Новые хелатные соединения гадолиния с высокой релаксивностью для применения в магнитно-резонансной визуализации - RU2019119159A
Код документа: RU2019119159A
Формула
1. Соединение общей формулы (I),
(I),
в которой:
R1 представляет собой, независимо друг от друга, атом водорода или метальную группу;
R2 представляет собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из:
C1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, С2-С6-гидроксиалкила, (C1-С3-алкокси)-(С2-С4-алкила)-, 2-(2-метоксиэтокси)этила, 2-(2-этоксиэтокси)этила, оксетан-3-ила, тетрагидро-2Н-пиран-4-ила и фенила,
где указанная C1-С6-алкильная группа необязательно замещена, одинаково или по-разному, фенильной группой, которая необязательно замещена один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из:
C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси,
и
где указанная фенильная группа необязательно замещена один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из:
C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси;
или его стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.
2. Соединение по п. 1, где:
R1 представляет собой атом водорода;
R2 представляет собой группу, выбранную из:
C1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, С2-С4-гидроксиалкила, (C1-С3-алкокси)-(С2-С4-алкила)-, оксетан-3-ила, тетрагидро-2Н-пиран-4-ила и фенила,
где указанная C1-С6-алкильная группа необязательно замещена, одинаково или по-разному, фенильной группой, которая необязательно замещена один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из:
C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси,
и
где указанная фенильная группа необязательно замещена один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из:
C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси;
или его стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.
3. Соединение по п. 1 или 2, где:
R1 представляет собой атом водорода;
R2 представляет собой группу, выбранную из:
C1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, (С1-С3-алкокси)-(С2-С4-алкила)- и фенила,
где указанная C1-С6-алкильная группа необязательно замещена, одинаково или по-разному, фенильной группой, которая необязательно замещена один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из:
C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси,
и
где указанная фенильная группа необязательно замещена один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из:
C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси;
или его стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.
4. Соединение по пп. 1, 2 или 3, где:
R1 представляет собой атом водорода;
R2 представляет собой группу, выбранную из:
С1-С4-алкила, С3-С5-циклоалкила, (С1-С2-алкокси)-(С2-С3-алкила)- и фенила,
где указанная С1-С4-алкильная группа необязательно замещена, одинаково или по-разному, фенильной группой, которая необязательно замещена один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из:
C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси,
и
где указанная фенильная группа необязательно замещена один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из:
C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси;
или его стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.
5. Соединение по пп. 1, 2, 3 или 4, где:
R1 представляет собой атом водорода;
R2 представляет собой группу, выбранную из:
метила, этила, изопропила, 2-метилпропила, бензила, циклопропила, циклопентила, 2-метоксиэтила, 2-этоксиэтила и фенила,
или его стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.
6. Соединение по любому из пп. 1-5, которое выбирают из группы, состоящей из:
[4,10-бис(карбоксилатометил)-7-{3,13-диметил-8,8-бис({[(метил{[4,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил]ацетил}амино)ацетил]амино}метил)-2,5,11,14-тетраоксо-15-[4,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил]-3,6,10,13-тетраазапентадец-1-ил}-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил]ацетата тетрагадолиния,
[4,10-бис(карбоксилатометил)-7-{3,13-диэтил-8,8-бис({[(этил{[4,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил]ацетил}амино)ацетил]амино}метил)-2,5,11,14-тетраоксо-15-[4,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил]-3,6,10,13-тетраазапентадец-1-ил}-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил]ацетата тетрагадолиния,
{4,10-бис(карбоксилатометил)-7-[15-(2-метоксиэтил)-10,10-бис[({[(2-метоксиэтил){[4,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил]ацетил}амино]ацетил}амино)метил]-7,13,16-триоксо-5-{[4,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил]ацетил}-2-окса-5,8,12,15-тетраазагептадекан-17-ил]-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил}ацетата тетрагадолиния,
