Код документа: RU2118318C1
Изобретение относится к новым производным 2-[4-(4-азолилбутил)-1-пиперазинила] -пиримидина общей формулы I, к способу их получения, а также к содержащим их фармацевтическим
составам,
Алкильные группы вышеназванных радикалов представляют преимущественно группы низших алкилов с прямой или разветвленной цепью с C1-C6. Под арилом подразумевают преимущественно радикал фенила, замещенный в случае необходимости, или ароматический гетероцикл, содержащий 5-6 звеньев и по меньшей мере атом азота.
Соединения согласно изобретению, могут быть использованы в фармацевтической промышленности в качестве промежуточных продуктов синтеза для приготовления фармацевтических композиций.
Известны различные циклические амиды с анксиолитической активностью,
производные
арилпиперазинов общей формулы II
Особенно интересным соединением является лезопитрон (E-4424), соединение общей формулы I, в которой R1 представляет атом водорода, X2 представляет группу CR2, X4 представляет группу CR4, X5 представляет атом азота, R2 и R4 представляют водород и R3 представляет хлор. Было обнаружено, что лезопитрон имеет очень широкий и более сильнодействующий профиль активности, чем бушпирон или ипсапирон (ср. B. Costall и др. J. Pharmacol. Experimental Therapeutics, 1992, 262, 90).
Указывается, что соединения общей
формулы II подвергаются
биопревращению "в живом организме", с образованием двух типов метаболитов. Один из метаболитов представляет собой пиримидил-пиперазин формулы III
Другой метаболит названных выше соединений общей формулы II представляет собой соответствующее 5-гидрокси производное общей формулы II, в которой R1 означает гидроксильный радикал и R2 имеет упомянутые выше значения. В противоположность тому, что происходит с соединением III, было показано, что соединения общей формулы II, в которых R1 представляет радикал гидроокиси, являются биологически неактивными. Это поведение обычно наблюдают, когда гидроксилируют ароматические соединения в метаболическом процессе (например, Drug Metabolism. Chemical and Biochemical Aspects. B.Testa et P. Jenner, Marcel Dekker Inc. Нью-Йорк, 1976). В качестве библиографии, относящейся к биологической неактивности соединений II, в которых R1 представляет гидроксильный радикал и R2 имеет указанные выше значения, можно назвать: R.E. Gammans и др. The American Journal of Medicine, 1986, 80(3B), 41; C.P. Vander Maelen и др. Eur. J. Pharmacol., 1986, 129, 123; K. Ishizumi и др. Chem. Pharm. Bull. , 1991, 39, 228; H.K. Jajoo, Drug Metabolism & Disposition, 1989, 17, 625; H.K. Jajoo, Drug Metabolism & Disposition, 1989, 17, 634.
Теперь обнаружено, что новые производные 2-[4-(4-азолилбутил)-1-пиперазинил] -5-гидроксипиримидина общей формулы I, в которой R1 представляет гидроксильный радикал, и X2, X4, X5, R2, R3, R4 и R5 имеют указанные выше значения, и которые являются предметом изобретения, представляют собой метаболиты соединений, описанных в патентах заявителя (EP 382637 и EP 497659) и имеющих неожиданно биологическую активность относительно центральной нервной системы, в частности, анксиолитическое и успокаивающее действие, позволяющее использовать их в терапии для лечения заболеваний, которые затрагивают центральную нервную систему млекопитающих.
Новые производные общей формулы I, в которой R1 представляет гидроксильную
группу и X2, X4, X5, R2, R3, R4 и R5 имеют указанные выше значения, можно получать по изобретению следующей схемной
реакции:
Соединение V. Получение 5-бензилокси-2-метилсульфонилпиримидина.
В раствор 46,88 г (135,8 ммол) 50%-ной м-хлорнадбензойной кислоты в воде добавляют 15,76 г (67,9 ммол) 5-бензилокси-2-тиометилпиримидина в 240 мл хлороформа. Осуществляют рефлюкс смеси в течение 5 часов, охлаждают и добавляют насыщенный раствор кислого карбоната натрия. Сушат органическую фазу с сульфатом натрия и выпаривают досуха, получая 17,9 г (100% 5-бензилокси-2-метилсульфонилпиримидина.
Данные спектроскопии: инфракрасный спектр IR(Kbr): 1125: 1300 см-1.
Ядерный магнитный резонанс ЯМР-1H ( δ, , CDCl3): 8,58 (с, 2H); 7,41 (а. с., 5H); 5,27 (с, 2H); 3,30 (с, 3H).
Соединение VI. Получение 5-бензилокси-2-пиперазинилпиримидина.
Осуществляют рефлюкс в течение 3 часов раствора 26,36 г (99,8 ммол) и 85 г (99,8 ммол) пиперазина в 185 мл толуола. Оставляют для охлаждения, фильтруют и концентрируют. Из раствора кристаллизуют 19,84 г (73%) 5-бензилокси-2-пиперазинилпиримидина. Перекристаллизованный из гексана продукт имеет точку плавления 86-91oC.
