно 2 - 4 атомов углерода и содержащую по крайней мере одну олефиновую двойную связь.

"Алкинильная" группа представляет собой незамещенную или замещенную, с прямой цепью или разветвленную углеводородную цепь, имеющую от 2 до 8 атомов углерода, а предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода, и содержащую по крайней мере одну тройную связь.

Используемый в настоящем описании термин "кольцевая система" означает содержащую кольцо составляющую, к которой посредством связующей группы L присоединяется циклическая мочевиновая составляющая. Эта система, обозначенная "X-R-Y", может представлять собой моноциклическую кольцевую составляющую или конденсированную, содержащую мостиковую связь или полициклическую кольцевую спиросистемы и может содержать углеродные циклы, гетероциклы или то и другое одновременно. Моноциклические кольца обычно содержaт от 3 до 8 атомомв, а предпочтительно, чтобы число атомов составляло от 5 до 7. Полициклические кольцевые системы, состоящие из двух колец, обычно содержат от 6 до 16 атомов, причем желательно, чтобы число атомов составляло от 10 до 12. Полициклические кольцевые системы, состоящие из трех колец, обычно содержат от 13 до 17 атомов, причем желательно, чтобы число атомов составляло от 14 до 15.

Используемые в настоящем описании термины "карбоциклическое кольцо", или "карбоцикл", означают незамещенное или замещенное, насыщенное, ненасыщенное или ароматическое, углеводородное кольцо, обычно содержащее от 3 до 8 атомов, желательно от 5 до 7 атомов.

Используемые в настоящем описании термины "гетероциклическое кольцо", или "гетероцикл", означают незамещенное или замещенное, насыщенное, или ненасыщенное или ароматическое кольцо, состоящее из атомов углерода и одного или нескольких гетероатомов, находящихся в кольце. Гетероциклические кольца обычно содержат от 3 до 8, а желательно от 5 до 7 атомов. Гетероатом может быть независимо выбран из атомов азота, серы, и кислорода, если это не оговорено особо.

"Арильная" группа представляет собой ароматическое карбоциклическое кольцо. Предпочтительными арильными группами являются, не ограничиваясь ими, фенильная, толильная, ксилильная, куменильная и нафтильная группа.

"Гетероарильная" группа представляет собой ароматическое гетероциклическое кольцо. Предпочтительными гетероарильными группами являются, не ограничиваясь ими, тиенильная, фурильная, пирролильная, пиридинильная, пиразинильная, оксазолильная, тиазолильная, хинолинильная, пиримидинильная и тетразолильная группа.

"Алкокси" группа представляет собой атом кислорода с заместителем в виде углеводородной цепи, где углеводородная цепь представляет собой алкильную или алкенильную группу (например, -О-алкильную или -О-алкенильную группу). Предпочтительными алкоксигруппами являются, не ограничиваясь ими, метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа и алкилоксигруппа.

"Гидроксиалкильная" группа представляет собой замещенную углеводородную цепь, которая содержит гидроксизаместитель (например, группу -OH), но может содержать и другие заместители. Предпочтительными гидроксиалкильными группами являются, не ограничиваясь ими, гидроксиэтильная, гидроксипропильная, фенилгидроксиалкильная группа.

"Карбоксиалкильная" группа представляет собой замещенную углеводородную цепь, которая содержит карбоксизаместитель (например, группу -COOH), но может содержать и другие заместители. Предпочтительными карбоксиалкильными группами являются карбоксиметильная, карбоксиэтильная группа и их кислоты и сложные эфиры.

"Аминоалкильная" группа представляет собой углеводородную цепь (например, алкильную цепь), замещенную аминовой составляющей (например, группа NH-алкил-), такой как диметиламиноалкильная группа.

"Алкиламино" группа представляет собой аминосоставляющую, содержащую один или два алкильных заместителей (например, -N-алкильная группа).

"Алкeниламино" группа представляет собой аминосоставляющую, содержащую один или два алкенильных заместителя (например, -N-алкенильная группа).

"Алкиламино" группа представляет собой аминосоставляющую, содержащую один или два алкильных заместителя (например, -N-алкинильная группа).

"Алкилимино" группа представляет собой иминосоставляющую, содержащую один или два алкильных заместителя (например, группа вида N-алкил-Y.

"Арилалкильная" группа представляет собой алкильную составляющую, замещенную арильной группой. Предпочтительными арилалкильными группами являются бензильная и фенилэтильная группа.

"Ариламино" группа представляет собой аминовую составляющую, замещенную арильной группой (например, -NH-арильная группа).

"Арилокси" группа представляет собой кислородный атом, имеющий арильный заместитель (например, -O-арильная группа).

"Ацильная", или "карбонильная" группа представляет собой составляющую, образованную удалением гидроксигруппы из карбоновой кислоты (например, группа вида R-C(=O)-). Предпочтительными алкилацильными группами являются, не ограничиваясь ими, ацетильная, пропионильная и бутанольная группа.

"Ацилокси" группа представляет собой атом кислорода, содержащий ацильный заместитель (например, -O-ацильную группу); например, -O-C(=O)-алкильная группа.

"Ациламино" группа представляет собой аминосоставляющую, содержащую ацильный заместитель (например, -N-ацильную группу); например, -NH-(C=O)-алкильная группа.

"Галосодержащая", "галогенсодержащая", или "галидная" группа представляет собой радикал атома хлора, брома, фтора или иода. Предпочтительными галидами являются хлор, бром и фтор.

Кроме того, используемый в настоящем описании термин "низшая" углеводородная группа (например, "низшая" алкильная группа) представляет собой углеводородную цепь, содержащую, если не оговорено особо, от 1 до 6, а желательно от 1 до 4, атомов углерода.

"Фармацевтически приемлемая" соль представляет собой катионную соль, образованную с любой кислотной (например, карбоксильной) группой, или анионную соль, образованную с любой основной (например, амино-) группой. Многие такие соли являются известными специалистам и описаны в издании World Patent Publication N 87/05297, Джонстон (Johnston) и др., опубликованном 11 сентября 1987 г., которое вводится в настоящее описание посредством ссылки. Предпочтительными катионными солями являются соли щелочных металлов (таких как натрий или калий) и соли щелочноземельных металлов (таких как магний и кальций). Предпочтительными анионными солями являются галиды (такие как хлориды).

"Биогидролизуемый сложный эфир" представляет собой сложный эфир циклических мочевиновых соединений, который не оказывает неблагоприятного воздействия на антиаритмическую активность соединений или который легко подвергается метаболизму в организме человека или другого млекопитающего с образованием антиаритмически активной циклической мочевины. Многие такие сложные эфиры являются известными специалистам и описаны в издании World Patent Publication N 87/05297, Джонстон (Johncston) и др., опубликованном 11 сентября 1987 г., которое упоминается здесь со ссылкой на него. Такими сложными эфирами являются низшие алкиловые сложные эфиры, низшие ацилоксиалкиловые сложные эфиры (такие как ацетоксилметиловый, ацетоксиэтиловый, аминокарбонилоксиметиловый, пивалоилоксиметиловый и пивалоилоксиэтиловый сложные эфиры), лактониловые сложные эфиры (такие как фталидиловый и тиофталидиловый сложные эфиры), низшие алкоксиацилоксиалкиловые сложные эфиры (таки как метоксикарбонилоксиметиловый, этоксикарбонилоксиэтиловый и изопропоксикарбонилоксиэтиловый сложные эфиры), алкоксиалкиловые сложные эфиры, холиновые сложные эфиры и ациламиноалкиловые сложные эфиры (такие как ацетамидометиловые сложные эфиры).

Как это было определено выше и используется далее, замещающие группы могут сами быть замещенными. Эти группы могут иметь один или несколько заместителей. Такими заместителями, не ограничиваясь ими, являются заместители, перечисленные в работе Ханша (C. Hansch) и Лео (A. Leo) (Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979)), которая вводится в настоящее описание посредством ссылки. Предпочтительными заместителями являются, не ограничиваясь ими, алкильная группа, алкенильная группа, алкоксигруппа, гидроксигруппа, оксогруппа, аминогруппа, аминоалкильная группа (например, аминометильная группа и т.д.), цианогруппа, галогенсодержащая группа, карбоксигруппа, алкоксиацетильная группа (например, карбоэтоксигруппа и т.д.), тиольная группа, арильная группа, циклоалкильная группа, гетероарильная группа, гетероциклоалкильная группа (например, пиперидинильная, пиперазинильная, морфолинильная, пирролидинильная группа и т.д.), иминогруппа, тиоксогруппа, гидроксиалкильная группа, арилоксигруппа, арилалкильная группа и комбинация таковых.

В настоящем изобретении описаны новые циклические мочевины, способы их получения, фармацевтические композиции, содержащие указанные мочевины, и способ лечения сердечных аритмий и/или фибрилляций у людей или других млекопитающих с использованием вышеупомянутых новых соединений и их фармацевтических композиций. Используемые в настоящем изобретении конкретные соединения и композиции должны быть фармацевтически приемлемыми. Используемый в настоящем описании термин "фармацевтически приемлемый компонент" относится к компоненту, который является пригодным для введения человеку и/или другому млекопитающему, и не оказывает неблагоприятного побочного действия (т.е. не является токсичным, раздражающим или аллергическим фактором) при разумном отношении полезности и риска.

