Способ получения 2-н.бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-1,3-диазаспиро[4.4]нон -1-ен-4-она в форме а или в форме в, способ получения формы в, форма в и фармацевтическая композиция на основе формы в - RU2144536C1

Чертежи

Описание

Изобретение касается способа получения 2-н. бутил-4-спироциклопентан-1-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил] -2 -имидазолин-5-она в виде двух различных кристаллических форм, новой кристаллической формы этого вещества и фармацевтических композиций, содержащих названную новую кристаллическую форму.

2-н. бутил-4-спироциклопентан-1-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил -2-имидазолин-5-он или 2-н.бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил] -1,3-диазаспиро [4.4] нон-1-ен-4-он является мощным антагонистом рецепторов ангиотензина II, его получают путем реакции 2-н. бутил-1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил] -4-спироциклопентан-2-имидазолин -5-она или 2-н.бутил-3-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил] -1,3-диазаспиро[4.4] нон-1-ен-4-она либо с азидом трибутилолова и трифенилхлорметаном в ксилоле при рефлюксе, путем удаления защитной трифенилметильной группы и выделения из раствора в этилацетате и сушки целевого продукта (EP-A-0454511), либо непосредственно с азидом трибутилолова в ксилоле при рефлюксе и выделения из раствора в дихлорметане и сушки целевого соединения (C.A.Bernhart et al., J.Med.Chem. 1993, 36, 3371-3380). Таким образом полученное соединение, отвечающее формуле (A)

находится в виде стабильных не гигроскопичных игл, которые могут сохраняться и входить в композиции без какого-либо разрушения. Однако замечено, что 2-н. бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил-1,3-диазаспиро[4.4] нон-1 -ен-4-он, полученный в соответствии со способами указанными выше, требует большой осторожности при составлении композиций, так как его порошкообразная форма имеет тенденцию прилипаться к аппаратуре, например к решеткам, пуансонам или стенкам реакционных камер из-за своей повышенной электростатичности.

Известно, что другой не пептидный антагонист ангиотензина II - лозартан или калиевая соль 2-н.бутил-4-хлор-5-оксиметил-1-[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] имидазола существует в виде двух полиморфных форм, одна из которых (форма I) регулярно получается в конце способа получения, а другая (форма II) получается при нагревании при 250^oC формы I. Форма I лозартана стабильна при температуре окружающей среды, тогда как форма II стабильна при повышенной температуре. Таким образом, форма II постепенно превращается в форму I, которая термодинамически более стабильна при температуре окружающей среды (K. Raghavan et al. Pharm. Res., 1993, 10, 900-904; L.S. Wu et al., Pharm. Res., 1993, 10, 1793-1795).

Превращение нитрилов в тетразолы путем осуществления взаимодействия с азидом натрия и хлоргидратом триэтиламина описано в литературе.

Так, например, в статье P.R.Bernstein et E.P.Vacek, Synthesis, 1987, 1133-1134, рассматриваются различные методы превращения нитрила в тетразол и предлагаются различные условия для более эффективного превращения. В частности, в этой статье указано, что когда реакция между азидом натрия и хлоргидратом триэтиламина осуществляется в диметилформамиде, происходит заметное образование тетразольного соединения, наряду с исходными соединениями и с соединениями разложения. Улучшенные условия, предлагаемые авторами, состоят в использовании 1-метилпирролидин-2-она в качестве растворителя при температуре, равной приблизительно 150^oC, а именно при температуре, при которой наблюдается рефлюкс. В этих условиях выход зависит от соединений (от 60 до 98% до и от 43 до 76% после кристаллизации).

В случае получения 5-{4-[2-(бензилоксикарбоксамино)этил]-феноксиметил} -(1H)-тетразола, описанного в DE 3829431, исходный нитрил обрабатывают азидом нитрия и хлоргидратом триэтиламина в 1-метилпирролидин-2-оне при температуре 150^oC в течение 8 часов.

Документ GB 2184121 описывает пять способов получения тетразольных антагонистов лейкотриена из соответствующих нитрилов путем осуществления реакции с азидом нитрия и хлоргидратом триэтиламина в диметилформамиде при температуре в интервале от 130 - 135^oC до 160^oC. Значения выхода целевого продукта при такой технологии конкретно не указаны, однако P.R.Bernstein и E. P. Vacek в статье, названной выше, показывают, что значения выхода тетразола низкие, если реакцию ведут в диметилформамиде.

Согласно информации из вышеуказанных документов, а также согласно C.A. Bernhart и сотр. и EP 0454511, указанным выше, целевой продукт выделяют с помощью выпаривания растворителя и возможной кристаллизации.

