Бифункциональные цитотоксические агенты - RU2016127553A
Код документа: RU2016127553A
Формула
1. Соединение формулы (I):
или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где:
каждый из F1 и F2 независимо выбран из кольцевых систем А, В, С и D:
каждый R независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -С1-С20алкил, -С2-С6алкенил, -С2-С6алкинил, -галоген, гидроксил, алкокси, -NH2, -NH(С1-С8алкил), -N(С1-С8алкил)2) -NO2, -С6-С14арил и -С6-С14гетероарил, где два или более R возможно соединены с образованием кольца или колец, и где указанные -С6-С14арил и -С6-С14гетероарил возможно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из групп -С1-С10алкил, -C1-С10алкокси, -галоген, -C1-C10алкилтио, -трифторметил, -NH2, -NH(С1-С8алкил), -N(C1-С8алкил)2, -С1-С10алкил-N(C1-С8алкил)2, -C1-С3алкилтио, -NO2 или -C1-С10гетероциклил, для каждой кольцевой системы, в которой имеется R;
каждый V1 независимо представляет собой связь, О, N(R) или S для каждой кольцевой системы, в которой имеется V1;
каждый V2 независимо представляет собой О, N(R) или S для каждой кольцевой системы, в которой имеется V2;
каждый из W1 и W2 независимо представляет собой Н, -С1-С5алкил, -фенил, -C(O)OR, -C(O)SR, -C(O)NHN(R)2 или -C(O)N(R)2 для каждой кольцевой системы, в которой имеются W1 и W2;
каждый X независимо представляет собой -ОН, -О-ацил, азидо, галоген, цианат, тиоцианат, изоцианат, тиоизоцианат или
для каждой кольцевой системы, в которой имеется X;
каждый Y независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -С1-С6алкил-RA, -C(O)RA, -C(S)RA, -C(O)ORA, -S(O)2ORA, -C(O)N(RA)2, -C(S)N(RA)2, гликозил, -NO2 и -PO(ORA)2, для каждой кольцевой системы, в которой имеется Y, где каждый RA независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -С1-С20алкил, -C1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, аралкил, -C1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил и -C1-C20aлкилN(R)2, где указанные -С1-С20алкил, -C1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, аралкил, -C1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил и -C1-C20алкилN(R)2 возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из R;
каждый Z независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -С1-С8алкил, -C1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, -аралкил, -C1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил, -С(O)ОС1-С8алкил, -С(O)N(С1-С8алкил)2, -С(O)ОН, -C(O)NHNH2 и -С(O)галоген, и где каждый указанный С1-С8алкил, -С1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, -аралкил, -C1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил, -С(O)ОС1-С8алкил, -C(O)N(С1-C8 алкил)2, -С(O)ОН, -C(O)NHNH2 и -С(O)галоген возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из R, для каждой кольцевой системы, в которой имеется Z;
каждый из L1 и L2 независимо выбран из прямой связи, карбонильной или карбонилацильной группы, связанной с F1 или F2 по ацильной группировке, где карбонилацильная группа выбрана из группы, состоящей из:
U1 выбран из Н и групп -СН3, -ОН, -ОСН3, -NO2, -NH2, -NHNHAc, -NHNHC(O)CH3, -NHC(O)фенил или -галоген,
U2 представляет собой Н, -ОН или -ОСН3,
U3 представляет собой Н, -СН3 или -С2Н5,
U4 представляет собой Н или CH3S-,
каждый из U5 и U6 независимо выбран из Н и групп -галоген, -С1-С4алкил, -С1-С3алкокси, -C1-С6диалкиламино, -NO2, -NHC(O)С1-С10алкил, -ОН, -NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(O)CH3 или -NHC(O)фенил,
Q1 представляет собой -О-, -S- или -NH-, и
каждый из Q2 и Q3 независимо представляет собой -СН- или -N-;
Т выбран из:
-NHC(O)-,
-C(O)NH-,
-С(O)O-,
-ОС(О)-,
-NRB-Т1-NRC-, где каждый из RB и RC независимо представляет собой Н или -С1-С8алкил, или RB и RC соединены вместе с образованием кольца и вместе представляют собой (СН2)2-3, где Т1 выбран из -С(О)-, -С(O)(СН2)nC(O)-, где n означает целое число от 0 до 50, -C(O)PhC(O)-, где Ph представляет собой 1,3- или 1,4-фенилен,
-C(O)hetC(O)-, где het представляет собой моно-, би- или трициклический гетероарил из 5-12 членов, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из О, N, S, Р и В, где het возможно замещен 1-8 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из групп -С1-С8алкил, -С1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, аралкил, -C1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил, -NH2, -NHRD и -NO2, и указанные возможные заместители на het возможно замещены RE, где по меньшей мере один из F1 и F2 выбран из группы, состоящей из Кольцевой системы С и Кольцевой системы D, когда Т представляет собой -C(O)hetC(O)-,
где каждый RD независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -C1-С8алкил, -С(O)-С1-С8алкил, -С1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, -аралкил, -C1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил, -С(O)ОС1-С8алкил, -С(O)N(С1-С8алкил)2 и -С(O)-галоген, возможно замещенных RE,
где каждый RE независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -C1-С8алкил, -С1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, -аралкил, -С1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил, -С(O)ОС1-С8алкил, -С(O)N(С1-С8алкил)2 и -С(O)-галоген, и где каждый RE возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из R,