Соединения настоящего изобретения, называемые далее "циклическими мочевинами", включают в себя ряд циклических соединений мочевины, имеющиx следующую общую структурную формулу:

в которой
a) X представляет собой насыщенный или ненасыщенный 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или углеродный цикл;
b) R выбирается из группы, состоящий из ковалентной связи, гетероатома, карбоксильной группы, гетероциклического кольца, карбоциклического кольца, алкильной группы, алкенильной группы, алкоксигруппы, алкиламиногруппы, арилалкильной группы, арилоксигруппы, ацильной группы, ацилоксигруппы и ациламиногруппы; либо R отсутствует;
c) Y представляет собой замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или карбоцикл; или Y отсутствует, причем, если R отсутствует, то X или Y представляет собой конденсированные кольцевые системы; если R представляет собой ковалентную связь, то X и Y представляют собой кольцевые системы, соединенные посредством ковалентной связи; и в случае, если Y отсутствует, то R представляет собой ковалентную связь, а X связан с L посредством R;
d) R₁, R₂ и R₃ либо отсутствуют, либо независимо выбираются из группы, состоящей из хлора, фтора, брома, NH₂, CF₃, OH, SO₃H, CH₃SO₂NH, COOH, алкоксигруппы, алкильной группы, алкоксикарбонильной группы, гидроксиалкильной группы, карбоксиалкильной группы, аминоалкильной группы, ациламиногруппы и ацилоксигруппы;
e) L выбирается из группы, состоящей из алкиламиногруппы, алкениламиногруппы, алкилиминогруппы, алкенилиминогруппы и ациламиногруппы, где атом азота L является связанным с атомом азота в 1-положении циклической кольцевой составляющей мочевины;
f) R₄ выбирается из группы, состоящей из алкильной, алкенильной, алкинильной, алкилацильной и гетероалкильной группы;
g) A представляет собой замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную (C₁-C₈)гетероалкильную группу или замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую 5, 6 или 7 членов и содержащую по крайней мере один атом азота, связанный с группой R₄;
h) R₆ представляет собой замещенную или незамещенную алкильную группу с одним или двумя атомами углерода;
и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.

Кольцевая система (X-R-Y). Новые соединения мочевины настоящего изобретения состоят из циклической составляющей мочевины, присоединенной к кольцевой системе (X-R-Y) посредством связующей группы (L). Циклические мочевины имеют атомы азота в положении 1 и также в положении 3. Атом азота в положении 3 является замещенным аминосодержащей группой (А), отделенной от атома азота в 3-положении циклической мочевиной составляющей посредством разделяющей группы (R₄).

Кольцевая система (X-R-Y) представляет собой содержащую кольцо составляющую и состоит из одного или нескольких, а предпочтительно одного или двух, конденсированных или неконденсированных, насыщенных или ненасыщенных, замещенных или незамещенных колец, как они были здесь определены. В соответствии с этим кольцевая система может быть моноциклической (образование Y отсутствует) или полициклической (X и Y представляют собой кольца или все X, R и Y представляют собой кольца). Каждое кольцо может быть либо карбоциклическим, либо гетероциклическим и может содержать 5, 6 или 7, желательно 5 или 6, членов.

Желательно, чтобы кольцевая система являлась полициклической и состояла из двух неконденсированных колец. Более желательно, чтобы кольцо (Y), примыкающее к связующей составляющей (L), являлось гетероциклическим, причем наиболее желательно, чтобы кольцо было пятичленным и содержало атом кислорода в положении 1. Кроме того, при наличии двух колец у кольцевой системы желательно, чтобы гетероцикл (Y) являлся ковалентно связанным (посредством R) с другим кольцом (X) в положении 5 гетероцикла Y и в положении 1 кольца X, а также чтобы гетероцикл Y был связан с углеродсодержащим концом составляющей L в положении 2 гетероцикла.

Приемлемой, хотя и не предпочтительной, является ситуация, когда кольцевая система представляет собой полициклическую кольцевую систему, состоящую из двух колец (X и Y), которые являются разделенными алкильной группой, карбонильной группой или гетероатомами, желательно атомом кислорода (R). Кроме того, приемлемой кольцевой системой может оказаться полициклическая кольцевая система, состоящая из двух колец (X и Y), которые являются конденсированными (образование R отсутствует), или трех колец (X, R и Y), которые являются конденсированными. Если R представляет собой кольцо, то предпочтительно, чтобы оно было 5- или 6-членным карбоциклическим или гетероциклическим кольцом.

Особенно приемлемой кольцевой системой является моноциклическая система, состоящая, следовательно, только из одного кольца (X), которое является ковалентно связанным с углеродсодержащей частью L (R представляет собой ковалентную связь, а Y отсутствует). Однако при наличии лишь одного кольца у кольцевой системы желательно, чтобы это кольцо представляло собой 5-членный карбоцикл, который был бы, что более желательно, замещенным по крайней мере двумя и, что еще лучше, по крайней мере тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (но на ограничиваясь ими) гидроксигруппы, метильной группы, хлорсодержащей группы, метоксигруппы и бензоильной группы.

В случае замещения любой или все члены кольцевой системы независимо от того, является ли она моноциклической или полициклической, могут содержать один или несколько заместителей. Упомянутые заместители могут быть независимо выбраны из группы, состоящей из (не ограничиваясь ими) хлора, фтора, брома, NH₂, CF₃, OH, SO₃H, CH₃SO₂NH, COOH, алкоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, гидроксиалкильной группы, алкильной группы, аминоалкильной группы, ациламиногруппы, ацилоксигруппы, и карбоксиалкильной группы, причем особый интерес представляют хлор, фтор, бром, OH и CH₃.

Предпочтительными кольцевыми системами новых циклических мочевины являются, не ограничиваясь ими, например, моноциклические кольца, включающие в себя, не ограниваясь ими, 2-ацетокси-5-хлорфенильную, 3-гидрокси-5-гидроксиметил-2-метил-4-пиридинильную, 2-тиенильную, 4-миримидинильную, 5-метоксикарбонил-2-фуранильную, циклогексильную, 5-хлор-2-гидроксифенильную, 5-хлор-2-метоксифенильную, 2-метансульфониламинофенильную, 3-аминофенильную, 2-метоксифенильную, 5-этил-2-фуранильную, 3-метоксифенильную, 2-аминофенильную, 2-фуранильную, 3,5-диметил-4-гидроксифенильную и 5-ацетилоксиметил-2-фуранильную систему. Приемлемыми полициклическими кольцевыми системами, которые состоят из двух неконденсированных колец, ковалентно связанных друг с другом, являются, например, не ограничиваясь ими, 5-(4-карбоксифенил)-2-фуранильная, 5-(4-метансульфонилфенил)-2-фуранильная, 5-(3,4-диметоксифенил)-2-фуранильная, 5-(4-метансульфониламинофенил)-2-фуранильная, 5-(4-бромфенил)-2-оксазолильная, 5-(4-метоксифенил)-2-фуранильная, 5-(1-циклогексен-1-ил)-2-фуранильная, 5-циклогексил-2-фуранильная, 5-(3-трифторметилфенил)-2-фуранильная, 5-(4-метилфенил)-2-фуранильная, 2-(4-хлорфенил)-3-фуранильная, 5-(4-хлорфенил)-2-фуранильная, 5-(4-фторфенил)-2-фуранильная система. Приемлемыми полициклическими кольцевыми системами, которые состоят из двух неконденсированных колец, соединенных друг с другом посредством гетероатома, алкильной группы или другой нециклической углеродсодержащей группы, являются, например, не ограничиваясь ими, 2-бензилокси-5-хлорфенильная, 4-бензилоксифенильная, 3-(4-трет-бутилфенилокси)фенильная, 3-бензоил-2,4-дихлорфенильная, 2-хлор-3-бензилоксифенильная, 3-(4-хлорфеноксил)фенильная системы. Приемлемыми полициклическими кольцевыми системами, содержащими два или более конденсированных колец, являются, например, не ограничиваясь ими, 1H-индол-3-ильная, 2-флуоренильная, 2-нафтильная, 2-гидрокси-1-нафтильная, 2-хинолинильная, 5-хлор-2-бензофуранильная системы.

Предпочтительными кольцевыми системами (X-R-Y) новых циклических мочевин, определенных в этом описании, являются, не ограничиваясь ими, следующие системы:

Связующая часть (L). L представляет собой связующую часть новых циклических соединений мочевины настоящего изобретения. Углеродсодержащий конец части L связан с X-R-Y-кольцевой системой посредством Y-части, а в случае, если Y отсутствует, то посредством части X; причем предпочтительно в 2-положении кольца Y или 1-положении X, если образование Y отсутствует. Атом азота L-части связан с атомом азота, находящемся в положении 1 циклической мочевиновой составляющей. Часть L выбирается из группы, состоящей из алкиламино-, алкениламино-, алкилимино-, алкенилимино- и ациламиногруппы, причем желательно, чтобы ею была алкиламиногруппа, но, наиболее желательно, (C₁) алкилиминогруппа вида CH = N.

Циклическая составляющая мочевины. Циклическая составляющая мочевины новых соединений настоящего изобретения определяет характерное название этих соединений. Циклическая мочевиновая составляющая может представлять собой 5- или 6-членное кольцо, причем желательно, чтобы кольцо было пятичленным. Циклическая мочевиновая составляющая имеет следующую структурную формулу:

в которой R₅ представляет собой (C₁)- или (C₂)алкильную группу, а предпочтительно (C₁)алкильную группу. Если группа R₅ представляет собой (C₁) алкильную группу, то циклическая мочевина представляет собой пятичленное кольцо, а, если группа R₅ представляет собой (C₂)алкильную группу, то циклическая мочевина представляет собой шестичленное кольцо.

A представляет собой прямую или разветвленную, замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную (C₁-C₈) гетероалкильную группу или замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное, 5-, 6- или 7-членное (желательно 5- или 6-членное) гетероциклическое кольцо. Независимо от того, является ли A гетероалкильной или гетероциклической группой, она должна содержать по крайней мере один атом азота, связанный с группой R₄.