Данные спектроскопии: ИК (KBr): 1267, 144 см-1.
ЯМР -1H ( δ, , CDCl3): 8,11 (с, 2H); 7,36 (а.с., 5H); 5,00 (с, 2H); 3,67 (т, 4H); 2, 90 (т, 4H).
Соединение VII. Получение бромистого 8-(5-бензилокси-2-пиримидинил)-8-аза-5-азониаспиро[4,5]декана.
Осуществляют рефлюкс в течение 8 часов раствора 7,25 г (26,85 ммол) 5-бензилокси-2-пиперазинилпиримидина и 3,2 мл (26,85 ммол) 1,4-дибромбутана в 240 мл хлороформа и 7,42 г (53,7 ммол) карбоната калия. Охлаждают, фильтруют, выпаривают досуха и перемешивают с простым этиловым эфиром, получают 16,0 г (91%) бромистого 8-(5-бензилокси-2-пиримидинил)-8-аза-5-азониаспиро[4,5]декана с точкой плавления 128-133oC.
Данные спектроскопии: ИК (KBr): 1268, 1451 см-1.
ЯМР -1H ( δ, CDCl3)): 8,13 (с, 2H); 7,38 (а.с., 5H); 5,03 (с, 2H); 4,01 (а.с., 8H); 3,77 (т, 4H); 2, 35 (т, 4H).
Соединение VIII. Получение 2-{4-[4-(азол-1-ил)-бутил]-1-пиперазинил]-5-бензилоксипиримидина.
Реакцией бромистого
8-(5-бензилокси-2-пиримидинил)-8-аза-5-азониаспиро[4,5]декана формулы VII с азолом общей формулы
IX
Соединение I. Получение 2-{4-[4-азол-1-ил)бутил]-1-пиперазинил}-5-гидроксипиримидина.
Каталитическим гидрированием соединения общей формулы VIII получают соединение общей формулы I. В двух соединениях X2, X4, X5, R2, R3, R4 и R5 имеют упомянутые выше значения. Реакцию осуществляют в таком растворителе, как спирт, при температурах между 15 и 60oC, при давлениях между 1 и 15 атмосфер.
В следующих примерах показано получение новых производных по изобретению. Примеры, которые представлены ниже, данные просто в качестве иллюстрации, не должны однако никоим образом ограничивать объем изобретения.
Пример 1. Получение 2-{4-[4-(4-хлор-пиразол-1-ил)бутил]-1-пиперазинил} -5-гидроксипиримидина.
Выдерживают в течение 12 часов при флегме и фильтруют в горячем состоянии смесь из 12,55 г (30,94 ммол) бромистого 8-(5-бензилокси-2-пиримидинил)-8-аза-5-азониаспиро[4,5] декан, 3,48 г (34,03 ммол) 4-хлорпиразола и 8,54 г (61,89 ммол) карбоната калия в 250 мл диметилформамида. Выпаривают диметилформамид и хроматографируют с силикагелем, получают 6,82 г (51,6%) 2-{4-[4-(4-хлорпиразол-1-ил)бутил]-1-пиперазинил}-5-бензилоксипиримидина.
Данные спектроскопии: ИК (KBr): 1256, 1270, 1363, 1447, 1482 см-1.
ЯМР -1H ( δ, CDCl3): 8,11 (с, H2); 7,40 (с, 1H); 7,38 (а.с., 5H); 7,27 (с, 1H); 5,02 (с, 2H); 4,11 (т, 2H); 3,73 (м, 4H); 2,48 (м, 4H); 2,38 (т, 2H); 1,89 (квинт., 2H); 1,52 (квинт., 2H).
Перемешивают в течение 12 часов в атмосфере водорода, при комнатной температуре (24oC) и при давлении 2 атмосферы смесь из 6,87 г (16,07 ммол) 2-{4-[4-(4-хлорпиразол-1-ил)-бутил]-1-пиперазинил}- 5-бензилоксипиримидина и 0,63 г 10%-ного палладия на угле в 160 мл этанола. После фильтрования, промывки этанолом и выпаривания досуха хроматографируют с силикагелем и получают 2,65 г (49%) 2-{4-[4-(4-хлорпиразол-1-ил)бутил]-1-пиперазинил}-5-гидроксипиримидина с точкой плавления 131-132oC.
Данные спектроскопии: ИК (KBr): 1258, 1271, 1364, 1428 см-1.
ЯМР -1H ( δ, CDCl3): 7,99 (с, 2H); 7,40 (с, 1H); 7,36 (с, 1H); 4,06 (т, 2H); 3,66 (т, 4H); 2,49 (т, 4H); 2,37 (т, 2H); 1,84 (квинт., 2H); 1,49 (квинт., 2H).
Пример 2.
Получение 2-{ 4-[4-(4, 5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил]- 1-пиперазинил}-5-гидроксипиримидина.
