Синергические способы и композиции для лечения рака - RU2002129000A

Реферат

1. Способ лечения рака, который включает введение млекопитающему синергически терапевтически эффективного количества (1) по крайней мере одного агента, выбранного из группы, состоящей из антипролиферативных цитотоксических агентов и цитостатических агентов и (2) соединения формулы I

или его фармацевтически приемлемой соли, где

R₁ представляет собой Cl, Br, CN, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный 2-, 3- или 4-пиридил;

R₂ представляет собой необязательно замещенный низший алкил или необязательно замещенный аралкил;

R₃ и R₅ каждый независимо представляет собой необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероцикло;

R₄ представляет собой водород или низший алкил;

Z₁ представляет собой СО, SO₂, СО₂ или SO₂N(R₅)-; и

n имеет значение 1 или 2;

при условии, что цитотоксический агент и/или цитостатический агент вводят одновременно с или до введения соединения формулы I.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что цитотоксический агент вводят до введения соединения формулы I.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что цитотоксический агент включает лучевую терапию.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что цитостатический агент вводят до введения соединения формулы I.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что его используют для синергического лечения твердых раковых опухолей.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что цитотоксический агент выбирают из группы состоящей из агента, стабилизирующего канальцы, агента, разрушающего канальцы, алкилирующего агента, антиметаболита, эпидофиллотоксина, противоопухолевого фермента, ингибитора топоизомеразы, прокарбазина, митоксантрона, и координационного комплекса платины.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, цитотоксический агент выбирают из группы, состоящей из антрациклинового лекарственного препарата, винка лекарственного средства, митомицина, блеомицина, цитотоксического нуклеозида, таксана, эпотилона, дискодермолида, птеридинового лекарственного препарата, диинена, ароматизированного ингибитора и подофиллотоксина.

8. Способ по п.1, отличающийся тем, цитотоксический агент выбирают из группы, включающей паклитаксел, доцетаксел, 7-O-метилтиометилпаклитаксел, 4-дезацетил-4-метилкарбонатпаклитаксел, 3'-трет-бутил-3'-N-трет-бутилоксикарбонил-4-деацетил-3'-дефенил-3'-N-дебензоил-4-O-метоксикарбонилпаклитаксел, С-4 метилкарбонатпаклитаксел, эпотилон А, эпотилон В, эпотилон С, эпотилон D, дезоксиэпотилон А, дезоксиэпотилон В, [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7-11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4-аза-17 оксабицикло [14.1.0]гептадекан-5,9-дион, [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(аминометил)-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-4-17-диоксабицикло [14.1.0]-гептадекан-5, 9-дион, доксорубицин, карминомицин, даунорубицин, аминоптерин, метотрексат, метоптерин, дихлорметотрексат, митомицин С, порфиромицин, 5-фторурацил, 6-меркаптопурин, гемцитабин, цитозин арабинозид, подофиллотоксин, этопозид, этопозид фосфат, тенипозид, мелфалан, винбластин, винкристин, лейрозидин, виндезин, лейрозин, эстрамустин, цисллатин, карбоплатин, циклофосфамид, блеомицин, ифозамид, мелфалан, гексаметилмеламин, тиотепа, цитарабин, идатрексат, триметрексат дакарбазин, L-аспрагиназа, камптофецин, СРТ-11, топотекан, ара-С, бикалутамид, флутамид, лейпролид, пиридобензоиндол, интерферон и интерлейкин.

9. Способ по п.1, отличающийся тем, что цитотоксический агент выбирают из группы, состоящей из таксана и эпотилона.

10. Способ по п.1, отличающийся тем, цитотоксический агент выбирают из группы, включающей паклитаксел, доцетаксел, 7-O-метилтиометилпаклитаксел, 4-дезацетил-4-метилкарбонатпаклитаксел, 3'-трет-бутил-3'-N-трет-бутилоксикарбонил-4-деацетил-3'-дефенил-3'-N-дебензоил-4-O-метоксикарбонилпаклитаксел, С-4 метилкарбонатпаклитаксел, эпотилон А, эпотилон В, эпотилон С, эпотилон D, дезоксиэпотилон А, дезоксиэпотилон В, [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7-11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4-аза-17 оксабицикло [14.1.0]гептадекан-5,9-дион, [1S-[1R*,3R*(Е),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(аминометил)-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-4-17-оксабицикло [14.1.0]-гептадекан-5, 9-дион.