Если A является замещенным гетероалкилом, то заместители выбираются из группы, состоящей (не ограничиваясь ими) из метильной, гидроксиэтильной, алкильной, арильной, гетероциклической, арилалкильной, меркаптоэтильной и метансульфонильной группы.

Если A содержит два атома азота, то тогда желательно, чтобы атом азота, не примыкающий к группе R₄ (которая в случае шестичленного гетероцикла находилась в параположении по отношению к азотному атому, примыкающему к группе R₄), являлся замещенным заместителями, выбранными из группы, состоящей (не ограничиваясь ими) из метильной, гидроксиэтильной, алкильной, арильной, меркаптоэтильной, метансульфонильной, гетероциклической и арилалкильной группы. Если гетероцикл A содержит только один атом азота и образование A представляет собой 6-членное кольцо, то предпочтительно, чтобы параположение по отношению к атому азота, который примыкает к группе R₄, являлось замещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей (не ограничиваясь ими) из гидроксиэтильной группы, гидроксигруппы, оксогруппы и метильной группы.

В соответствии с вышеуказанным приемлемыми составляющими A могут быть, не ограничиваясь ими, группы, указанные ниже. К составляющим, где A представляет собой гетероалкильную группу, относятся, не ограничиваясь ими, диметиламиногруппа, диэтиламиногруппа, бис-2-гидроксиэтиламиногруппа, бис[(1-метил)этил] аминогруппа, N-бензил-N-метиламиногруппа, N-(2-гидроксиэтил)-N-метиламиногруппа. К приемлемым A-составляющим, где A представляет собой гетероцикл, относятся, не ограничиваясь ими, N-[(1-метил)этил]-N-[2-гидрокси-2- [4-метансульфониламино)фенил] этил]аминогруппа, 4-фенил-1-пиперазинильная группа, 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинильная группа, 4-[(1-метил)этил] -1-пиперазинильная группа, 4-[(2-метил)пропил] -1-пиперазинильная группа, 4-гексил-1-пиперазинильная группа, 4-бензил-1-пиперазинильная группа, 1-пиперазинильная группа, 4-гидрокси-1-пиперидинильная группа, 4-метил-1-пиперазинильная группа, 4-н-бутил-1-пиперазинильная группа, 4-этил-1-пиперазинильная группа, 3-(4-метил-1-пиперазинил)-3-оксопропильная группа, 4-фенил-1-пиперазинильная группа, N-(2-пиридинил)-1-пиперазинильная группа, N-(2-пиримидинил)-1-пиперазинильная группа, 4-(4-метоксифенил)-1-пиперазинильная группа, 4-ацетил-1-пиперазинильная группа, N-метил-N-фениламиногруппа, 1-имидазолильная группа, 4-(2-метилфенил)-1-пиперазинильная группа, 4-(4-метансульфониламинофенил)-1-пиперазинильная группа, N-морфолинильная группа, N-тиоморфолинильная группа, 4-оксо-1-пиперидинильная группа, 2-(трет-бутоксикарбонил)-1-пирролидинильная группа, пирролидинильная группа, 4-(4-ацетилфенил)-1-пиперазинильная группа, гексагидро-1H-азепин-1-ильная группа.

Предпочтительными аминосодержащими составляющими (A) новых циклических мочевин, определенных в этом описании, являются, не ограничиваясь ими, следующие составляющие:

Группа R₄ связана с атомом азота, находящимся в положении 3 циклической составляющей мочевины, и с атомом азота A-части. R₄ выбирается из группы, состоящей (не ограничиваясь ими) из алкильной, алкенильной, алкинильной, алкилацильной и гетероалкильной группы, особенно (C₃ -C₆)алкинильной группой, т.е. пропильной, бутильной, пентильной и гексильной группы.

Как указывалось выше, новые циклические соединения мочевины настоящего изобретения состоят из циклической мочевиновой составляющей, соединенной с кольцевой системой посредством связующей составляющей. В соответствии с вышеуказанным подходящими соединениями настоящего изобретения являются (не ограничиваясь ими) следующие соединения и их фармацевтически приемлемые сложные эфиры и соли, особенно малеаты и гидрохлориды: 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино]-3-[3-диметиламино) пропил]-2-имидазолидинон, 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] -метилен] -амино]-3-[4-(диметиламино)бутил]- 2-имидазолидинон, 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино]-3-[4-(4-метил-1- пиперазинил)бутил]-2-имидазолидинон, 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен]амино]-3-[2-(диметиламино) этил]-2-имидазолидинон, 1-[[[3-(4-хлорфенокси)фенил] метилен] амино] -3-[3-(диметиламино) пропил[-2-имидазолидинон, 1-[[5-хлор-2-бензофуранил)метилен] амино] -3-[3-(диметиламино)пропил] - 2-имидазолинон, 1-[[3-бензоил-2, 4-(дихлорфенил)метилен]амино]-3- [3-(диметиламино)пропил]-2-имидазолидинон, 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен] амино] -3-[3-(диметиламино) пропил] тетрагидро-2-(1H)пиримидинон, 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен]-амино]-3-[4-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]бутил]-2-имидазолидинон, 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен] амино]-3-[3-(4-метил-1-пиперазинил)пропил]-2-имидазолидинон, 1-[[циклогексил)метилен]амино]-3-[3-(диметиламино)пропил]-2-имидазолидинон.

Примеры A-D, приведенные в этом описании, иллюстрируют способы получения предпочтительных новых циклических соединений мочевины, описанных в настоящей заявке.

Фармацевтические составы, содержащие ранее не известные циклические мочевиновые соединения.

Новые циклические соединения мочевины настоящего изобретения могут быть введены человеку или другому млекопитающему различными способами, включая, но не ограничиваясь ими, пероральное введение лекарственных форм, и инъекции (внутривенные, внутримышечные, подкожные и внутрибрюшинные). С использованием подходящих наполнителей, определенных ниже, специалистами могут быть легко получены и другие многочисленные лекарственные формы, содержащие новые циклические соединения мочевины настоящего изобретения в качестве активных ингредиентов. При этом пероральные лекарственные формы являются наиболее предпочтительными в отношении удобства их применения.

Используемый в настоящем описании термин "фармацевтическая композиция" означает комбинацию, состоящую из безопасного и эффективного количества циклического соединения мочевины, применяемого в качестве активного ингредиента, или его смеси и фармацевтически приемлемых наполнителей.

Термин "безопасное и эффективное количество", используемый в данном описании, означает количество соединения или композиции, которые являются достаточно большими для существенно положительной модификации симптомов и/или состояния, подвергаемых лечению, но достаточно малым для появления серьезных побочных эффектов (при разумном соотношении пользы и риска) в соответствии с медицинскими показаниями. Безопасное и эффективное количество активного ингредиента в фармацевтических композициях, предназначенных для использования в способе настоящего изобретения, может варьировать в зависимости от конкретного состояния, подвергаемого воздействию, возраста и физического состояния пациента, подвергаемого лечению, тяжести состояния, продолжительности лечения, характера сопутствующей терапии, конкретно используемого активного ингредиента, конкретно используемых фармацевтически приемлемых наполнителей и других факторов в соответствии с компетенцией и опытом лечащего врача.

Используемый в настоящем описании термин "фармацевтически приемлемые наполнители" включает в себя либо физиологически инертные, фармакологически неактивные вещества, известныe специалистам, и являющиеся совместимыми с физическими и химическими характеристиками конкретного циклического соединения мочевины, выбранного для использования в качестве активного ингредиента. Фармацевтически приемлемыми наполнителями являются, не ограничиваясь ими, полимеры, смолы, пластификаторы, наполнители, связывающие вещества, смазки, замасливатели, дезинтеграторы, растворители, сорастворители, буферные системы, поверхностно-активные вещества, консерванты, подслащивающие вещества, отдушки, фармацевтически приемлемые красители или пигменты и загустители.

Термин "пероральная лекарственная форма", используемый в данном описании, означает любую фармацевтическую композицию, предназначенную для системного введения индивидууму посредством доставки упомянутой композиции в желудочно-кишечный тракт индивидуума через рот упомянутого индивидуума. В соответствии с настоящим изобретением вводимая форма может быть в виде таблетки с покрытием или без покрытия, раствора, суспензии или капсулы с покрытием или без покрытия.

Термин "инъекция", используемый в данном описании, означает любую фармацевтическую композицию, предназначенную для системного введения человеку или иному млекопитающему в виде раствора или эмульсии, содержащих активный ингредиент, посредством прокалывания кожи упомянутого индивидуума с целью введения указанных раствора или эмульсии в систему кровообращения индивидуума либо внутривенно, либо внутримышечно, либо подкожно, либо внутрибрюшинно.

Доза введения в организм лекарственного препарата может быть с успехом определена специалистом с учетом одного или нескольких факторов, а именно:
a) количества самого активного ингредиента;
b) количества фармацевтически приемлемых наполнителей, если только они не оказывают неблагоприятного действия на активность выбранного активного ингредиента;
c) типа наполнителя и соответствующих требуемых консистенций и проницаемостью (характеристиками набухания) упомянутого наполнителя;
d) зависящих от времени характеристик самого наполнителя как такового и/или в сочетании с другими наполнителями;
e) размера частиц гранулированного активного ингредиента;
f) pH-зависимых характеристик наполнителей.

В частности, для правильного выбора следует учитывать такие важные факторы, как растворимость, кислотность, и восприимчивость к гидролизу различных циклических мочевин, применяемых в качестве активных ингредиентов, таких как аддитивные соли, соли, образованные карбоновой группой, например соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов и т.д., и сложные эфиры, например алкиловые, алкениловаые, ариловые, аралкиловые эфиры. Кроме того, надлежащие кислотно-основные условия (необходимые значения величины pH) могут быть созданы в самих пероральных лекарственных формах путем добавления подходящего буфера к активному ингредиенту в соответствии с требуемой схемой его высвобождения.