Теперь было обнаружено, что если осуществлять кристаллизацию 2-н.бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил] -1,3-диазаспиро[4.4] нон -1-ен-4-она в растворителе с более или менее низким содержанием воды, можно получить либо 2-н.бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил] -1,3-диазаспиро[4.4] нон-1-ен-4-он в кристаллическом виде, соответствующем виду продукта полученного в соответствии с методикой C.A.Bernhart et al. или в соответствии с методикой, указанной в EP-A-0454511, которые были названы выше, который в дальнейшем будет обозначаться как "Форма A", либо 2-н.бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-1,3-диазаспиро[4.4] нон-1-ен-4-он в виде новой кристаллической формы очень стабильной, имеющей четко определенную структуру, называемой в дальнейшем "Форма B". Более точно, было найдено, что новая кристаллическая форма 2-н. бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-1,3-диазаспиро[4.4] нон-1-ен-4-она (Форма B) является по меньшей мере столь же стабильной, что и Форма A, описанная в EP-A-0454511 и в J. Med. Chem., 1993, 36, 3371-3380, что она не превращается спонтанно в Форму A, как это было известно ранее, и что более того она значительно менее электростатична, чем Форма A и, значит, может быть более легко подвергнута любой обработке в условиях, обычных для фармацевтической технологии. С помощью дифрактометрического анализа лучами X твердого монокристалла было установлено, что новая кристаллическая форма 2-н.бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил] -1, 3-диазаспиро[4.4] нон-1-ен-4-она образована триклинными кристаллами чистого таутомера, содержащего атом водорода тетразольного кольца в положении 2, и имеет формулу (B)

Наконец, было найдено, что 2-н.бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил]-1, 3-диазаспиро[4.4]нон-1-ен-4-он может быть получен с высоким выходом без использования производных олова, путем реакции [2-н.бутил-3-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил] -1,3- диазаспиро[4.4]нон-1-ен-4-она с азидом щелочного металла и хлоргидратом триэтиламина в апротонном полярном инертном растворителе и путем нейтрализации, осуществляемой в водной среде, одной из этих солей щелочного металла, с выделением целевого продукта либо в виде Формы A, либо в виде Формы B. При этом, выход Формы A, или Формы B по меньшей мере 99,8%-ной чистоты составляет 80% и более.

Разница между новой кристаллической формой [2-н.бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]-1,3-диазаспиро[4.4]нон-1-ен-4-она, согласно настоящему изобретению (Форма B), и Формой A, описанной C.A.Bernhart et al., названными выше, видна при рассмотрении фиг. 1 и 2, а фиг. 3 - 5 показывают структуру [2-н. бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил) бифенил-4-ил] метил]-1,3-диазаспиро [4.4]нон-1-ен-4-она в кристаллах, Форма B. Более конкретно:
фиг. 1 изображает спектр дифракции X-лучей на порошке [2-н.бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил]-1,3-диазаспиро[4.4]нон-1- ен-4-она, Форма B, показывающий максимальную интенсивность при межрешетчатом расстоянии в 11,22

и сильную интенсивность при 5,60 и 4,17
фиг. 2 изображает спектр дифракции X-лучей на порошке [2-н.бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил]-1,3-диазаспиро [4.4]нон-1-ен-4-она, Форма A, показывающий максимальную интенсивность при межрешетчатом расстоянии в 18,99 и относительно сильную интенсивность при 7,13 и 4,58
фиг. 3 изображает развернутую структурную формулу [2-н.бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил]-1,3-диазаспиро [4.4]нон-1-ен-4-она с нумерацией атомов, когда это соединение имеет кристаллическую Форму B;
фиг. 4 изображает пространственную конфигурацию молекулы 2-н.бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил]-1,3-диазаспиро[4.4]нон- 1-ен-4-она, Форма B, в кристалле;
фиг. 5 изображает циклический димер 2-н. бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил] -1,3-диазаспиро[4.4] нон- 1-ен-4-она в триклинном кристалле Формы B, образованный связями водорода N(25)-H ... N (3); две молекулы 2-н.бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-1,3-диазаспиро[4.4] нон- 1-ен-4-она расположены в кристаллах Формы B с образованием "димеров" (хотя этот термин не совсем подходящ, так как две молекулы не связаны ковалентными связями, используют этот термин "димер", ибо эти две молекулы соединены посредством водородных связей между водородом в положении 2 тетразола и атомом азота в положении 3 имидазолинового кольца, которые стабилизируют структуру (2H)-5-тетразолила).