11. Способ по п.1, отличающийся тем, что

R₁ представляет собой Br или CN;

R₂ представляет собой необязательно замещенный бензил;

R₃ представляет собой необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 2-тиенил или необязательно замещенный 1-пиперидинил;

R₄ представляет собой водород или метил;

Z₁ представляет собой СО, SO₂ или SO₂N(R₅)-;

R₅ представляет собой необязательно замещенный низший алкил или необязательно замещенный фенил; и n имеет значение 1.

12. Способ по п.1, отличающийся тем, что

R₁ представляет собой CN;

R₂ представляет собой необязательно замещенный бензил;

R₃ представляет собой необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 2-тиенил или необязательно замещенный 1-пиперидинил;

R₄ представляет собой водород или метил;

Z представляет собой СО или SO₂; и

n имеет значение 1.

13. Способ по п.1, отличающийся тем, что

R₁ представляет собой CN;

R₂ представляет собой бензил;

R₃ представляет собой н-пропил, н-бутил, 3-метоксипропил, 2-тиенил, 5-бром-2-тиенил, фенил, 4-метоксифенил или 1-пилеридинил;

R₄ представляет собой водород;

Z представляет собой SO₂; и

n имеет значение 1.

14. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы I, выбирают из группы, состоящей из

(R)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(2-тиенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин-7-карбонитрил;

(R)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1Н-имидазол-4-илметил)-4)-1-оксобутил)-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин;

(R)-4-[(5-бром-2-тиенил)сульфонил]-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазолилилметил)-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин;

(R)-7-циано-2,3,4, 5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-[(4-метоксифенил) сульфонил]-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин;

(R)-7-циано-2,3,4, 5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(фенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин;

(R)-7-циано-2,3,4, 5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(пропилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин;

(R)-4-(бутилсульфонил)-7-циано-2,3,4, 5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин;

(R)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(1-пиперидинилсульфонил)-1Н-1, 4-бензодиазепин;

(R)-4-(3-метоксипропилсульфонил)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин; и их фармацевтически приемлемые соли.

15. Способ по п.14, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль, выбранную из группы, состоящей из гидрохлоридной соли, соли метансульфокислоты и соли трифторуксусной кислоты.

16. Способ по п.10, отличающийся тем, что соединение формулы I представляет собой (R)-2,3,4, 5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(2-тиенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин-7-карбонитрил или его фармацевтически приемлемая соль.

17. Способ по п.1, отличающийся тем, что цитотоксический агент представляет собой паклитаксел и соединение формулы I представляет собой (R)-2,3,4, 5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(2-тиенилсульфонил)-1Н-14-бензодиазепин-7-карбонитрил или его фармацевтически приемлемая соль.

18. Способ по п.1, отличающийся тем, что цитотоксический агент представляет собой [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12, 16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4-аза-17-оксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион, а соединение формулы I представляет собой

(R)-2,3,4, 5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(2-тиенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин-7-карбонитрил или его фармацевтически приемлемая соль.

19. Способ по п.1, отличающийся тем, что разновидностью млекопитающего является человек.

20. Способ по п.1, отличающийся тем, что цитостатический агент выбирают из группы, состоящей из хирургической кастрации, химической кастрации, тамоксифена, 4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метокси-6-(3-(4-морфолинил)пропокси)хиназолина и (4-(3-этинилфениламино)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолина, гормона, стероидов, синтетических аналогов стероидов, 17α-Этинилэстрадиола, Диэтилстилбестрола, Тестостерона, Преднизона, Флуоксиместерона, Дромостанолона пропионата, Тестолактона, Мегестролацетата, Метилпреднизолона, Метилтестостерона, Преднизолона, Триамцинолона, хлортрианизена, Гидроксипрогестерона, Аминоглутетимида, Эстрамустина, Медроксипрогестеронацетата, Лейпролида, Флутамида, Торемифена, Золадекса, матричных ингибиторов маталлопротеиназы и VEGF ингибиторов, ZD6474, SU6668, Анти- Her2 антител, EGFR ингибиторов, ЕКВ-569 Imclone антитела С225, src ингибиторов, бикалутамида, эпидермальных ингибиторов фактора роста, Her-2 ингибиторов, ингибиторов МЕК-1 киназы, ингибиторов МАРК киназы, PI3 ингибиторов, ингибиторов PDGF, комбретастатинов, ингибиторов MET киназы, ингибиторов MAP киназы, ингибиторов не рецепторных и рецепторных тирозин киназ, интегринсигнальных ингибиторов и ингибиторов рецепторов инсулинподобных факторов роста.

21. Способ по п.1, отличающийся тем, что цитостатический агент выбирают из группы, состоящей из бикалутамида, тамоксифена, 4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метокси-6-(3-(4-морфолинил)пропокси)хиназолина, Her-1 ингибиторов и трастузумаба.