Как указывалось выше, фармацевтически приемлемыми наполнителями являются, не ограничиваясь ими, смолы, наполнители, связующие вещества, замасливатели, растворители, вещества, уменьшающие трение, сезинтеграторы, сорастворители, поверхностно-активные вещества, консерванты, подслащивающие вещества, отдушки, буферные системы, фармацевтически приемлемые красители или пигменты и загустители.

Предпочтительным растворителем является вода.

В качестве отдушек могут быть использованы ароматические вещества, описанные в справочнике (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, 1990, p. 1288-1300), который включен в настоящее описание посредством ссылки. Фармацевтические композиции, приемлемые для использования в настоящем изобретении, обычно содержат 0-2% ароматизирующих веществ.

В качестве красителей или пигментов могут быть использованы красители, описанные в справочнике (Handbook of Pharmaceutical Excipients, p. 81-90, 1986), выпущенном Американской фармацевтической ассоциацией и фармацевтическим обществом Великобритании, который включен в настоящее описание посредством ссылки. Фармацевтические композиции настоящего изобретения обычно содержат 0 - 2% красителей или пигментов.

Предпочтительными сорастворителями являются, не ограничиваясь ими, этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли. Фармацевтические композиции настоящего изобретения содержат 0-50% сорастворителей.

Предпочтительными буферными системами являются, не ограничиваясь ими, уксусная, борная, угольная, фосфорная, янтарная, малеиновая, винная, лимонная, уксусная, бензойная, молочная, глицериновая, глюконовая, глутаровая и глутаминовая кислоты и их натриевые, калиевые и аммониевые соли. Особенно предпочтительными являются фосфорная, винная, лимонная и уксусная кислоты и их соли. Фармацевтические композиции настоящего изобретения обычно содержат 0 - 5% буферных систем.

Предпочтительными поверхностно-активными веществами являются, не ограничиваясь ими, полиоксиэтиленсорбитановые сложные эфиры жирных кислот, полиоксиэтиленовые моноалкильные простые эфиры, сложные моноэфиры сахарозы и ланолиновые сложные эфиры и простые эфиры, алкилсульфатные соли, натриевые, калиевые и аммониевые соли прямых кислот. Фармацевтические составы настоящего изобретения содержат 0 - 2% поверхностно-активных веществ.

Предпочтительными консервантами являются, не ограничиваясь только ими, фенол, алкиловые сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты, о-фенилфенол, бензойная кислота и соли таковой, борная кислота и ее соли, сорбиновая кислота и ее соли, хлорбутанол, бензиловый спирт, тимеразол, фенилацетат и фенилнитрат ртути, нитромерзол, бензалконийхлорид, цетилпиридинийхлорид, метилпарабен и пропилпарабен. Особенно предпочтительными являются соли бензойной кислоты, цетилпиридинийхлорид, метилпарабен и пропилпарабен. Композиции настоящего изобретения обычно содержат 0 - 2% консервантов.

Предпочтительными подслащивающими веществами являются, не ограничиваясь ими, сахароза, глюкоза, сахарин, сорбит, маннит и аспартам. Особенно предпочтительными являются сахароза и сахарин. Фармацевтические композиции настоящего изобретения обычно содержат 0 - 5% подслащивающих веществ.

Предпочтительными загущающими веществами являются, не ограничиваясь ими, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, оксипропилметилцетилцеллюлоза, оксипропилцеллюлоза, альгинат натрия, карбомер, повидон, аравийская камедь, хьюаровая камедь, ксантановая камедь и трагакантовая камедь.

Особенно предпочтительными являются метилцеллюлоза, карбомер, ксантановая камедь, хьюаровая камедь, повидон, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и алюмосиликат магния. Композиции настоящего изобретения содержат 0 - 5% загущающих веществ.

Предпочтительными наполнителями являются, не ограничиваясь ими, лактоза, маннит, сорбит, трехосновный фосфат кальция, двухосновный фосфат кальция, прессуемый сахар, крахмал, сульфат кальция, декстроцеллюлоза и микрокристаллическая целлюлоза. Композиции настоящего изобретения содержат 0 - 75% наполнителей.

Предпочтительными замасливателями являются, не ограничиваясь ими, стеарат магния, стеариновая кислота и тальк. Фармацевтические композиции настоящего изобретения содержат 0,5 - 2% смазывающих веществ.

Предпочтительными агентами скольжения являются, не ограничиваясь ими, тальк, и коллоидный диоксид кремния. Композиции настоящего изобретения содержат 0 - 5% замасливателей.

Предпочтительными дезинтеграторами являются, не ограничиваясь ими, крахмал, натрийсодержащий гликолят крахмала, кросповидон, натриевая кроскармелоза и микрокристаллическая целлюлоза. Фармацевтические композиции настоящего изобретения содержат 4 - 15% разрыхлителей.

Предпочтительными связующими веществами являются, не ограничиваясь ими, аравийская камедь, трагакант, оксипропилцеллюлоза, предпочтительно желатинизированный крахмал, желатина, повидон, оксипропилцеллюлоза, оксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, растворы сахаров, таких как сахароза и сорбит, и этилцеллюлоза. Композиции настоящего изобретения содержат 1 - 10% связующих веществ.

В соответствии с вышеуказанным фармацевтические композиции настоящего изобретения содержат от 15 до 95% активного ингредиента в виде циклического мочевинового соединения или его смесей, 0 - 2% ароматизирующих веществ, 0 - 50% сорастворителей, 0 - 5% буферной системы, 0 - 2% консервантов, 0 - 2% поверхностно-активных веществ, 0 - 5% подслащивающих веществ, 0 - 5% загустителей, 0 - 75% наполнителей, 1 - 5% агентов, уменьшающих трение, 0,5 - 2% замасливателей, 4 - 15% сезинтеграторов и 1 - 10% связывающих веществ.

Приемлемые фармацевтические композиции описаны ниже в примерах E-J. Следует отметить, что любой специалист может внести некоторые модификации в описанные варианты, не выходящие, однако, за paмки настоящего изобретения, с целью получения фармацевтических композиций широкого диапазона применения.

Ранее не известные соединения настоящего изобретения являются эффективным средством лечения людей или иных млекопитающих, страдающих суправентрикулярными аритмиями и вентрикулярными аритмиями и/или сердечной фибрилляцией. Как указывалось выше, за исключением редких случаев суправентрикулярные аритмии не представляют опасности для жизни и обычно не подвергаются интенсивному лечению с использованием обычных противоаритмических лекарственных препаратов из-за их нежелательных побочных эффектов. В соответствии со сказанным этот тип аритмии обычно не подвергается интенсивному лечению и просто сводится к ослаблению симптомов, характеризуемых от слабых до острых. Однако новые соединения настоящего изобретения являются в основном вполне переносимыми и характеризуются меньшими нежелательными побочными эффектами, чем многие распространенные противоаритмические лекарственные препараты, поэтому они с успехом могут быть использованы в целях облегчения физических и эмоциональных симптомов индивидуумов, страдающих суправентрикулярными аритмиями, поскольку эти индивидуумы фактически находятся в состоянии дискомфорта, даже если это состояние не является опасным для жизни.

Как указывалось выше, новые циклические мочевиновые соединения настоящего изобретения являются также эффективными для лечения вентрикулярных аритмий, которые, как правило, являются значительно более серьезными, чем предсердные аритмии, и, следовательно, требуют интенсивного лечения. В силу потенциальной серьезности некоторых вентрикулярных аритмий появились многочисленные классификации типов пациентов.

К индивидуумам, страдающим доброкачественными вентрикулярными аритмиями, т. е. подпадающим под философский тезис "А стоит ли их лечить?", могут быть отнесены индивидуумы с суправентрикулярными аритмиями. У этих индивидуумов отсутствует болезнь сердца, но они могут испытывать обмороки, головокружение и учащенное сердцебиение, и часто страдают от некоторой доли эмоционального дистресса, возникающего вследствие беспокойства их физическим состоянием. Эти индивидуумы обычно страдают от желудочковых экстрасистол, которые большей частью являются физически безвредными, но по понятным причинам служат основанием для некоторого беспокойства. Новые циклические мочевиновые соединения настоящего изобретения в основном вызывают меньше нежелательных побочных эффектов, чем многие традиционные противоаритмические препараты, которые, хотя и считаются нежелательными, но до сих пор практикуются в случае более серьезных и/или опасных для жизни заболеваний. Поэтому индивидуумы этого типа окажутся, по-видимому, в выгодном положении от более легко переносимого способа лечения.

Еще один класс индивидуумов, которые могут получить выгоду от лечения с использованием новых циклических мочевиновых соединений настоящего изобретения, составляют те индивидуумы, которые характеризуются как имеющие "прогностически серьезные" аритмии. Эти индивидуумы обычно перенесли инфаркт миокарда, и они могут характеризоваться наличием желудочковых экстрасистол и/или приступов неявной вентрикулярной симптомной либо бессимптомной тахиаритмии. Эти больные не требуют принятия неотложных мер, поскольку они не испытывают острых, опасных для жизни симптомов в той мере, в какой их испытывают индивидуумы, описанные ниже, и, по общепринятому мнению, не подвергаются опасности немедленной или близкой смерти. Однако они относятся к группе со значительно более высоким риском внезапной смерти, чем остальные люди, а потому риск возникновения у них сердечной недостаточности может быть снижен в случае лечения с использованием новых соединений настоящего изобретения (см. Морганрот и Биггер, с. 1498).

