Димерные контрастные средства - RU2018123572A
Код документа: RU2018123572A
Формула
1. Соединение формулы (I)
где
R представляет собой -CH(R1)-COOH, где:
R1 представляет собой H или C1-C3 алкильную цепь, которую необязательно замещают с помощью C1-C3 алкоксильной или C1-C3 гидроксиалкоксильной группы;
n представляет собой 1 или 2;
R2 выбирают из группы, состоящей из: арильного кольца; циклогексильного кольца; C1-C5 алкила, замещенного с помощью одной или нескольких C1-C8 гидроксиалкоксильных групп или с помощью циклоалкильного кольца; группы формулы -(CH2)sCH(R3)-G; и C5-C12 гидроксиалкила, содержащего по меньшей мере 2 гидроксильные группы;
где
s представляет собой 0, 1 или 2;
R3 представляет собой H или арилалкилен или циклоалкилалкилен, имеющий от 1 вплоть до 3 атомов углерода в цепи алкилена;
G представляет собой группу, выбранную из -PO(OR4)2, -PO(R5)(OR4) и -COOH; где
R4 независимо друг от друга представляют собой H или C1-C5 алкил;
R5 представляет собой арильное или циклогексильное кольцо, или C1-C5 алкил, который необязательно замещают с помощью арильного или циклогексильного кольца; и
L представляет собой C1-C6 алкилен, необязательно прерываемый одной или несколькими группами -N(R'2)- и необязательно замещенный одной или несколькими группами заместителей, выбранными из гидроксила, C1-C3 алкокси и C1-C3 гидроксиалкокси, где
R'2 независимо представляет собой то, что определено для R2,
а также индивидуальные диастереоизомеры и их рацемические смеси, их геометрические изомеры и растворенные энантиомеры и их физиологически приемлемая соль.
2. Соединение по п. 1, в котором R1 представляет собой H.
3. Соединение по п. 1 или 2, в котором L представляет собой C1-C6 алкилен, имеющий следующую формулу (II)
где
m представляет собой 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и
n и R2 представляют собой то, что определено в п. 1.
4. Соединение по п. 3, в котором, в формуле (II), R2 представляет собой C5-C12 полиол.
5. Соединение по п. 4, в котором полиол выбирают из группы, состоящей из пентилполиолов, содержащих от 2 до 4 гидроксильных групп на C5 алкильной цепи; гексилполиолов, содержащих от 2 до 5 гидроксильных групп на C6 алкильной цепи; и гептилполиолов, содержащих от 3 до 6 гидроксильных групп на C7 алкильной цепи.
6. Соединение по п. 4 или 5, в котором полиол выбирают из пентилтетраола формулы
и гексилпентаола формулы
7. Соединение по любому одному из пп. 4-6 формулы
8. Соединение по п. 3, в котором, в формуле (II), R2 представляет собой группу формулы -(CH2)sCH(R3)-G.
9. Соединение по п. 8, в котором R3 представляет собой H, имеющее формулу (II B)
где
s представляет собой 0, 1 или 2;
n и m независимо друг от друга представляют собой 1 или 2; и
G представляет собой группу, выбранную из -PO(OR4)2, -PO(R5)(OR4) и -COOH, где
R4 представляет собой H или трет-бутил; и
R5 представляет собой необязательно замещенное фенильное или циклогексильное кольцо или C1-C3 алкил, замещенный или нет с помощью фенильного или циклогексильного кольца.
10. Соединение по п. 9, в котором в формуле (II B)
s представляет собой 0 или 1;
как n, так и m представляют собой 1; и,
G выбирают из -PO(OH)2 и -COOH.
11. Соединение по п. 3, в котором, в формуле (II), R2 представляет собой C1-C5 алкил, замещенный с помощью одной или двух C1-C8 гидроксиалкоксильных групп или с помощью циклоалкильного кольца.
12. Соединение по п. 11, в котором R2 представляет собой C2-C10 гидроксиалкоксиалкилен, выбранный из групп формулы -CH2(OCH2CH2)sOCH2OH, -CH2(CH2OCH2)rCH2OH и -(CH2)r-O(CH2)rOH, где r и s представляют собой то, что определено в п. 1.
13. Соединение по п. 11, в котором R2 представляет собой C1-C5 алкил, замещенный с помощью насыщенного C5-C7 циклоалкильного кольца.
14. Соединение по п. 13, в котором R2 представляет собой C1-C5 алкил, замещенный с помощью циклогексильного кольца.
15. Соединение по п. 13, в котором R2 представляет собой C1-C5 алкил, замещенный с помощью пиперидина или производного пиперидина, имеющего от 1 до 8 групп заместителей, связанных с атомом(амии) углерода гетероциклического кольца.
16. Соединение по п. 1 или 2, в котором в формуле (I) L представляет собой C1-C6 цепь алкилена, прерываемую одной или двумя группами -N(R'2)-, имеющее формулу (III)
где
каждый n, r и d представляет собой, независимо, 1 или 2; и
R2 и R'2, одинаковые или различные, независимо выбирают из значений R2.
17. Соединение по п. 16, в котором:
d представляет собой 1; и
R'2=R2,
которое имеет формулу
18. Соединение по п. 17, в котором, в формуле (IV), R2 представляет собой группу формулы -(CH2)sCH(R3)-G, где s, R3 и G представляют собой то, что определено в п. 1.
19. Соединение по п. 18, формулы (IV A)
где n представляет собой 1;
r представляет собой 1 или 2;
s представляет собой 0, 1 или 2; и
G представляет собой группу, выбранную из -PO(OH)2 и -COOH.
20. Соединение по п. 1 или 2 формулы:
21. Хелатированный комплекс соединения по любому одному из пп. 1-20 с двумя парамагнитными ионами металла, выбранными из группы, состоящей из Fe2+, Fe3+, Cu2+, Cr3+, Gd3+, Eu3+, Dy3+, La3+, Yb3+ или Mn2+, и его физиологически приемлемая соль.
22. Хелатированный комплекс по п. 21, в котором парамагнитные ионы металла представляют собой ионы Gd3+.
23. Соединение по любому одному из пп. 1-20, в котором физиологически приемлемая соль образована с катионом (i) неорганического основания, выбранного из щелочного или щелочноземельного металла, (ii) органического основания, выбранного из этаноламина, диэтаноламина, морфолина, глюкамина, N-метилглюкамина, N,N-диметилглюкамина или (iii) аминокислоты, выбранной из лизина, аргинина и орнитина.
24. Хелатированный комплекс по п. 21 или 22, в котором физиологически приемлемая соль образована с катионом (i) неорганического основания, выбранного из щелочного или щелочноземельного металла, (ii) органического основания, выбранного из этаноламина, диэтаноламина, морфолина, глюкамина, N-метилглюкамина, N,N-диметилглюкамина или (iii) аминокислоты, выбранной из лизина, аргинина и орнитина.
25. Хелатированный комплекс как определено в любом одном из пп. 21, 22 или 24 для применения в качестве MRI контрастного средства.
26. Фармацевтическая композиция, содержащая хелатированный комплекс по пп. 21, 22 или 24 в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или эксципиентами.
27. Соединение, как определено в любом одном из пп. 1-20, в котором каждая из карбоксильных групп R, связанных с атомами азота макроцикла, находится в защищенной форме в виде сложного трет-бутилового эфира.