Таким образом, настоящее изобретение касается способа получения 2-н.бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил]-1,3-диазаспиро[4.4]нон- 1-ен-4-она, характеризующегося тем, что:
(а) обрабатывают 2-н.бутил-3-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-1, 3-диазаспиро[4.4]нон- 1-ен-4-он азидом щелочного металла и хлоргидратом триэтиламина в апротонном полярном инертном растворителе и рекуперируют 2-н.бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)дифенил-4-ил] метил] -1, 3-диазаспиро[4.4] нон- 1-ен-4-он, полученный в виде одной из его солей щелочного металла в водном растворе;
(б) полученную соль нейтрализуют в водной среде до pH 4,7 - 5,3; и
(в) таким образом осажденный продукт кристаллизуют:
- либо в растворителе, содержащем менее примерно 10 об.% воды, для выделения 2-н. бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил]-1, 3-диазаспиро[4.4]нон -1-ен-4-она в его форме A;
- либо в растворителе, смешивающемся с водой и содержащем более 10 об.% воды, для выделения 2-н.бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-1,3-диазаспиро[4.4]нон -1-ен-4-она в его Форме B.

Более конкретно, на стадии (а) исходный 2-н.бутил-3-[(2'-(цианобифенил-4-ил)метил]-1,3-диазаспиро[4.4]нон -1-ен-4-он смешивают с азидом щелочного металла, предпочтительно, с азидом натрия и хлоргидратом триэтиламина в апротонном полярном инертном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, 1-метилпирролидин-2-он. Среди используемых на этой стадии апротонных полярных растворителей особое предпочтение отдается диметилформамиду и 1-метилпирролидин-2-ону.

Хотя реакция может протекать при рефлюксе, было отмечено, что в целях экономии весьма целесообразно использование более низких температур, так как при этом исключается ситуация, которая бывает при рефлюксе, когда азидные соединения попадают в обратные холодильники, что создает риск для безопасности.

Предпочтительно реакционную смесь нагревают до температуры ниже температуры рефлюкса, преимущественно на 10 - 30^o ниже, а именно при 110 - 140^oC, если в качестве растворителя используют диметилформамид или 1-метилпирролидин-2-она. В диметилформамиде процесс ведут в основном при 115 - 125^oC, а в 1-метилпирролидин-2-оне оптимальная температура реакции составляет 120 - 130^oC, и даже можно поднять до 140^oC.

Согласно настоящему изобретению предпочтительно используют эквимолекулярные количества азида натрия и хлоргидрата триэтиламина, взятых в пропорциях от 1,5 до 5 молей на моль исходного нитрила, более предпочтительно, примерно 2 - 4 моля на моль нитрила. В этих условиях можно работать в концентрированной среде и даже в очень концентрированной, применяя от 0,6 до 7 литров растворителя на моль исходного нитрила.

После 6 - 20 часов нагревания реакция заканчивается и реакционную смесь обрабатывают в соответствии с классической технологией. В частности, смесь нейтрализуют путем добавления основания, например гидроксида щелочного металла в водном растворе, при этом водную фазу, содержащую соли, а именно хлориды и азиды, удаляют. Органическую фазу затем обрабатывают последовательно водой и органическими растворителями, например, толуолом, этилацетатом, возможно двумя различными растворителями, что позволяет удалить побочные продукты реакции.

Выделенную водную фазу, содержащую щелочную соль 2-н.бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил] -1,3-диазаспиро[4.4] нон- 1-ен-4-она, направляют на стадию (б), которая состоит в подкислении среды, предпочтительно путем добавления соляной кислоты, до pH 4,7 - 5,3, предпочтительно до 4,8 - 5,2, чтобы получить 2-н.бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил] -1,3-диазаспиро[4.4] нон- 1-ен-4-он неочищенный, но имеющий удовлетворительную степень чистоты после удаления растворителя из продукта.

Общий выход, исходя из нитрила, является очень высоким (до 80 - 90% от теории).

На стадии (в) продукт, полученный указанным выше образом, подвергают кристаллизации с тем, чтобы получить 2-н. бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-1,3-диазаспиро[4.4]нон- 1-ен-4-он либо в Форме A, либо в Форме B.

Для получения Формы B образовавшийся продукт кристаллизуют в растворителе, содержащем менее 10 об.% воды, а предпочтительно в безводном растворителе, однако присутствие оговоренных количеств воды не является критическим. Предпочтительным растворителем для этой стадии являются спирты, а именно этанол 95%-ный или изопропанол, при этом условия кристаллизации те, которые обычно используются для этого типа операций.

Для получения Формы B продукт, образовавшийся в конце стадии (б), кристаллизуют при перемешивании в растворителе, смешивающемся с водой и содержащем воду в количестве, превышающем примерно 10%. При этой кристаллизации присутствие воды является критическим. Органические растворители, смешивающиеся с водой, которые могут быть использованы, представляют собой, например спирты, а именно метанол, этанол, изопропанол, кетоны, а именно ацетон, простые эфиры, как например тетрагидрофуран или диоксан, нитрилы, а именно ацетонитрил. Для получения Формы B технология также аналогична используемой обычно при осуществлении кристаллизации.