Но существуют и индивидуумы, которые непрерывно испытывают опасные для жизни аритмии и подвержены опасности немедленной и близкой смерти. Эти индивидуумы обычно характеризуются наличием стойкой вентрикулярной тахиаритмии или вентрикулярной фибрилляции. Вентрикулярные аритмии, испытываемые этими индивидуумами, обычно сопровождаются проявлением гемодинамически значимых признаков или симптомов, таких как обмороки, сердечная недостаточность, ишемия миокарда или гипотензия. Эти больные характеризуются наибольшим риском внезапно умереть от сердечного приступа, и обычно страдают наиболее острой формой основного заболевания сердца (cм. Морганрот и Биггер, с. 1498). Новые соединения настоящего изобретения, являются эффективными сильными средствами против аритмии, пригодными для лечения этого класса индивидуумов, и в то же время эти соединения обнаруживают меньше нежелательных побочных эффектов, чем распространенные противоаритмические лекарственные препараты, которые обычно применяются в силу необходимости и отсутствия приемлемых альтернативных средств для лечения опасных для жизни аритмий.

Как указывалось выше, новые противоаритмические средства настоящего изобретения проявляют нежелательное побочное действие в значительно меньшей степени, чем это свойственно многим распространенным противоаритмическим средствам. К таким побочным эффектам относятся, не ограничиваясь ими, легочная токсичность, угнетение сердечной деятельности и неврологические эффекты, не свойственные сердечной ткани.

Кроме того, ранее не известные соединения настоящего изобретения обладают антифибриллярным, а также антиаритмическим действием; они предупреждают возможность внезапной смерти от сердечного приступа путем равномерного пролонгирования невозбуждаемого периода работы сердца во время каждого удара. Стандартные препараты обладают анестезирующими свойствами и/или свойствами, подавляющими сердечную деятельность, и делают сердце просто менее восприимчивым, но не менее фибриллярным.

В соответствии с вышеуказанным новые циклические мочевиновые соединения настоящего изобретения являются пригодными для лечения сердечных аритмий и/или сердечной фибрилляции у людей и иных млекопитающих. Следовательно, настоящее изобретение относится к способу лечения человека или иного млекопитающего, страдающего сердечной аритмией и/или сердечной фибрилляцией, предусматривающему введение упомянутому человеку или иному млекопитающему безопасного и эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей 15 - 90% активного ингредиента в виде циклического мочевинового соединения или его смесей и 10 - 85% фармацевтически приемлемых наполнителей.

Примеры K-R иллюстрируют некоторые случаи лечения пациентов и способы, посредством которых фармацевтические композиции, содержащие новые циклические мочевиновые соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения сердечных аритмий и/или фибрилляций. Специалист, работающий в этой области техники, может внести изменения в описанные примеры, не ограничивающие рамки изобретения, в целях проведения лечения широкого класса индивидуумов, страдающих сердечной аритмией и/или фибрилляцией.

Следующие примеры являются дополнительной иллюстрацией настоящего изобретения.

Пример A.

Синтез гидрохлорида 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]-метилен]амино]-3-[3-(диметиламино) пропил]-2-имидазолидинона

Гидрохлорид 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] -метилен] амино] -3-[3-(диметиламино) пропил]-2-имидазолидинона получали следующим образом.

I. Синтез диметиламинопропилхлорида. Диметиламинопропилхлорид получали путем нейтрализации хлористоводородной соли водным раствором NaOH в H₂O. Нейтрализованный раствор экстрагировали простым эфиром. Эфирный экстракт осушали сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении на роторном испарителе до получения жидкого остатка.

II. Синтез 1-[(фенилметилен)амино] -2-имидазолидинона. Перемешиваемый раствор 65 г (0,75 моль) 2-имидизолидинона в 2000 мл 2 н. раствора серной кислоты охлаждали до 0^oC. Часть NaNO₂ в количестве 53 г (0,77 моль) порциями в течение 15 мин добавляли к раствору, поддерживая температуру при 0^oC. Полученную смесь перемешивали при 0^oC в течение 2 ч. Порции цинковой пыли в количестве 108 г (1,65 моль) частями в течение 1 ч добавляли к раствору, поддерживая температуру при 0^oC. Реакционную смесь перемешивали при 0^oC в течение 0,5 ч, а затем при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Избыточный цинк удаляли фильтрованием. Фильтрат целиком обрабатывали раствором 80 г (0,75 моль) бензальдегида в 400 мл вещества S.D.A. N 32, и полученный раствор перемешивали в течение 16-18 ч при температуре окружающей среды. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и осушали воздухом, в результате чего получали 124 г (выход 87%) 1-[(фенилметилен)-амино]-2-имидазолидинона.

III. Синтез-3-[3-(диметиламино)пропил]-1-[(фенилметилен)-амино]-2-имидазолидинона. Раствор 9,46 г (0,050 моль) 1-[(фенилметилен)амино-2-имидазолидинона при почти полном растворении в 125 мл диметилформамида обрабатывали порциями 2 г (0,050 моль) гидрида натрия NaH (60%-ная дисперсия в минеральном масле) с повышением температуры до 30^oC. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин с образованием твердого вещества. Порцию диметилформамида в количестве 100 мл, перемешивая, добавляли к раствору, и полученную смесь перемешивали при 80-90^oC в течение 30 мин. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и целиком обрабатывали 12,2 г (0,100 моль) хлористого диметиламинопропила (полученного так, как это описано выше в части I). Полученную смесь нагревали при 80-90^oC в течение 3 ч, достигая почти полного растворения. Растворитель удаляли в вакууме. Остаточный полутвердый продукт растворяли в воде (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 раза по 200 мл). Объединенные экстракты осушали сульфатом магния, и растворитель удаляли в вакууме. Остаточное твердое вещество промывали простым эфиром и осушали воздухом, получая 4,8 г 3-[3-(диметиламино)пропил]-1-[(фенилметилен)амино]-2-имидазолидинона.

IV. Синтез 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино] -3-[3-(диметиламино)пропил] -2 имидазолидинона хлористоводородного. Раствор 4,8 г (0,017 моль) 3-[3-(диметиламино)пропил]-1-[(фенилметилен)амино]-2-имидазолидинона (полученного так, как это описано в части III) в 125 мл 2 н. раствора HCl обрабатывали 1 г 5%-ного палладированного угля (в виде 50%-ной водной суспензии) и помещали в аппарат восстановления Парра, подавая в течение 30 мин теоретически необходимое количество абсорбируемого газообразного водорода. Катализатор удаляли фильтрованием, а растворитель удаляли в вакууме. Остаточное маслянистое вещество растворяли в 100 мл диметилформамида и целиком обрабатывали 3,51 г (0,0170 моль) 5-(4-хлорфенил)-2-фуранкарбоксальдегида (полученного так, как это описано в патенте США N 4882354, выданном Хуангу (Huang) и др. (21 ноября 1989 г.), права на который принадлежат фирме "Норуич Итон фармасьютикалз, инк."; см. пример 3, колонки 7 и 8; патент включен в настоящее описание посредством ссылки), что сопровождалось растворением. Затем добавляли порцию в 0,1 г молекулярного сита 3

, и реакционную смесь перемешивали в течение 16 - 18 ч при температуре окружающей среды. Полученную смесь нагревали в сосуде с обратным холодильником с добавлением диметилфоpмамида для растворения. Молекулярные сита удаляли фильтрованием, а растворитель удаляли в вакууме. Остаточное полутвердое вещество кристаллизовали растиранием с простым эфиром. Твердое вещество перекристаллизовывали из вещества S.D.A. N 32 (активированный древесный уголь) и сушили путем распыления в вакууме этилацетатом, в результате чего получали 2,7 г 1[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино]-3-(3-диметиламинопропил)-2-имидазолидинона гидрохлорида.

Пример B.

Синтез 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен]амино]-3-[4-(4-метил-1-пиперазинил) бутил]-2-имидазолидинондималеата

Соединение 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино] -3-[4-(4-метил-1-пиперазинил) бутил] -2-имидалидинондималеат получали так, как это описано ниже.

I. Синтез 1-фенилметиленамино-3-(4-хлорбутил)-2-имидазолидинона. Перемешиваемую смесь, состоящую из 1-фенилметиленамино-2-имидазолидинона (27,6 г, 0,1453 моль) (полученного так, как это описано в примере А, часть II) в диметилформамиде (500 мл), обрабатывали порциями 60%-ного NaH в минеральном масле (5,8 г, 0,1458 моль), в течение 30 мин. Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, затем нагревали при 80-90^oC в течение 30 мин. Полученную густую смесь охлаждали до температуры окружающей среды и одной порцией добавляли 1-бром-4-хлорбутан (50,0 г, 0,2916 моль, 2 эквивалента). Смесь нагревали при 80-90^oC. По истечении 30 мин после достижения почти полного растворения происходило постепенное осаждение небольшого количества твердого вещества. Смесь нагревали при 80-90^oC в течение 3 ч, затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Смесь фильтровали (целит), удаляя небольшое количество нерастворимого вещества. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении до образования маслянистого остатка. Этот остаток растирали с водой, в результате чего получали твердое вещество. Твердое вещество собирали и осушали воздухом. Это вещество растирали путем перемешивания в безводном простом эфире (350 мл) в течение 1 ч. Твердое вещество собирали и осушали воздухом, в результате чего получали 36,4 г (0,130 моль) 1-фенилметиленамино-3-(4-хлорбутил)-2-имидазолидинона.