Выдерживают в течение 12 часов при флегме и фильтруют в горячем состоянии смесь из 3,59 г (8,85 ммол) бромистого 8-(5-бензилокси-2-пиримидинил)-8-аза-5-азониаспиро[4,5] декана, 1,47 г (9,73 ммол) 4,5-дихлор-2-метилмидазола и 4,89 г (35,41 ммол) карбоната калия в 72 мл диметилформамида. Выпаривают диметилформамид и хроматографируют с силикагелем, получают 2,90 г (69%) 2-{4-[4-(4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил]-1-пиперазинил}- 5-бензилоксипиримидина.
Данные спектроскопии: ИК (KBr): 1033, 1050, 1231, 1412, 1580 см-1.
ЯМР -1H ( δ, CDCl3): 8,11 (с, 2H); 7,37 (а.с., 5H); 5,01 (с, 2H); 3,80 (т, 2H); 3,72 (м, 4H); 2, 48 (м, 4H); 2,36 (т, 2H); 2,36 (с, 3H); 1,65 (м, 4H).
Перемешивают в течение 12 часов в атмосфере водорода при комнатной температуре (24oC) и при давлении 0,28 MPa смесь из 2,90 г (6,10 ммол) 2-{ 4-[4-(4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил- 1-пиперазинил} -5-бензилоксипиримидина и 0,30 г 10%-ного палладия на угле в 50 мл метанола. После фильтрования, промывки метанолом и выпаривания досуха хроматографируют с силикагелем и получают 1,39 г (59%) 2-{4-[4-(4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил]-1-пиперазинил}- 5-гидроксипиримидина с точкой плавления 154-6o C.
Данные спектроскопии: ИК (KBr): 1250, 1277, 1355, 1408, 1429, 1445, 1469 см-1.
ЯМР -1H ( δ, CDCl3): 8,00 (с, 2H); 3,84 (т, 2H); 3, 65 (м, 4H); 2,49 (м, 4H); 2,39 (т, 2H); 2,32 (с, 3H); 1,69 (квинт., 2H); 1,55 (квинт., 2H).
В результате обработки 0,52 г (1,36 ммол) полученного выше продукта, растворенного в 15 мл этанола, 37%-ной соляной кислотой получают 0,43 (75%) монохлоргидрата 2-{4-[4-(4,5-дихлор-2-метилимидазол- 1-ил)бутил]-1-пиперазинил}-5-гидроксипиримидина с точкой плавления 212-6o C.
Данные спектроскопии: ИК (KBr): 1244, 1269, 1363, 1441, 1474 см-1.
ЯМР -1H ( δ, CDCl3): 11,21 (а, 1H); 9,63 (с, 1H); 8,12 (с, 2H); 4, 45 (м, 2H); 3,94 (м, 2H); 3,41 (м, 4H); 3,08 (м, 4H); 2,34 (с, 3H), 1,71 (м, 4H).
Биологическая активность.
Выявляют биологическую активность с мыши в опыте в светлой/темной камере, описанном B. Costall и др., J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1992, 262, 90. Опыт осуществляют, как описано в упомянутой публикации. С более подобным методом работы можно ознакомиться также B. Costall и др. , Pharmacol. Biochem. Behav., 1989, 32, 777. Соединения назначают внутрибрюшинно и отмечают результаты в виде минимальной дозы, при которой наблюдают активность.
Соединение - Минимальная доза
Диазепам - 0,125
Ипсапирон - 0,5
Бушпирон - 0,125
Лезопитрон (E-4424) - 0,0001 - 0,000001
Пример
1. Учитывая их сильное фармакологическое действие, новые соединения согласно изобретению могут быть использованы в терапии человека и животных, в частности, при лечении нарушений центральной нервной
системы и особенно для лечения тревоги или как успокоительные средства.
В лечении человека назначаемая доза зависит, разумеется, от серьезности заболевания. Она может составлять приблизительно между 2 и 20 мг в день. Соединения, предметы изобретения, могут выпускаться в форме таблеток, капсул, растворов или суспензий. Ниже показаны в качестве примера две галеновые формы для соединений по изобретению.
3. Пример состава для таблеток.
Соединение примера 1 - 5 мг
Лактоза - 60 мг
Микрокристаллическая целлюлоза - 25 мг
Повидон - 5 мг
Предварительно желатинированный крахмал - 3 мг
Коллоидальная двуокись кремния - 1 мг
Стеарат магния - 1 мг
Вес таблетки - 100 мг
4. Пример
состава для капсулы.
Соединение примера 1 - 10 мг
Полиоксиэтиленглицерид - 135 мг
Бегенат глицерина - 5 мг
Эксципиент: желатина - 150 мг
Токсичность
определена на примере 2-{4-(4-азол-1-ил)бутил-1-пиперазинил} -5-гидроксипиримидина.
Летальная доза, поражающая 50% животных, составляет для мыши 712 мг/кг орально, 215 мг/кг интраперитонально; для крысы 385 мг/кг орально, 126 мг/кг интраперитонально.
Таким образом, описываемые соединения можно отнести к категории слаботоксичных.
Использование: в медицине, как обладающие анксиолитической или успокаивающей активностью. Сущность изобретения: производные 2-[4-(4-азолилбутил)-1-пиперазинил] пиримидина
формулы I
Комментарии