Образование Форм A и B происходит относительно независимо от скорости охлаждения, при этом затравка может быть полезна, но не необходима.

Процентное содержание воды в объеме органического растворителя составляет примерно 10%, как максимальное и минимальное для получения Формы A и Формы B, соответственно, однако это процентное содержание составляет крайнее значение, которое зависит также от используемого органического растворителя. Например, если используют смесь ацетон/вода для получения Формы B, количество воды 9-11% является достаточным для получения 100% Формы B. Однако целесообразно использовать воду в количестве, составляющем по меньшей мере 15 об. %, а предпочтительно от 14 до 50 об.%, для получения Формы B. При этом, когда используют, например, изопропанол для получения Формы A, то эта форма образуется даже когда органический растворитель содержит 9 - 11% воды. Однако предпочтительно использовать безводный растворитель, хотя в этаноле 95 получают 100% Формы A.

Тот факт, что присутствие воды и ее отсутствие являются критическими, это создает возможность для перехода одной кристаллической формы в другую в условиях перекристаллизации, описанных выше. Действительно, было отмечено, что Форма A может быть превращена в Форму B путем перекристаллизации, например, в водно-спиртовом растворе, тогда как перекристаллизация, осуществляемая, например, в изопропаноле, приводит еще к Форме A даже после затравки Формой B. Аналогичным образом Форма B превращает Форму A путем перекристаллизации в изопропаноле.

Такое наблюдение позволило разработать способ получения Формы B 2-н.бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил] -1,3-диазаспиро[4.4] нон- 1-ен-4-она из Формы A, полученной с помощью известных способов, описанных, например, в статье C. A. Bernhart и сотр. и в EP-A-0454 511 или же из солей щелочного металла 2-н.бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-1,3-диазаспиро[4.4]нон- 1-ен-4-она, а точнее из соли натрия.

Таким образом, заявляемое изобретение касается способа получения Формы B 2-н. бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил] -1,3 -диазаспиро[4.4] нон-1-ен-4-она, характеризующегося тем, что осуществляют перекристаллизацию. 2-н. бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил) бифенил-4-ил] метил] -1,3-диазаспиро[4.4] нон-1-ен-4-она в виде неочищенного продукта или в виде Формы A в растворителе, смешивающемся с водой, содержащем по меньшей мере примерно 10% воды.

Более конкретно, когда исходный 2-н.бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил) бифенил-4-ил]метил-1, 3-диазаспиро[4.4]нон-1-ен-4-он находится в форме неочищенного продукта, кристаллизацию в основном проводят в условиях, описанных выше, а именно, используя растворитель, такой как спирт, ацетон, тетрагидрофуран или ацетонитрил в присутствии по меньшей мере 10% воды, преимущественно по меньшей мере 15%, а предпочтительно 15 - 50% воды. 2-н.бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил) бифенил-4-ил] метил-1, 3-диазаспиро[4.4]нон-1-ен-4-он в виде неочищенного продукта, используемый в качестве исходного соединения, может быть получен из соли щелочного металла 2-н.бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил) бифенил-4-ил] метил-1,3-диазаспиро[4.4] нон-1-ен-4-она после растворения в воде, нейтрализации кислотой до pH от 4,7 до 5,3 и фильтрования осадка. Такой метод рекомендуется, когда 2-н.бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил) бифенил-4-ил]метил-1,3-диазаспиро[4.4] нон-1-ен-4-он находится в виде щелочного металла, преимущественно в виде соли натрия.

Когда исходный 2-н. бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил) бифенил-4-ил]метил-1,3-диазаспиро[4.4] нон-1-ен-4-он находится в виде Формы A, условия кристаллизации более гибкие, так как количество присутствующей воды, которое всегда должно быть не менее 10%, может изменяться от 10% до 100%. Это связано с тем, что исходная форма A уже является очень чистой и благодаря этому в органическом растворителе нет нужды. При этом следует учесть, что когда работают только в воде, превращение протекает очень медленно и может быть ускорено путем добавления такой кислоты, как соляная, до pH 2 - 3, не вызывая образования аддитивной соли кислоты, например хлоргидрата.

Новая Форма B выделяется простым фильтрованием и высушиванием.

Несмотря на то, что присутствие воды является критическим для образования Формы B 2-н.бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил-1, 3-диазаспиро[4.4]нон -1-ен-4-она, в обычных условиях приготовления фармкомпозиций не замечают никакого превращения Формы A в Форму B. Более конкретно, например, при осуществлении гранулирования мокрым методом Формы A не отмечают образования Формы B.

Таким образом, объектом изобретения является Форма B 2-н.бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил-1,3-диазаспиро[4.4] нон -1-ен-4-она, характеризующаяся профилем дифракции X-лучей на порошке, представленным в Таблице 1.