{4,10-бис(карбоксилатометил)-7-[16-(2-этоксиэтил)-11,11-бис[({[(2-этоксиэтил){[4,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил]ацетил}амино]ацетил}амино)метил]-8,14,17-триоксо-6-{[4,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил]ацетил}-3-окса-6,9,13,16-тетраазаоктадекан-18-ил]-1,4,7,10-тетраазациклод одекан-1-ил}ацетата тетрагадолиния,
[4,10-бис(карбоксилатометил)-7-{3,13-диизопропил-8,8-бис({[(изопропил{[4,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил]ацетил}амино)ацетил]амино}метил)-2,5,11,14-тетраоксо-15-[4,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил]-3,6,10,13-тетраазапентадец-1-ил}-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил]ацетататетрагадолиния,
{4,10-бис(карбоксилатометил)-7-[3-изобутил-8,8-бис({[(изобутил{[4,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил]ацетил}амино)ацетил]амино}метил)-15-метил-2,5,11-триоксо-13-{[4,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил]ацетил}-3,6,10,13-тетраазагексадец-1-ил]-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил}ацетата тетрагадолиния,
[4,10-бис(карбоксилатометил)-7-{3,13-дициклопропил-8,8-бис({[(циклопропил{[4,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил]ацетил}амино)ацетил]амино}метил)-2,5,11,14-тетраоксо-15-[4,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил]-3,6,10,13-тетраазапентадец-1-ил}-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил]ацетататетрагадолиния,
[4,10-бис(карбоксилатометил)-7-{3,13-дициклопентил-8,8-бис({[(циклопентил{[4,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил]ацетил}амино)ацетил]амино}метил)-2,5,11,14-тетраоксо-15-[4,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил]-3,6,10,13-тетраазапентадец-1-ил}-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил]ацетата тетрагадолиния,
[4,10-бис(карбоксилатометил)-7-{2,5,11,14-тетраоксо-3,13-дифенил-8,8-бис({[(фенил{[4,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил]ацетил}амино)ацетил]амино}метил)-15-[4,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил]-3,6,10,13-тетраазапентадец-1-ил}-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил]ацетататетрагадолиния, и
[4,10-бис(карбоксилатометил)-7-{3,13-дибензил-8,8-бис({[(бензил{[4,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил]ацетил}амино)ацетил]амино}метил)-2,5,11,14-тетраоксо-15-[4,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил]-3,6,10,13-тетраазапентадец-1-ил}-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил]ацетата тетрагадолиния,
или его стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.
7. Способ получения соединения общей формулы (I) по любому из пп. 1-6, который включает стадию, на которой промежуточное соединение общей формулы (VIII):
в которой R2 является таким, как определено для соединения общей формулы (I) по любому из пп. 1-6, и LG представляет собой 4-нитрофенольную группу,
вводят в реакцию с промежуточным соединением общей формулы (IX):
в которой R1 является таким, как определено для соединения общей формулы (I) по любому из пп. 1-6, или его солью,
получая таким образом соединение общей формулы (I):
в которой R1 и R2 являются такими, как определено для соединения общей формулы (I) по любому из пп. 1-6.
8. Применение соединения по любому из пп. 1-6 для диагностической визуализации.
9. Соединения по любому из пп. 1-6 для применения в диагностической визуализации.
10. Применение соединений или их смесей по любому из пп. 1-6 для изготовления диагностических средств.
11. Применение соединений или их смесей по любому из пп. 1-6 для изготовления контрастных веществ для магнитно-резонансной визуализации.
12. Способ визуализации ткани организма у пациента, включающий стадию, на которой пациенту вводят эффективное количество одного или нескольких соединений по любому из пп. 1-6 в фармацевтически приемлемом носителе, и стадию, на которой пациента подвергают магнитно-резонансной визуализации.
13. Применение соединения общей формулы (VII):
в которой R2 является таким, как определено для соединений общей формулы (I) по любому из пп. 1-6, для получения соединения общей формулы (I) по любому из пп. 1-6.
14. Применение соединения общей формулы (VIII):
в которой R2 является таким, как определено для соединений общей формулы (I) по любому из пп. 1-6, и LG представляет собой 4-нитрофенольную группу, для получения соединения общей формулы (I) по любому из пп. 1-6.
15. Применение соединения общей формулы (IX):
в которой R1 является таким, как определено для соединений общей формулы (I) по любому из пп. 1-6, или его солью, для получения соединения общей формулы (I) по любому из пп. 1-6.