22. Фармацевтическая композиция для синергического лечения рака, которая включает один или оба цитостатический и цитотоксический агенты, соединение формулы I, по п.1, а также фармацевтически приемлемый носитель.

23. Композиция по п.22, предназначенная для синергического лечения твердых раковых опухолей.

24. Композиция по п.22, в которой цитотоксический агент представляет собой один или более противоопухолевых агентов, выбранных из группы, состоящей из агента, стабилизирующего канальцы, агента, разрушающего канальцы, алкилирующего агента, антиметаболита, эпидофиллотоксина, противоопухолевого фермента, ингибитора топоизомеразы, прокарбазина, митоксантрона и координационного комплекса платины.

25. Композиция по п.22, в которой цитотоксический агент представляет собой один или более противоопухолевых агентов, выбранных из группы, состоящей из антрациклинового лекарственного препарата, винка лекарственного препарата, митомицина, блеомицина, цитотоксического нуклеозида, таксана, эпотилона, дискодермолида, птеридинового лекарственного средства, диинена, ароматизирующего ингибитора и подофиллотоксина.

26. Композиция по п.22, в которой цитотоксический агент представляет собой один или более противоопухолевых агентов, выбранных из группы, включающей паклитаксел, доцетаксел, 7-O-метилтиометилпаклитаксел, 4-дезацетил-4-метилкарбонатпаклитаксел, 3'-трет-бутил-3'-N-трет-бутилоксикарбонил-4-деацетил-3'-дефенил-3'-N-дебензоил-4-O-метоксикарбонилпаклитаксел, С-4 метилкарбонатпаклитаксел, эпотилон А, эпотилон В, эпотилон С, эпотилон D, дезоксиэпотилон А, дезоксиэпотилон В, [1S-[1R*,3R*(E),7R,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7-11-дигидрокси-8,8,10,12, 16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4-аза-17-оксабицикло [14.1.0]гептадекан-5,9-дион, [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(аминометил)-4-тиазолил]-l-метилэтенил]-7, 11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-4-17-оксабицикло [14.1.0]-гептадекан-5,9-дион, доксорубицин, карминомицин, даунорубицин, аминоптерин, метотрексат, метоптерин, дихлорметотрексат, митомицин С, порфиромицин, 5-фторурацил, 6-меркаптопурин, гемцитабин, цитозин арабинозид, подофиллотоксин, этопозид, этопозид фосфат, тенипозид, мелфалан, винбластин, винкристин, лейрозидин, виндезин, лейрозин, эстрамустин, цисплатин, карбоплатин, циклофосфамид, блеомицин, ифозамид, мелфалан, гексаметилмеламин, тиотепа, цитарабин, идатрексат, триметрексат дакарбазин, L-аспрагиназа, камптофецин, СРТ-11, топотекан, ара-С, бикалутамид, флутамид, лейпролид, пиридобензоиндол, интерферон и интерлейкин.

27. Композиция по п.22, в которой цитотоксический агент представляет собой один или более цитотоксических агентов, выбранных из группы, состоящей из таксана и эпотилона.

28. Композиция по п.22, в которой цитотоксический агент представляет собой один или более противоопухолевых агентов, выбранных из группы, состоящей из паклитакселя, доцетаксела, 7-O-метилтиометилпаклитакселя, 4-дезацетил-4-метилкарбонатпаклитакселя, 3'-трет-бутил-3'-N-трет-бутилоксикарбонил-4-деацетил-3'-дефенил-3'-N-дебензоил-4-O-метоксикарбонил-паклитакселя, С-4 метилкарбонатпаклитакселя, эпотилона А, эпотилона В, эпотилона С, эпотилона D, дезоксиэлотилона А, дезоксиэпотилона В, [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7-11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4-аза-17 оксабицикло [14.1.0]гептадекан-5,9-диона и [1S-[1R*,3R*(E),7R,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(аминометил)-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-4-17-оксабицикло [14.1.0]- гептадекан-5, 9-диона.