Более конкретно, Форма B 2-н.бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил-1, 3-диазаспиро[4.4] нон-1-ен-4-она, характеризуется также точкой плавления, определяемой с помощью дифференциального калориметрического анализа (DSC), составляющей 185 - 186^oC, и характеристическими полосами поглощения в ИК-спектре при 1537, 1200 и 745 см^-1.

Физические свойства и поведение новой кристаллической формы (Форма B) 2-н. бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил-1,3-диазаспиро[4.4] нон-1-ен-4-она, согласно настоящему изобретению, полностью отличаются от таковых формы A, описанной C.A.Bernhart и сотр и в EP 0454511, о которых говорилось выше, что подтверждается изучением двух форм, полученных в соответствии с классическими методами и технологиями.

Профиль диффракции X-лучей на порошке (угол диффракции) был установлен с помощью диффрактометра Сименс D500 TT. Характеристические спектры между 5 и 40^o (2 тэта) представлены на фиг. 1 для Формы B и на фиг. 2 для Формы A. Характеристические полосы фиг. 1 сведены в таблицу 1, а полосы фиг. 2 приведены в таблице 2.

В таблицах 1 и 2 значение d показывает межрешеточное расстояние, а I/I_o показывает относительную интенсивность, выраженную в процентах от наиболее интенсивной полосы.

Дифференциальный калориметрический анализ (DSC) Форм A и B осуществлялся сравнительным путем с помощью аппарата DSC7 Perkin Elmer, калиброванного по индию и циклогексану.

Для калориметрического анализа использовали от 3 до 6 мг Формы A или от 3 до 6 мг Формы B, которые были получены в примере 2 в закатанной и просверленной алюминиевой чашечке при температурном интервале 20 - 200^o C и скорости нагревания 10^o в минуту. Точка плавления и энтальпия приведены в таблице 3. Точка плавления соответствует характеристической температуре плавления, полученной при DSC. Это значение может быть также определено как температура, соответствующая пересечению базисной линии и касательной к участку подъема пика плавления, выявленных с помощью DSC.

Из этой таблицы видно, что Форма B термодинамически более стабильна, чем Форма A.

Различие между новой Формой B и известной Формой A соединения 2-н.бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил] -1,3-диазаспиро[4.4]нон -1-ен-4-он подтверждается с очевидностью также с помощью инфракрасной спектроскопии, ИК-спектры в Transformee de Fourier (FTIR) от 4000 см^-1 до 600 см^-1 были получены с помощью спектрометра Nicolet 5PC с разрешением 4 см^-1. Образцы были получены при смешивании 2 мг Формы A или Формы B и 200 мг KBr, смесь прессовалась давлением в 2 тонны в течение 2 минут. Каждый образец изучался после 32 аккумуляций.

Сравнение характеристических полос по показателям длины волны (в см^-1) и интенсивности (в процентах проницаемости) представлены в таблице 4.

Из таблицы 4 следует, что Форма B имеет характеристическое поглощение при 745, 1200 и 1537 см^-1, что отсутствует в Форме A.

Особая структура 2H-тетразол-5-ила в Форме B была выявлена путем диффракции X-лучей на монокристалле при использовании диффрактометра MSC-Rigaka AFC6S и ЭВМ SHELXS-90; SHELXS-93 на установке SG IRIS Indigo. Положение водородов C-H было генерировано на расстоянии 0, 95

Кристаллографические показатели, а именно, межрешеточные расстояния (a, b, c), углы ( α, β, γ ) и объем каждой единой ячейки, приведены в таблице 5. юююююююююю
Атомные координаты Формы B 2-н.бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил]-1, 3-диазаспиро[4.4]нон- 1-ен-4-она приведены в таблице 6, длина связей - в таблице 7 (типовые отклонения, подсчитанные до десятичного знака, указаны в скобках), а углы между связями - в таблице 8 (типовое отклонение, подсчитанное до десятичного знака, указано в скобках) и характеристические углы кручения - в таблице 9 (знак положительный означает, что если глядеть с атома 2 на атом 3 при движении по часовой стрелке, то атом 1 перекрывает атом 4.

Кристаллографическое исследование с X-лучами, в частности кристаллографические показатели таблицы 1, атомные координаты таблицы 6, длина связей таблицы 7, углы между связями из таблицы 8 и характеристические углы кручения таблицы IX свидетельствуют о структуре (B), предложенной и показанной на фиг. 3.