II. Синтез 1-фенилметиленамино-3-(4-иодбутил)-2-имидазолидинона. Перемешанную смесь 1-фенилметиленамино-3-(4-хлорбутил)-2-имидазолидинона (36,4 г, 0,1301 моль), ацетона (700 мл) и иодида натрия (42,9 г, 0,2862 моль), нагревали в сосуде с обратным холодильником в течение 24 ч. Смесь фильтровали в горячем состоянии, удаляя твердое вещество. После охлаждения фильтрат выливали в воду (2000 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Твердое вещество собирали, промывали водой, осушили воздухом, в результате чего получали 31,4 г (0,0845 моль) 1-фенилметилен-амино-3-(4-иодбутил)-2-имидазолидинона.

III. Синтез 1-фенилметиленамино-3-[4-(4-метил-1-пиперазинил)бутил]-2-имидазолидинона. Перемешанный раствор 1-фенилметиленамино-3-(4-иодбутил)-2-имидазолидинона (10,0 г, 0,0269 моль), диметилформамида (150 мл) и 1-метилпиперазина (6,0 мл, 3,4 г, 0,0539 моль) нагревали в сосуде с обратным холодильником. Нагревание в сосуде с обратным холодильником продолжалось в течение 2,5 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении до образования полутвердого остатка. Этот остаток растворяли в CHCl₃ (300 мл), а затем промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (3 раза по 400 мл), водой (2 раза по 100 мл) и осушали сульфатом магния. Отфильтрованный раствор концентрировали при пониженном давлении до образования маслянистого остатка. Этот остаток растирали в гексане (300 мл) посредством перемешивания. Твердое вещество собирали и осушали воздухом, в результате чего получали 8,0 г (0,0233 моль) 1-фенилметиленамино-3-[4-(4-метил-1-пиперазинил)бутил]-2-имидазолидинона.

IV. Синтез 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино]-3-[4-(4-метил-1-пиперазинил)- бутил] -2-имидазолидинондималеатной соли. Смесь 1-фенилметиленамино-3-[4-(4-метил-1-пиперазинил)бутил]-2-имидазолидинона (3,0 г, 0,0087 моль), 2 н. раствора HCl (125 мл) и 5%-ного палладированного угля (в виде 50%-ной водной суспензии) (2,0 г) подвергали воздействию водорода в аппарате Парри при температуре окружающей среды под давлением в 40 фунт/дюйм² (2,812 кг/см²). По истечении 3 ч происходило 100%-ное поглощение водорода от теоретического значения. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении до образования маслянистого остатка. Этот остаток превращали в азеотроп абсолютным этанолом (1х25 мл), затем концентрировали в высоком вакууме до образования маслянистого остатка.

Раствор, состоящий из полученного выше остатка, диметилформамида (50 мл) и 5-(4-хлорфенил)-2-фуранкарбоксальдегида (полученного так, как это описано в патенте США N 4882354, выданном 21 ноября 1989 г. Xуангу (Huang) и др., права на который принадлежит фирме "Норуич Итон фармасьютикалз, инк."; см. пример 3, колонки 7 и 8; патент включен со ссылкой на него) (1,80 г, 0,0087 моль), перемешивали при температуре окружающей среды в течение 17-18 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении до образования твердого остатка. Этот остаток суспендировали в воде (250 мл), затем экстрагировали этилацетатом (4 раза по 75 мл). Водную фазу подщелачивали путем добавления насыщенного раствора NAHCO₃. Эту мутную смесь экстрагировали этилацетатом (3 раза по 100 мл). Экстракт промывали водой (2 раза по 50 мл), затем осушали сульфатом магния (активированным углем). Отфильтрованный раствор концентрировали при пониженном давлении до образования твердого остатка (1,28 г, 0,0028 моль). Этот остаток растворяли в абсолютном спирте (50 мл), затем обрабатывали раствором малеиновой кислоты (9,673 г, 0,0053 моль), растворенной в абсолютном этаноле (5 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Твердое вещество собирали и осушали воздухом. После дополнительной 24-часовой сушки в вакууме при температуре окружающей среды получали 1,74 г (0,0026 моль) 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино]-3-[4-(4-метил-1- пиперазинил)бутил]-2-имидазолидинондималеатную соль.

Пример C.

Синтез 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино]-3-[4-(диметиламино)бутил] -2-имидазолидинона хлористоводородного

Соединение 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино]-3-[4- (диметиламино)бутил] -2-имидазолидинон хлористоводородный получали так, как это описано ниже.

1. Синтез 1-фенилметиленамино-3-[4-(диметиламино)бутил]-2-имидазолидинона. Перемешанный раствор 1-фенилметиленамино-3-(4-иодбутил)-2-имидазолидинона (полученного так, как это описано в примере В, часть II) (7,0 г, 0,0189 моль), диметилформамида (125 мл) и диметиламина хлористоводородного (6,15 г, 0,075 моль) нагревали на паровой бане. В условиях нагревания в течение 2 ч порциями добавляли метоксид натрия (4,05 г, 0,075 моля). После добавления нагревание продолжали еще 2 ч, затем смесь охлаждали до температуры окружающей среды. Смесь концентрировали при пониженном давлении до образования маслянистого остатка. Этот остаток суспендировали в насыщенном растворе NaHCO₃ (300 мл) и экстрагировали CH₂Cl₂ (3 раза до 100 мл). Дихлорметановый экстракт промывали водой (2 раза по 100 мл), затем осушали сульфатом магния. Отфильтрованный раствор концентрировали при пониженном давлении до образования маслянистого жидкого остатка, который растирали в гексане (2 раза по 100 мл), декантировали, затем сушили под вакуумом, получая 4,6 г (0,016 моль) 1-фенилметиленамино-3-[4-(диметиламино)бутил]-2-имидазолидинона в виде твердого вещества.

II. Синтез 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино] -3-[4-(диметиламино)бутил] -2- имидазолидинона гидрохлорида. 1-фенилметиленамино-3-[4-(диметиламино)бутил]-2-имидазолидинон, представляющий собой твердое вещество, полученное так, как это описано выше в части II (4,6 г, 0,016 моль), растворяли в 2 н. растворе HCl (125 мл). Мутный раствор сразу же экстрагировали этилацетатом (2 раза по 75 мл). Водную фазу обрабатывали 5%-ным палладированным углем (50%-ная водная суспензия) (2 г), и подвергали воздействию водорода в аппарате Парри при температуре окружающей среды под давлением в 40 фунт/дюйм² (285,8 кН/м²). По истечении 1 ч добавляли дополнительное количество катализатора (2 г) и продолжали гидрогенизацию. После встряхивания в течение 15 - 16 ч катализатор удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении до образования маслянистого остатка, который превращали в азеотроп путем добавления ацетона (1 раз по 25 мл).

Полученный выше остаток, диметилформамид (100 мл) и 5-(4-хлорфенил)-2-фуранилкарбоксальдегид (полученный так, как это описано в патенте США N 4882354, выданном 21 ноября 1989 г. Хуангу (Huang) и др., права на который принадлежат фирме "Норуич Итон фармасьютиклз, инк."; см. пример 3, колонки 7 и 8; патент включен в настоящее описание посредством ссылки) (3,30 г, 0,0160 моль) перемешивали при температуре окружающей среды в течение нескольких дней. Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении до образования маслянистого остатка. Этот остаток растворяли в воде (200 мл), затем экстрагировали этилацетатом (3 раза по 100 мл). Водную фазу подщелачивали путем добавления насыщенного раствора NaHCO₃. Мутноватый раствор экстрагировали этилацетатом (4 раза по 100 мл), и органический экстракт осушали сульфатом магния. Отфильтрованный раствор концентрировали при пониженном давлении до образования твердого остатка. Этот остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетата с гексаном. Собранное твердое вещество осушали воздухом, растворяли в абсолютном этаноле (50 мл) и подкисляли путем обработки этанолом/соляной кислотой. После охлаждения в течение нескольких часов твердое вещество собирали, осушали воздухом, а затем в вакууме при 100^oC в течение 2 ч, в результате чего получали 1,92 г (0,0045 моль) 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино] -3-[4-(диметиламино) бутил]-2-имидазолидинона хлористоводородного.

Пример D.

Синтез I-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино]-3-[2-(диметиламино)этил]-1- имидазолидинона гидрохлорида

Названное выше соединение получали так, как это описано ниже.

I. Синтез диметиламиноэтилхлорида. Перемешиваемый раствор хлористоводородного диметиламиноэтилхлорида (36,73 г, 0,26 моль) в воде (65 мл) охлаждали на бане со льдом. Холодную реакционную смесь обрабатывали по каплям (в течение 15 мин) раствором гидроксида натрия (10,6 г, 0,26 моль) в воде (90 мл) таким образом, чтобы температура все время оставалась равной 10^oC. Реакционную смесь перемешивали еще в течение 15 мин, а затем экстрагировали тремя порциями простого эфира по 150 мл каждая. Экстракты соединяли и осушали безводным сульфатом магния. Смесь, образованную экстрактами, фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали чистое маслянистое вещество, которое представляло собой диметиламиноэтилхлорид (18,2 г).

II. Синтез 1-фенилметиленамино-3-[2-(диметиламино)этил]-2-имидазолидинона. Раствор 1-фенилметиленамино-2-имидазолидинона (полученного так, как это описано в части II примера А) (14,4 г, 0,076 моль) в сухом диметилформамиде (338 мл) перемешивали и в течение 3 мин обрабатывали порциями гидрида натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле) (3,0 г, 0,023 моль). При добавлении поддерживали постоянный поток азота. После завершения добавления реакционную смесь нагревали на паровой бане в течение 15 мин и затем охлаждали до температуры окружающей среды. Подачу азота прекращали, и реакционную смесь целиком обрабатывали диметиламиноэтилхлоридом (17,66 г, 0,16 моль), полученным так, как это описано в части I. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин и затем нагревали при температуре от 80 до 90^oC в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали в горячем состоянии, и фильтрат охлаждали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали маслянистый остаток. Остаток обрабатывали 300 мл воды и экстрагировали тремя порциями хлороформа по 300 мл каждая. Экстракты соединяли и осушали безводным сульфатом магния. Экстракт фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали рыжевато-коричневое полутвердое вещество. Полутвердое вещество растирали с безводным простым эфиром, в результате чего получали 1-фенилметиленамино-3-[2-(диметиламино)этил]-2-имидазолидинон в количестве 6,17 г.