29. Композиция по п.22, в которой цитостатический агент представляет собой агент, выбранный из группы, состоящей из хирургической кастрации, химической кастрации, тамоксифена, 4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метокси-6-(3-(4-морфолинил)пропокси)хиназолина и (4-(3-этинилфениламино)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолина, гормонов, стероидов синтетических аналогов стероидов, 17α-Этинилэстрадиола, Диэтилстилбестрола, Тестостерона, Преднизона, Флуоксиместерона, Дромостанолона пропионата, Тестолактона, Мегестролацетата, Метилпреднизолона, Метилтестостерона, Преднизолона, Триамцинолона, хлортрианизена, Гидроксипрогестерона, Аминоглутетимида, Эстрамустина, Медроксипрогестеронацетата, Лейпролида, Флутамида, Торемифена, Золадекса, матричных ингибиторов маталлопротеиназы и VEGF ингибиторов, ZD6474, SU6668, Анти- Нег2 антител, EGFR ингибиторов, ЕКВ-569 Imclone антитела С225, src ингибиторов, бикалутамида, эпидермальных ингибиторов фактора роста, Her-2 ингибиторов, ингибиторов МЕК-1 киназы, ингибиторов МАРК киназы, PI3 ингибиторов, ингибиторов PDGF, комбретастатинов, ингибиторов MET киназы, ингибиторов MAP киназы, ингибиторов не рецепторных и рецепторных тирозинкиназ, интегрин сигнальных ингибиторов и ингибиторов рецепторов инсулин-подобных факторов роста.

30. Композиция по п.22, в которой цитостатический агент выбирают из группы, состоящей из бикалутамида, тамоксифена, 4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метокси-6-(3-(4-морфолинил)пропокси)хиназолина, Her-1 ингибиторов и трастузумаба.

31. Композиция по п.22, в которой

R₁ представляет собой Br или CN;

R₂ представляет собой необязательно замещенный бензил;

R₃ представляет собой необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 2-тиенил или необязательно замещенный 1-пиперидинил;

R₄ представляет собой водород или метил;

Z₁ представляет собой СО, SO₂ или SO₂N(R₅)-;

R₅ представляет собой необязательно замещенный низший алкил или необязательно замещенный фенил; и n имеет значение 1.

32. Композиция по п.22, в которой

R₁ представляет собой CN;

R₂ представляет собой необязательно замещенный бензил;

R₃ представляет собой необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 2-тиенил или необязательно замещенный 1-пиперидинил;

R₄ представляет собой водород или метил;

Z представляет собой СО или SO₂; и

n имеет значение 1.

33. Композиция по п.22, в которой

R₁ представляет собой CN;

R₂ представляет собой бензил;

R₃ представляет собой н-пропил, н-бутил, 3-метоксипропил, 2-тиенил, 5-бром-2-тиенил, фенил, 4-метоксифенил или 1-пиперидинил;

R₄ представляет собой водород;

Z представляет собой SO₂; и

n имеет значение 1.

34. Композиция по п.22, в которой соединение формулы I выбирают из группы, состоящей из таких соединений как

(R)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(2-тиенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин-7-карбонитрил;

(R)-7-циано-2,3,4, 5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-)1-оксобутил)-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин;

(R)-4-[(5-бром-2-тиенил)сульфонил]-7-циано-2,3,4, 5-тетрагидро-1-(1Н-имидазолилилметил)-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин;

(R)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-4-[(4-метоксифенил)сульфонил]-3-(фенилметил)-1Н-1, 4-бензодиазепин;

(R)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(фенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин;

(R)-7-циано-2,3,4, 5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(пропилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин;

(R)-4-(бутилсульфонил)-7-циано-2,3,4, 5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин;

(R)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(1-пиперидинилсульфонил)-1Н-1, 4-бензодиазепин;

(R)-4-(3-метоксипропилсульфонил)-7-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин; и их фармацевтически приемлемые соли

35. Композиция по п.34, в которой фармацевтически приемлемую соль выбирают из группы, состоящей из гидрохлоридной соли, соли метансульфоновой кислоты и соли трифторуксусной кислоты.

36. Композиция по п.34, в которой соединение формулы I, представляет собой (R)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(2-тиенилсульфонил)-1Н-1, 4-бензодиазепин-7-карбонитрил или его фармацевтически приемлемую соль.

37. Композиция по п.22, в которой цитотоксический агент представляет собой паклитаксел, а соединение формулы I представляет собой (R)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(2-тиенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин-7-карбонитрил или его фармацевтически приемламую соль.

38. Композиция по п.22, в которой цитотоксический агент представляет собой [1S-[1R*3R*(Е),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12, 16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4-аза-17-оксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион, а соединение формулы I представляет собой (R)-2,3,4, 5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(2-тиенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин-7-карбонитрил или его фармацевтически приемлемая соль.

39. Способ по п.1, отличающийся тем, что рак представляет собой рак простаты, молочной железы, немаленьких клеток рака легкого, метастатический рак мочевого пузыря, рак прямой кишки или рак поджелудочной железы.