Замена водорода N(H) на N(25) правомерна по следующим причинам:
- атом H, близкий к N(25) был найден на карте различия Fourier;
- межмолекулярная водородная связь N(25)-H...N(3) [-x, 1-y, 1-z] расположена в кристаллической решетке (фиг. 5);
- из четырех эндоциклических углов X-N-Y, угол N(24)-N(25)-N(26) самый широкий (114,3^o), а три других угла менее 110^o (фиг. 4); соглано теории V.S. E. P.R., отталкивание пары отдельных электронов более сильное, чем при связи N-H
Таким образом, Форма B в твердом состоянии находится в виде таутомера 2H-1,2,3,4-тетразола.

До настоящего момента не удалось получить монокристалл Формы A, пригодный для анализирования в X-лучах. Исследование с микроскопом показало, что кристаллы новой Формы B являются морфологически отличающимися от кристаллов Формы A.

Форма B 2-н. бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил]-1,3-диазаспиро[4.4] нон- 1-ен-4-она, согласно заявляемому изобретению, также проявляет активность в качестве антагониста рецептора ангиотензина II и по меньшей мере столь же биодоступны, что и известная Форма A. Благодаря своей слабой электростатичности по сравнению с Формой A, Форма B особенно пригодна для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения всех болезней, в которых задействован антагонист ангиотензина II, в частности, гипертонии.

Таким образом, в соответствии с другим из аспектов, объектом изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие в качестве действующего вещества Форму B 2-н.бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-1,3-диазаспиро[4.4] нон-1-ен -она, характеризующуюся профилем диффракции X-лучей на порошке, проиллюстрированным в таблице 1.

Предпочтительно Форму B 2-н.бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил] -1, 3-диазаспиро[4.4] нон-1-ен-она, согласно заявляемому изобретению, вводят в фармацевтические композиции для орального применения в количестве от 1 до 500 мг действующего вещества на единицу дозировки в смеси с фармацевтически пригодным эксципиентом.

В случае приготовления твердой композиции в виде таблеток, смешивают основное активное начало с фармацевтически пригодным эксципиентом, таким как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, гуммиарабик или их аналоги. Возможно таблетки покрыть оболочкой из сахарозы или других соответствующих веществ, или же возможно обработать их таким образом, что они приобретают пролонгированное действие или замедленное действие и высвобождают непрерывно заданное количество действующего вещества.

Получение препарата в виде желатиновых капсул осуществляют путем смешивания активного ингредиента с разбавителем и последующего введения полученной смеси в мягкую или твердую желатиновую капсулу.

Порошки или гранулы, способные диспергироваться в воде, могут содержать активный ингредиент в смеси с диспергирующими или смачивающими агентами или агентами, способствующими образованию суспензии, например поливинилпирролидоном, а также с подслащивающими или корректирующими вкус веществами.

Если желают создать фармацевтическую композицию с действующим веществом для ректального применения, то используют форму свечей, которые приготавливают при использовании связующих, плавящихся при ректальной температуре, например, масло-какао или полиэтиленгликоли.

Для парентерального введения фармацевтической композиции используют водные суспензии, солевые или стерильные растворы, пригодные для инъекций, которые содержат диспергирующие и/или смачивающие агенты, которые фармакологически пригодны, например пропиленгликоль или бутиленгликоль.

Действующее вещество может выпускаться в виде микрокапсул, возможно, в сочетании с несколькими носителями или добавками.

Нижеследующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но никак не ограничивают его. Сокращение ТГФ обозначает тетрагидрофуран.

Пример 1.

(а) Смесь 1 кг 2-н.бутил-3-[[2'-цианобифенил-4-ил)метил]-1, 3- диазаспиро[4.4]нон-1-ен-4-она, 713 г хлоргидрата триэтиламина, 337 г азида натрия в 2 л 1-метилпирролидин-2-она нагревают при перемешивании в течение 12 часов при температуре 121-123^oC, затем смесь оставляют охлаждают до температуры 40 - 50^oC. При перемешивании прибавляют водный 35%-ный раствор гидроокиси натрия и воду и продолжают перемешивание в течение 30 минут при температуре 20 - 40^oC. Перемешивание прекращают, реакционную массу оставляют для отстаивания, удаляют водную фазу, а органическую фазу обрабатывают смесью вода/толуол 5/2. Реакционную массу перемешивает в течение 30 минут при температуре 20 - 30^oC, затем перемешивание прекращают, оставляют реакционную массу для отстаивания, затем удаляют органическую фазу, а водную фазу промывают, добавляя в нее этилацетат при перемешивании, и рекуперируют водную фазу, содержащую соль натрия 2-н.бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-1,3-диазаспиро[4.4] нон-1-ен-4-она.

