Новые бициклические нуклеозиды и олигомеры, полученные из них - RU2019113673A
Код документа: RU2019113673A
Формула
1. Соединение формулы (I):
где
один из T1 и Т2 представляет собой OR1 или OR2;
а другой из T1 и Т2 представляет собой OR1 или OR2; где
R1 представляет собой Н или гидроксил-защитную группу, и
R2 представляет собой фосфорсодержащий фрагмент; и при этом
Вх представляет собой азотистое основание, где предпочтительно указанное Вх выбрано из пуринового основания или пиримидинового основания, и еще более предпочтительно Вх выбрано из урацила, тимина, цитозина, 5-метилцитозина, аденина или гуанина.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что указанное соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (II)
где
(i) T1 представляет собой OR1, и Т2 представляет собой OR1 или OR2; или
(ii) T1 представляет собой OR1 или OR2, Т2 представляет собой OR1:
где предпочтительно T1 представляет собой OR1 или OR2, Т2 представляет собой OR1.
3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что указанное соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (III)
где
(i) T1 представляет собой OR1, и Т2 представляет собой OR1 или OR2; или
(ii) T1 представляет собой OR1 или OR2, Т2 представляет собой OR1;
где предпочтительно T1 представляет собой OR1, и Т2 представляет собой OR1 или OR2.
4. Соединение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что указанный фосфорсодержащий фрагмент R2 выбран из фосфатного фрагмента, фосфорамидатного фрагмента и фосфорамидитного фрагмента.
5. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что указанное соединение выбрано из
6. Олигомер, содержащий по меньшей мере одно соединение формулы (IV)
где независимо в каждом из указанных по меньшей мере одном соединениях формулы (IV)
один из Т3 или Т4 представляет собой нуклеозидную линкерную группу;
другой из Т3 и Т4 представляет собой OR1, OR2, 5'-концевую группу, 7'-концевую группу или нуклеозидную линкерную группу, причем R1 представляет собой Н или гидроксил-защитную группу, и R2 представляет собой фосфорсодержащий фрагмент; и
Вх представляет собой азотистое основание, где предпочтительно Вх выбрано из пуринового основания или пиримидинового основания, и еще более предпочтительно Вх выбрано из урацила, тимина, цитозина, 5-метилцитозина, аденина или гуанина.
7. Олигомер по п. 6, отличающийся тем, что указанное соединение формулы (IV) представляет собой соединение формулы (V)
где
(i) Т3 представляет собой нуклеозидную линкерную группу, и Т4 представляет собой 7'-концевую группу, OR1 или OR2, предпочтительно Т4 представляет собой 7'-концевую группу или OR1; или
(ii) Т3 представляет собой 5'-концевую группу, OR1 или OR2, предпочтительно Т3 представляет собой 5'-концевую группу или OR2; и
Т4 представляет собой нуклеозидную линкерную группу; или
(iii) Т3 и Т4 независимо друг от друга представляют собой нуклеозидную линкерную группу.
8. Олигомер по п. 6, отличающийся тем, что указанное соединение формулы (IV) представляет собой соединение формулы (VI)
где
(i) Т3 представляет собой нуклеозидную линкерную группу, и Т4 представляет собой 7'-концевую группу, OR1 или OR2, предпочтительно Т4 представляет собой 7'-концевую группу или OR2; или
(ii) Т3 представляет собой 5'-концевую группу, OR1 или OR2, предпочтительно Т3 представляет собой 5'-концевую группу или OR1; и
Т4 представляет собой нуклеозидную линкерную группу; или
(iii) Т3 и Т4 независимо друг от друга представляют собой нуклеозидную линкерную группу.
9. Олигомер по любому из пп. 6-8, отличающийся тем, что каждая нуклеозидная линкерная группа независимо от остальных выбрана их фосфодиэфирной линкерной группы, фосфотриэфирной линкерной группы, фосфоротиоатной линкерной группы, фосфородитиоатной линкерной группы, фосфонатной линкерной группы, фосфонотиоатной линкерной группы, фосфинатной линкерной группы, фосфоротиоамидатной линкерной группы или фосфорамидатной линкерной группы, при этом предпочтительно каждая нуклеозидная линкерная группа независимо от остальных представляет собой фосфодиэфирную линкерную группу или фосфоротиоатную линкерную группу, и еще более предпочтительно каждая нуклеозидная линкерная группа представляет собой фосфоротиоатную линкерную группу.
10. Олигомер по любому из пп. 6-9, содержащий или предпочтительно состоящий из по меньшей мере двух смежных соединений формулы (IV), где каждое из указанных смежных соединений формулы (IV) независимо связано с соседним смежным соединением формулы (IV) нуклеозидной линкерной группой, где указанная нуклеозидная линкерная группа связывает 5'-конец и 7'-конец двух смежных соединений формулы (IV).
11. Олигомер по любому из пп. 6-10, отличающийся тем, что указанный олигомер содержит или предпочтительно состоит из по меньшей мере одной последовательности нуклеиновой кислоты, где указанная последовательность нуклеиновой кислоты содержит указанное по меньшей мере одно соединение формулы (IV) и где указанная последовательность нуклеиновой кислоты выбрана из любой из SEQ ID NO: 1-24 и предпочтительно представляет собой SEQ ID NO: 24.
12. Олигомер по любому из пп. 6, 7, 9-11, отличающийся тем, что указанный олигомер содержит последовательность нуклеиновой кислоты, где указанная последовательность нуклеиновой кислоты состоит из по меньшей мере двух смежных соединений формулы (V), причем указанная последовательность нуклеиновой кислоты содержит на 5'-конце и на 7'-конце по меньшей мере один нуклеотид или нуклеозид, отличный от соединения формулы (IV), где 5'-конец указанной последовательности нуклеиновой кислоты связан с 5'-концом указанного нуклеотида или нуклеозида, отличного от соединения формулы (IV), а 7'-конец указанной последовательности нуклеиновой кислоты связан с 3'-концом указанного нуклеотида или нуклеозида, отличного от соединения формулы (IV).
13. Олигомер по любому из пп. 6, 8-11, отличающийся тем, что указанный олигомер содержит последовательность нуклеиновой кислоты, где указанная последовательность нуклеиновой кислоты состоит из по меньшей мере двух смежных соединений формулы (VI), причем указанная последовательность нуклеиновой кислоты содержит на 5'-конце и на 7'-конце по меньшей мере один нуклеотид или нуклеозид, отличный от соединения формулы (IV), где 5'-конец указанной последовательности нуклеиновой кислоты связан с 3'-концом указанного нуклеотида или нуклеозида, отличного от соединения формулы (IV), а 7'-конец указанной последовательности нуклеиновой кислоты связан с 5'-концом указанного нуклеотида или нуклеозида, отличного от соединения формулы (IV).
14. Олигомер по любому из пп. 6-13, отличающийся тем, что указанное соединение формулы (IV) выбрано из
15. Олигомер по любому из пп. 6-14 для применения в качестве лекарственного средства для предупреждения, лечения или диагностики заболевания, где предпочтительно указанное заболевание представляет собой мышечную дистрофию, и еще более предпочтительно указанное заболевание представляет собой мышечную дистрофию Дюшенна.