40. Композиция по п.22, в которой цитотоксический агент представляет собой один или более цитотоксических агентов, выбранных из группы, состоящей из паклитакселя, цисплатина, карбоплатина, гемцитабина, СРТ-11, лейковорина, тегафура, урацила, 5-фторурацила, 4-(3-этинилфениламино)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолина и 4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метокси-6-(3-(4-морфолинил)пропокси)хиназолина.

41. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный по крайней мере один цитотоксический агент представляет собой паклитаксел, который вводят до введения (R)-2,3,4, 5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(2-тиенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин-7-карбонитрила или его фармацевтически приемлемой соли.

42. Способ по п.1, отличающийся тем, что по крайней мере один цитотоксичный агент представляет собой [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12, 16-пентаметил-3-(1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4-аза-17-оксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион, который вводят до введения (R)-2,3,4, 5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(2-тиенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин-7-карбонитрила или его фармацевтически приемлемой соли.

43. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный по крайней мере один цитотоксический агент представляет собой СРТ-11, который вводят до введения (R)-2,3,4, 5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(2-тиенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин-7-карбонитрила или его фармацевтически приемлемой соли.

44. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный по крайней мере один цитотоксический агент представляет собой гемцитабин или его фармацевтически приемлемая соль, который вводят до введения (R)-2,3,4, 5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(2-тиенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин-7-карбонитрила или его фармацевтически приемлемой соли.

45. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный по крайней мере один цитостатический агент представляет собой 4-(3-бромфениламино)-6,7-бис(метокси)хиназолин, который вводят до введения (R)-2,3,4, 5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(2-тиенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин-7-карбонитрила или его фармацевтически приемлемой соли.

46. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный по крайней мере один цитостатический агент представляет собой трастузумаб, который вводят до введения (R)-2,3,4, 5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(2-тиенилсульфонил)-1Н-11,4-бензодиазепин-7-карбонитрила или его фармацевтически приемлемой соли.

47. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный по крайней мере один цитостатический агент представляет собой 4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метокси-6-(3-(4-морфолинил)пропокси)хиназолин, который вводят до введения (R)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(2-тиенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин-7-карбонитрила или его фармацевтически приемлемой соли.

48. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный по крайней мере один цитостатический агент представляет собой тамоксифен, который вводят до введения (R)-2,3,4, 5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(2-тиенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин-7-карбонитрила или его фармацевтически приемлемой соли.

49. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный по крайней мере один цитостатический агент представляет собой кастрацию, которую проводят перед введением (R)-2,3,4, 5-тетрагидро-4-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(2-тиенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин-7-карбонитрила или его фармацевтически приемлемой соли.

50. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный по крайней мере один цитотоксический агент представляет собой N-[5-[[[5-(1,1-диметилэтил)-2-оксазолил]метил]тио]-2-тиазолил]-4-пиперидинкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, которую вводят до введения (R)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(2-тиенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин-7-карбонитрила или его фармацевтически приемлемой соли.

51. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный по крайней мере один цитотоксический агент представляет собой паклитаксел, который вводят путем вливания в течение примерно 3-х часов примерно при 135 мг/м², с последующим вливанием в течение одного часа (R)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(2-тиенилсульфонил)-1Н-1, 4-бензодиазепин-7-карбонитрила или его фармацевтически приемлемой соли примерно при 50 мг/м², оба паклитаксел и (R)-2,3,4, 5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(2-тиенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин-7-карбонитрил и его фармацевтически приемлемую соль вводят в течение примерно трех недельных интервалов в зависимости от потребности.

52. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный по крайней мере один цитотоксический агент представляет собой паклитаксел, который вводят путем вливания в течение примерно одного часа примерно при 80 мг/м², с последующим вливанием в течение одного часа (R)-2,3,4, 5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(2-тиенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин-7-карбонитрила или его фармацевтически приемлемой соли примерно при 80 мг/м², оба паклитаксел и (R)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(2-тиенилсульфонил)-1Н-1,4-бензодиазепин-7-карбонитрил и его фармацевтически приемлемую соль вводят примерно в течение недельных интервалов в зависимости от потребности.

53. Способ по п.1, отличающийся тем, что вводят два цитотоксических агента, паклитаксел, который вводят путем вливания в течение примерно 3 ч примерно при 135 мг/м², с последующим вливанием примерно в течение двадцати минут карбоплатина при AUC, равным примерно 6, паклитаксел и карбоплатин вводят в течение примерно в трехнедельных интервалов, при этом указанный способ дополнительно включает примерно недельное введение (R)-2,3,4,5-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4-(2-тиенилсульфонил)-1Н-1, 4-бензодиазепин-7-карбонитрила или его фармацевтически приемлемой соли примерно при 80 мг/м².