(б) К таким образом полученному водному раствору, имеющему pH 9-11, добавляют медленно 36%-ную соляную кислоту до достижения pH 4,7 - 5,3. По окончании прибавления соляной кислоты осаждение 2-н.бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил] -1, 3-диазаспиро[4.4] нон-1-ен-4-она происходит полностью. Полученную суспензию перемешивают в течение одного часа при температуре 20 - 25^oC, продукт рекуперируют, отжимают при 20 - 25^oC, промывают в воде. К таким образом полученному продукту прибавляют смесь 500 мл изопропанола и 4,5 л воды, затем реакционную массу нагревают при 50 - 55^oC в течение одного часа. Охлаждают ее до 20 - 25^oC и после одного часа при этой температуре осуществляют отжимание продукта, затем полученные кристаллы промывают в воде и сушат при 60^oC. получают 949 г 2-н.бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил] -1,3 -диазаспиро[4.4]нон-1-ен-4-она неочищенного, частично аморфного, с чистотой 98% (выход: 86%).

(в) К таким образом полученному неочищенному продукту прибавляют 16 л изопропанола и полученную смесь нагревают при рефлюксе до полного растворения. Реакционную массу оставляют до доведения ее температуры до температуры окружающей среды, затем отфильтровывают кристаллы, промывают их в воде и сушат. Получают 901,6 Формы A 2-н.бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил] -1,3-диазаспиро[4.4] нон-1-ен-4-она, идентичного продукту, описанному C.A.Bernhart et al., J.Med.Chem., 1993, 36, 3371-3380. Таким образом полученные кристаллы обладают высокой электростатичностью.

Пример 2.

Процесс получения ведут в условиях, аналогичных описанным в Примере 1 на стадиях (а) и (б), и получают 970 г 2-н.бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил]-1, 3-диазаспиро[4.4] нон-1-ен-4-она неочищенного, частично аморфного, с чистотой 98% (выход: 88%).

(в) К таким образом полученному продукту прибавляют 7,76 л 95%-ного этанола и 1,94 л воды. Выдерживают смесь при рефлюксе, затем нагревают в течение 10 минут, после чего нагревание прерывают и инциируют кристаллизацию с помощью нескольких кристаллов Формы B. Реакционную массу медленно доводят до температуры окружающей среды при перемешивании, затем осуществляют охлаждение до 15^oC и промывание в смеси этанол/вода 1/4, а затем отжимают и сушат при температуре 60^oC при пониженном давлении. Получено 905,8 г (93,4%) Формы B 2-н. бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил]-1,3-диазаспиро[4.4] нон-1-ен-4-она, имеющей точку плавления 185,6^oC и профиль диффракции X-лучами, указанный в вышеприведенной таблице 1. Кристаллы формы B имеют очень малую электростатичность.

Пример 3.

Прибавляют 80 мл 95%-ного этанола и 20 мл воды к 10 г 2-н.бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил] -1,3-диазаспиро[4.4]нон -1-ен-4-она Формы A и нагревают при рефлюксе таким образом полученную смесь в течение 10 минут до достижения гомогенности раствора. Реакционную массу оставляют при перемешивании для доведения ее температуры до температуры окружающей среды, затем осуществляют охлаждение до 15^oC, промывание смесью этанол/вода 1/4, отжим и сушку при 60^oC. Получают 8,9 г (89%) Формы B 2-н.бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил]-1,3-диазаспиро[4.4]нон -1-ен-4-она, имеющей характеристики, аналогичные указанным в примере 2.

Пример 4.

К 3 г Формы A 2-н.бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-1,3 -диазаспиро[4.4] нон-1-ен-4-она прибавляют 100 мл водного раствора при pH 2, подкисленного соляной кислотой, затем осуществляют перемешивание в течение 24 часов при температуре окружающей среды (20 - 25^oC). Кристаллы отфильтровывают и сушат при пониженном давлении при температуре окружающей среды. Таким образом получают Форму B 2-н.бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил] -1, 3 -диазаспиро[4.4]нон-1-ен-4-она, аналогичную полученному продукту в Примере 3.

Пример 5.

К 3 г Формы B 2-н.бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-1,3 -диазаспиро[4.4] нон-1-ен-4-она, полученной, как это указано в Примере 3, прибавляют 45 мл изопропанола. Реакционную смесь нагревают при рефлюксе в течение 10 минут, потом доводят ее при перемешивании до температуры окружающей среды, затем осуществляют охлаждение до 15^oC, фильтрование, отжим и высушивание при температуре 60^oC и пониженном давлении. Таким образом, получают Форму A 2-н.бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-1,3-диазаспиро[4.4]нон- 1-ен-4-она.

Пример 6.

Процесс целевого продукта ведут аналогично указанному в примере 5, используя в качестве исходного продукта Форму A 2-н.бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-1, 3-диазаспиро[4.4]нон- 1-ен-4-она, но после 10 минут рефлюкса вызывают кристаллизацию несколькими кристаллами Формы B и продолжают процесс кристаллизации так, как это описано в пример 5. Получают Форму A 2-н. бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-1, 3-диазаспиро[4.4]нон- 1-ен-4-она, содержащую следы Формы B.