III. Синтез 1-[[[5-(4-хлорфенил)2-фуранил] метилен] амино] -3-[2-(диметиламино)этил]-2- имидазолидинона гидрохлоридного. Смесь 1-фенилметиленамино-3-[2-(диметиламино)этил] -2-имидазолидинона, полученного так, как описано в части II выше (6,17 г, 0,023 моль), в 2 н. растворе HCl (166 мл), обрабатывали 5%-ным палладированным углем (50%-ный водный катализатор) (1,3 г). Реакционную смесь восстанавливали в аппарате Парри в атмосфере водорода. Подачу водорода прекращали через 0,5 ч при 100%-ном поглощении от теоретической величины. Катализатор удаляли, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали белый остаток. Остаток обрабатывали раствором 5-(4-хлорфенил)-2-фуранкарбоксальдегида (полученного так, как это описано в патенте США N 4882354, выданном 21 ноября 1989 г. Хуангу (Huang) и др. , права на который принадлежат фирме "Норуич Итон фармасьютикалз, инк."; см. пример 3, колонки 7 и 8; патент включен в настоящее описание посредством ссылки) (4,81 г, 0,023 моль) в сухом диметилформамиде (137 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем смесь фильтровали и промывали простым эфиром, в результате чего получали 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино]-3-[2-(диметиламино)этил]-2-имидазолидинон хлористоводородный.

Пример E.

Приготовление таблеток для перорального введения, содержащих 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино] -3-[3-(диметиламино)-пропил- 2-имидазолидон гидрохлорид
Пероральная таблетка, содержащая 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен] амино] -3-[(3-диметиламино)пропил)] -2-имидазолидон гидрохлорид (полученный так, как это описано в примере А), имела следующий состав.

Активный ингредиент
1-[[[(4-Хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино]-3-[3-(диметиламино)пропил] -2- имидазолидидона гидрохлорид - 350 мг
Наполнители
Лактоза - 197 мг
Натрийсодержащий гликолят крахмала - 50 мг
Предварительно желатинизированный крахмал - 30 мг
Тальк - 12 мг
Стеарат магния - 6 мг
Десять тысяч таблеток указанного выше состава получали так, как это описано ниже.

В гомогенизаторе Паттерсона-Келли (Patterson-Kelly) смешивали 3,50 кг 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино]-3-[3-(диметиламино)пропил]-2-имидазолидинона гидрохлорида, 1,92 кг лактозы, 0,50 кг натриевого гликолята крахмала и 0,30 кг предварительно желатинизированного крахмала, и затем гранулировали с водой, используя интенсифицирующий нож.

Гранулированный материал сушили на противнях в печи или в сушилке с псевдоожиженным слоем.

Гранулированный материал размалывали путем пропускания через сита с отверстиями размером 12 меш (1,68 мм), используя вибратор или другую мельницу, подходящую для этих целей.

Гранулированный материал смешивали сo 120 г талька и 60 г стеарата магния.

Магниевый тальк и гранулированную смесь прессовали в таблетки весом 440 мг на подходящей таблетирующей машине.

Изготовленные таким образом таблетки вводили больному, страдающему сердечной аритмией и/или сердечной фибрилляцией, в соответствии с надлежащей схемой приема лекарственного средства.

Пример F.

Приготовление таблеток для перорального введения, содержащих 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино]-3-[4-(диметиламино)бутил] -2-имидазолидинона гидрохлорида
Таблетка для перорального введения, содержащая 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино] -3-[4-(диметиламино) бутил]-2-имидазолидинона гидрохлорид (полученный так, как это описано в примере C), имела следующий состав.

Активный ингредиент
1-[[[5-(4-Хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино]-3-[4-(диметиламино) бутил] -2-имидазолидинона гидрохлорид - 300 мг
Наполнители
Двухосновный фосфат кальция - 219 мг
Кросповидон - 60 мг
Повидон - 12 мг
Тальк - 6 мг
Стеарат магния - 3 мг
Десять тысяч таблеток приведенного выше состава готовили так, как это описано ниже.

В гомогенизаторe Паттерсона-Кeлли (Patterson-Kelly) смешивали 3,00 кг 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен]амино]-3-[4-(диметиламино)бутил]-2-имидазолидинона гидрохлорида, 219 кг двухосновного фосфата кальция, 0,60 кг кросповидона и 0,12 кг повидона, и затем гранулировали с водой, используя интенсифицирующий нож.

Гранулированный материал сушили на противнях в печи или в сушилке с псевдоожиженным слоем.

Гранулированный материал затем размалывали, пропуская через сита с отверстиями размером 12 меш (1,68 мм) и используя вибратор или иную подходящую мельницу.

Гранулированный материал смешивали с 60 г талька и 30 г стеарата магния. И, наконец, смесь, состоящую из гранулированного материала, талька и стеарата магния, прессовали в таблетки весом 600 мг в таблетирующей машине.

Изготовленные таким образом таблетки вводили пациенту, страдающему сердечной аритмией и/или сердечной фибрилляцией в соответствии с назначенной схемой приема лекарственного средства.

Пример G.

Приготовление капсулы для перорального введения из 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино]-3-[4-(диметиламино) бутил]-2-имидазолидинона гидрохлорида
Пероральная капсула, содержащая 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен] амино] -3-[4-(диметиламино) бутил]-2-имидазолидинона гидрохлорид (полученный так, как это описано в примере C), имела следующий состав
Активный ингредиент
1-[[[5-(4-Хлорфенил)-2-фуранил] метилен]амино-3-[4-(диметиламино) бутил] -2-имидазолидинона - 300 мг
Наполнители
Лактоза - 92 мг
Натрийсодержащий гликолят крахмала - 40 мг
Предварительно желатинизированный крахмал - 25 мг
Тальк - 12 мг
Стеарат магния - 3 мг
Твердая желатиновая капсульная оболочка - 1 на капсулу
Десять тысяч оральных капсул описанного выше состава готовили так, как это описано ниже.

В гомогенизаторе Паттерсона-Келли (Patterson-Kelly) смешивали 3,00 кг 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино]-3-[4- (диметиламино)бутил]-2-имидазолидинона гидрохлорида, 0,92 кг лактозы, 0,40 кг натриевого гликолята крахмала и 0,25 кг предварительно желатинизированного крахмала, и гранулировали с водой, используя интенсифицирующий нож.

Гранулированный материал сушили на противнях в печи или в сушилке с псевдоожиженным слоем.

Гранулированный материал размалывали с пропусканием через сита с размером отверстий 12 меш (1,68 мм) и с использованием вибратора или другой подходящей мельницы. Гранулированный материал смешивали со 120 г талька и 30 г стеарата магния.

И, наконец, смесью, состоящей из гранулированного материала, талька и стеарата магния, и взятой в количестве 472 мг, заполняли каждую капсулу, используя машину для заполнения капсул.

Полученную таким образом капсулу перорально вводили пациенту, страдающему сердечной аритмией и/или сердечной фибрилляцией в соответствии с назначенной схемой лечения.

Пример H.

Приготовление капсулы для перорального введения из 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен]амино]-3-[3-(диметиламино)-пропил]-2-имидазолидинона гидрохлорида
Пероральная капсула, содержащая 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино]-3-[(3-диметиламино)пропил)-2-имидазолидинона гидрохлорида (полученный так, как это описано в примере A), имела следующий состав.

Активный ингредиент
1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] -метилен] амино] -3-[3-(диметиламино) пропил]-2-имидазолидинона гидрохлорид - 175 мг
Наполнители
Микрокристаллическая целлюлоза - 110 мг
Кросповидон - 25 мг
Повидон - 5 мг
Тальк - 5 мг
Стеарат магния - 2 мг
Твердая желатиновая капсульная оболочка - 1 на капсулу
Десять тысяч капсул описанного выше состава готовили так, как это описано ниже.

В гомогенизаторе Паттерсона-Келли (Patterson-Kelly) или в ином подходящем гомогенизаторе смешивали 1,75 кг 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен] амино] -3-[3-(диметиламино)пропил]-имидазолидинона гидрохлорида, 1,10 кг микрокристаллической целлюлозы, 0,25 кг кросповидона и 0,05 кг повидона, а затем гранулировали с водой, используя интенсифицирующий нож.

Гранулированный материал сушили на противнях в печи или в сушилке с псевдоожиженным слоем. Гранулированный материал размалывали с пропусканием через сита с размером отверстий 12 меш (1,68 мм), для чего использовали вибратор или иную подходящую мельницу. Гранулированный материал смешивали с 50 г талька и 20 г стеарата магния.

Смесью, состоящей из гранулированного материала, талька и стеарата магния и взятой в количестве 322 мг, заполняли каждую капсульную оболочку с использованием машины для заполнения капсул.

Полученную таким образом капсулу перорально вводили пациенту, страдающему сердечной аритмией и/или сердечной фибрилляцией в соответствии с назначенной схемой лечения.

Пример I.