Примеры 7-9.

Процесс получения целевого продукта ведут аналогично указанному в примере 3, используя в качестве исходного продукта Форму A 2-н.бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил] -1,3-диазаспиро[4.4] нон- 1-ен-4-она, но изменяя толщину 95%-ный этанол/вода, полученные результаты приведены в таблице 10 (объемные отношения показывают мл растворителей кг исходной Формы A).

Пример 10.

К 3 г Формы A 2-н.бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-1,3 -диазаспиро[4.4] нон-1-ен-4-она прибавляют 30 мл изопропанола и 15 мл воды, после чего реакционную массу нагревают при рефлюксе в течение 10 минут, затем процесс ведут так, как это указано в Примере 3. Таким образом, получают Форму B 2-н.бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил]-1,3-диазаспиро[4.4]нон-1-ен-4-она.

Примеры 11-14.

Процесс получения целевого продукта ведут аналогично указанному в Примере 3, используя в качестве исходного продукта Форму A 2-н.бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-1,3-диазаспиро[4.4] нон-1-ен-4-она, меняя органические растворители и значение отношения об/об (мл растворителей к мг исходной Формы A). Полученные результаты приведены в таблице 11.

Пример 15.

(а) К раствору 3 г соли калия 2-н.бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4 -ил]метил]-1,3-диазаспиро[4.4]нон-1-ен-4-она в 30 мл воды прибавляют раствор соляной кислоты до pH 4,7. Смесь перемешивают, после чего получают 2-н.бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4 -ил] метил] -1,3-диазаспиро[4.4]нон-1-ен-4-он неочищенный, выпавший в осадок, который сушат при 55^oC при пониженном давлении.

(б) К 1 г таким образом полученного продукта прибавляют 24 мл 95%-ного этанола и 6 мл воды, реакционную смесь нагревают в течение 10 минут при рефлюксе. Процесс ведут в условиях, аналогичных указанным в примере 3, и получают Форму B 2-н.бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-1, 3-диазаспиро[4.4]нон- 1-ен-4-она.

Пример 16.

Фармацевтическая композиция для орального введения (мг), содержащая Форму B 2-н.бутил-3-[[2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-1,3 -диазаспиро[4.4]нон-1-ен-4-она в качестве действующего вещества.

Действующее вещество - 25,0
Лактоза (Lactose Extra Fine Crystals HMS^® - 171,0
Кукурузный крахмал Starch^® - 50,0
Тальк - 25,5
Коллоидная безводная двуокись кремния (Aerosil 200^® ) - 0,5
Стеарат магния - 1,0
Смешивают ингредиенты, осуществив предварительное просеивание, затем тщательно смешивают и просеивают в два приема. Вводят полученную смесь в желатиновые капсулы, имеющие размер N 0 и содержащие 273 мг вышеуказанной композиции, в которой действующее веществом составляет 25 мг.

Реферат

Описывается способ получения 2-н.бутил-3-//2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил/метил/-1,3-диазаспиро /4.4/нон-1-ен-4-она в форме А или в форме В формулы отличающийся тем, что: a) 2-н. бутил-3-/ (2'-цианобифенил-4-ил)метил/-1,3-диазаспиро /4.4/нон-1-ен-4-он обрабатывают азидом щелочного металла и хлоргидратом триэтиламина в апротонном полярном инертном растворителе и рекуперируют полученный 2-н-бутил-3//2'-/тетразол-5-ил) бифенил-4-ил/метил/-1,3-диазаспиро /4.4/нон-1-ен-4-он в форме одной из его солей щелочного металла в водном растворе; б) нейтрализуют в водной среде полученную соль щелочного металла 2-н-бутил-3-//2'- (тетразил-5-ил)бифенил-4-ил/метил/-1,3 -диазаспиро /4.4/нон-1-ен-4-она до рН 4,7 - 5,3 и в) кристаллизуют осажденный продукт либо в растворителе, содержащем менее 10 об.% воды для выделения 2-н-бутил-3-//2'-(тетразол-5-ил) бифенил-4-ил/метил/-1,3-диазаспиро /4.4/нон-1-ен-4-она в форме А, либо в растворителе, смешивающемся с водой, содержащем более 10 об.% воды для выделения 2-н.бутил -3-//2'-(тетразол-5-ил)бифенил 4-ил/метил/-1,3 -диазаспиро-/4.4/нон-1-ен-4-она в форме В, имеющей определенный профиль диффракции Х лучей на порошке. Описывается новая форма В и фармацевтическая композиция на основе формы В, обладающая антагонистической активностью к рецепторам ангиотензина II. 4 с. и 3 з.п. ф-лы, 5 ил., 11 табл.

Формула