Приготовление лиофилизованного 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино]-3-[4-(диметиламино)бутил]-2-имидазолидона гидрохлорида для инъекций
Раствор, приготовленный для использования в качестве внутривенной инъекции и содержащий 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен]амино]-3-[4-(диметиламино)бутил] -2-имидазолидинона гидрохлорид (полученный так, как это описано в примере C), обладал следующим составом.

1-[[[5-(4-Хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино]-3-[4-(диметиламино) бутил] -2-имидазолидинона гидрохлорид - 400 мг
Наполнители
Маннит - 500 мг
Лимонная кислота/цитрат натрия - В количестве, достаточном для установления величины pH до 5,5-6,5
Ниже описан способ приготовления 1000 ампул указанного выше состава, предназначенного для внутривенных инъекций.

В 10 л стерильной воды для инъекций растворили 400 г 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино]-3-[4-(диметиламино) бутил]-2-имидазолидинона гидрохлорида, 500 г маннита и некоторое количество цитрата натрия и (одновременно или по отдельности) лимонной кислоты, достаточное для получения требуемой величины pH.

Полученный раствор асептически фильтровали через фильтр с размером отверстий 0,2 мкм и вводили в количестве 10 мл на ампулу.

Ампулы загружали в лиофилизатор, замораживали, сушили и закрывали. Лиофилизованный продукт разводили в 10 мл стерильной воды непосредственно перед инъекцией.

Больному, страдающему сердечной аритмией и/или сердечной фибрилляцией, делали инъекцию раствора, приготовленного описанным выше способом в соответствии с назначенной схемой лечения.

Пример
Любое из соединений, синтезированных в соответствии с описанием в примерах A-D, может быть использовано в качестве активного ингредиента в любой лекарственной форме, изготовленной в соответствии с описанием в примерах E-I.

Пример K.

Белый мужчина 57 лет был обнаружен дома без сознания и без пальпируемого пульса. Член семьи инициировал восстановление сердечной деятельности и дыхания. Первоначальный ритм, документированный бригадой скорой помощи, представлял собой вентрикулярную фибрилляцию. Больной был успешно реанимирован.

Больной три года назад перенес инфаркт миокарда, с тех пор постоянно страдал стенокардией.

При госпитализации у пациента не обнаружили инфаркта миокарда. Мономорфная стойкая вентрикулярная тахиаритмия инициировалась программируемым электрическим стимулированием.

Кардиолог прописал пациенту 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен]амино] -3-[3-(диметиламино)пропил] -2-имидазолидинона гидрохлорид с пероральной дозой в 350 мг, два раза в день, после еды. После лечения в течение четырех дней аритмия не инициировалась при проведении исследования с повторным программируемым электрическим стимулированием. Впоследствии пациент не испытывал приступов сердечной недостаточности в течение более чем 2 лет, и лечение было продолжено.

Пример L.

Чернокожий мужчина 65 лет испытал обморок, которому предшествовали ощущения учащенных сердцебиений. На протяжении предшествующих нескольких месяцев больной испытывал частые учащенные сердцебиения, однажды с предобморочным состоянием. В его истории болезни зафиксированы гипертензия сердечно-сосудистого происхождения, диабет, давний инфаркт миокарда и ожирение.

Стойкая мономорфная вентрикулярная тахикардия инициировалась программированным электрическим стимулированием. Кардиолог пациента прописал ему 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино]-3-[(4-диметиламино)бутил]-2-имидазолидинона гидрохлорид, при пероральной дозе в 350 мг один раз в день, во время еды. После нескольких дней лечения аритмия не инициировалась повторным программированным электрическим стимулированием. На протяжении последующих трех лет подобные приступы обморочного или предобморочного состояния не наблюдались.

Пример M.

У женщины 58 лет, жительницы Востока, диагностировали кардиомиопатию с повторным обмороком. Доля выброса у нее составляла 35%. Программированное электрическое стимулирование инициировало появление плохо переносимой стойкой вентрикулярной тахиаритмии, не реагирующей на применение трех различных противоаритмических лекарственных препаратов. Четвертый лекарственный препарат, морицизин, понижал скорость тахиаритмии, и его прием продолжался, но при этом тахиаритмия инициировала еще и гипотензию. Больной был имплантирован автоматический вживляемый кардиовертер-дефибриллятор.

Дефибриллятор разряжался дважды в год после имплантации автоматического вживляемого кардиовертера-дефибриллятора. Монитор прибора регистрировал стойкую вентрикулярную тахиаритмию в моменты дефибрилляции. После второй разрядки дефибриллятора больная была госпитализирована. Стойкая мономорфная вентрикулярная тахиаритмия инициировалась программированным электрическим стимулированием. Лечение морицизином было прекращено и вместо этого был прописан 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] -амино] -3-[3-(диметиламино) пропил] -2-имидазолидинона гидрохлорид в пероральной дозе в 350 мг, дважды в день, после еды.

При повторном инициировании программированным электрическим стимулированием по истечении нескольких дней аритмия не наблюдалась и дефибрилляционный порог оставался неизменным. При последующем наблюдении в течение 1 года разрядки дефибриллятора не наблюдалось.

Пример N.

Женщина 35 лет испытывала на протяжении 15 лет частые (два раза в месяц) приступы учащенного сердцебиения, продолжающиеся несколько часов и сопровождающиеся головокружением и усталостью. Эти приступы не позволяют ей работать.

Работающий через телефонную сеть монитор состояния фиксировал наличие пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии. Врач пациентки прописал ей 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] -амино]-3-[3-(диметиламино) пропил] -2-имидазолидинона гидрохлорид в дозе в 175 мг, один раз в день, после еды.

При последующем наблюдении в течение 1 года было установлено, что частота этих приступов упала до одного приступа в два месяца при заметном улучшении ее карты регистрации обращений за медицинской помощью на работе.

Пример O.

Мужчина 75 лет, который на протяжении 50 лет курил по пачке в день, страдал установленными приступами предсердной фибрилляции, документированной мониторингом через телефонную сеть, с частотой повторения три раза в месяц в условиях лечения дигоксином и хинидином. Эти приступы иногда продолжались в течение 8 ч и из-за слабости мешали больному заниматься его обычной ежедневной деятельностью, такой как работа в саду.

Затем лечащий врач заменил хинидин на 1-[[[5-(4-хлорфенил)- 2-фуранил] метилен] амино] -3-[3-(диметиламинo)пропил] -2-имидазолидинона гидрохлорид в оральной дозе 175 мг один раз в день, после еды. На протяжении последующих четырех месяцев наблюдения частота повторения приступов упала до одного в месяц.

Пример P.

Мужчина 40 лет, чернокожий, на протяжении нескольких лет страдал частыми приступами учащенного сердцебиения. Больной испытывал беспокойство и одышку во время учащенных сердцебиений и стал постоянно испытывать страх смерти. Обширные обследования указали на отсутствие органического заболевания сердца. Проведением мониторинга по Холтеру (Holter) было установлено наличие 2500 желудочковых экстрасистол в день, унифокальной формы с 50 парами в день. Ни убеждения, ни последующая терапия с применением пропранолола не были эффективными.

Врач прописал 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]-амино]-3-[4-(4-метил-1-пиперазинил)бутил]-2-имидазолидинондималеат в пероральной дозе в 350 мг, один раз в день, после еды.

Частота сердцебиений уменьшилась, и ослабли связанные с ними беспокойство и одышка. После проведения монитринга по Холтеру было установлено наличие 250 желудочковых экстрасистол в день и было выявлено отсутствие повторных форм. По прошествии нескольких месяцев стали пропадать мысли о смерти. Больной находился под постоянным контролем и продолжал чувствовать себя удовлетворительно на протяжении последующих пяти лет.

Пример Q.

Чернокожий мужчина 58 лет, который в течение 10 лет страдает инсулин-независимым сахарным диабетом и уровнем содержания холестерина, превышающим 300 мг/дл, перенес инфаркт миокарда. Через две недели после инфаркта у него отсутствовали симптомы за исключением того, что он чувствовал одышку при физической нагрузке. Его доля выброса составляла 29%, и при проведении в течение 24 ч мониторинга по Холтеру (Holter) было установлено наличие 50 унифокальных желудочковых экстраcистол в 1 ч, иногда парной формы, и одной серии из пяти ударов вентрикулярной тахиаритмии. Его кардиолог прописал ему 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен]амино]-3-[4-(диметиламино)бутил]-2-имидазолидинона гидрохлорида в пероральной дозе 300 мг, после еды. После проведения повторного мониторинга по Холтеру было установлено отсутствие всех парных форм и наличие в среднем 9 желудочковых экстрасистол в 1 ч. Больной чувствовал себя удовлетворительно на протяжении последующих трех лет.

Пример R.

Любые лекарственные формы, приготовленные так, как это описано в примерах E-I, и содержащие любое из активных ингредиентов, синтезированных в примерах A-D, могут быть использованы для лечения индивидуумов, описанных в примерах K-Q в соответствии с назначенной схемой приема указанных лекарственных средств.

Реферат

Циклические соединения мочевины формулы I, где R₁, R₂, R₃ - водород, хлор, фтор или бром; R₄ - С_3-6-алкилен; А - диметиламино, диэтиламино, бис-2-гидроксиэтиламино, бис-[(1-метил)этил] амино, N-(2-гидроксиэтил)-N-метиламино, 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил, 4-[[(1-метил)этил] ]-1-пиперазинил, 4-[(2-метил)-пропил] -1-пиперазинил, 4-гексил-1-пиперазинил, 1-пиперазинил, 4-метил-1-пиперазинил, 4-н-бутил-1-пиперазинил, 4-этил-1-пиперазинил; R₅ - С_1-2алкилен; или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, проявляют антиаритмическую и антифибрилляторную активность. 3 c. и 4 з.п. ф-лы.

Формула