-С(А1)Х1-Т2-X1C(В1)-, где Т2 представляет собой:
где каждый X1 независимо представляет собой связь, -NRE-, -О- или -S-, где каждый из А1 и В1 независимо представляет собой =O или =S,
где каждый из R1, R2, R3 и R4 независимо представляет собой RE, или R1 и R2 образуют кольцевую систему, или R3 и R4 образуют кольцевую систему, или обе пары R1 и R2 и R3 и R4, каждая независимо, образуют кольцевые системы, или R1 и R3 образуют кольцевую систему, или R2 и R4 образуют кольцевую систему, или обе пары R1 и R2 и R3 и R4, каждая независимо, образуют кольцевые системы, где указанные кольцевые системы независимо выбраны из кольцевых систем -C1-С10гетероциклил или -С3-С8карбоциклил, или каждый из R1, R2, R3 и R4 связан с разными атомами углерода на D, где каждый из g и j независимо означает целое число от 0 до 50, и m означает целое число от 1 до 50, и где D представляет собой связь или выбран из группы, состоящей из групп -S-, -C1-С8алкилен-, -С6-С14арилен-, -С6-С14гетероарилен-, -С1-С8гетероалкилен-, -аралкилен, -С1-С10гетероцикло и -С3-С8карбоцикло, где указанные -C1-С8алкилен-, -С6-С14арилен-, -С6-С14гетероарилен-, -C1-С8гетероалкилен-, -аралкилен, -C1-С10гетероцикло и -С3-С8карбоцикло возможно замещены -RE, -C(O)RE, -C(O)ORE, -N(RE)2, -N(R)C(O)RE или -N(R)C(O)ORE, и D дополнительно возможно замещен 1-2 R при условии, что если g означает 0, j означает 0, и Т2 представляет собой -C1-С8алкилен-, то один из F1 и F2 выбран из группы, состоящей из Кольцевой системы А и Кольцевой системы В, а другой из F1 и F2 выбран из группы, состоящей из Кольцевой системы С и Кольцевой системы D, и
-G1-Т2-G2-, где каждый из G1 и G2 независимо представляет собой -S(O)X1- или -S(O)2X1-.
2. Соединение формулы (IIA):
или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где:
Р представляет собой:
где:
каждый из F1 и F2 независимо выбран из кольцевых систем А, В, С и D:
каждый R независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -C1-С20алкил, -С2-С6алкенил, -С2-С6алкинил, -галоген, гидроксил, алкокси, -NH2, -NH(С1-С8алкил), -N(С1-С8алкил)2, -NO2, -С6-С14арил и -С6-С14гетероарил, где два или более R возможно соединены с образованием кольца или колец, и где указанные -С6-С14арил и -С6-С14гетероарил возможно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из групп -С1-С10алкил, -C1-С10алкокси, -галоген, -C1-С10алкилтио, -трифторметил, -NH2, -NH(С1-С8алкил), -N(C1-С8алкил)2, -С1-С10алкил-N(С1-С8алкил)2, -C1-С3алкилтио, -NO2 или -C1-С10гетероциклил, для каждой кольцевой системы, в которой имеется R;
каждый V1 независимо представляет собой связь, О, N(R) или S для каждой кольцевой системы, в которой имеется V1;
каждый V2 независимо представляет собой О, N(R) или S для каждой кольцевой системы, в которой имеется V2;
каждый из W1 и W2 независимо представляет собой Н, -C1-С5алкил, -фенил, -C(O)OR, -C(O)SR, -C(O)NHN(R)2 или -C(O)N(R)2 для каждой кольцевой системы, в которой имеются W1 и W2;
каждый X независимо выбран из групп -ОН, -О-ацил, азидо, галоген, цианат, тиоцианат, изоцианат, тиоизоцианат или
для каждой кольцевой системы, в которой имеется X;
каждый Y независимо выбран из связи, Н и групп -C(O)RA, -C(S)RA, -C(O)ORA, -S(O)2ORA, -C(O)N(RA)2, -C(S)N(RA)2, гликозил, -NO2 и -P(O)(ORA)2 для каждой кольцевой системы, в которой имеется Y, где каждый RA независимо выбран из Н и групп -C1-С20алкил, -C1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, аралкил, -C1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил, -С1-С20алкилN(R)2, -C1-С20алкилен, -C1-С8гетероалкилен, -С6-С14арилен, аралкилен, -C1-С10гетероцикло, -С3-С8карбоцикло и -C1-C20aлкилN(R)- и RF, где указанный RA возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из R, и где один Y является двухвалентным и связан с L,
RF представляет собой -N(R6)QN(R5)C(O)- и связан с L по карбонилу, расположенному рядом с N(R5), где каждый из R5 и R6 независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -C1-С8алкил, -С1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, -аралкил, -C1-С10гетероциклил и -С3-С8карбоциклил, или R5 или R6 соединены с замещенным атомом углерода на Q с образованием -С1-С10гетероциклического или -С6-С14гетероарильного кольца, или R5 и R6 соединены вместе с образованием -С1-С10гетероциклической или -С6-С14гетероарильной кольцевой системы, и где Q представляет собой -С1-С8алкилен-, -C1-С8гетероалкилен-, -С6-С14арилен-, -аралкилен-, -С1-С10гетероцикло- или -С3-С8карбоцикло-, где каждый из Q, R5 и R6 независимо возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из R;
каждый Z независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -C1-С8алкил, -С1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, -аралкил, -C1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил, -С(O)ОС1-С8алкил, -С(O)N(С1-С8алкил)2, -С(O)ОН, -C(O)NHNH2 и -С(O)-галоген, и где указанные С1-С8алкил, -С1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, -аралкил, -C1-C10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил, -С(O)ОС1-С8алкил, -С(O)N(С1-С8алкил)2, -С(O)ОН, -C(O)NHNH2 и -С(O)-галоген, каждый, возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из R, для каждой кольцевой системы, в которой имеется Z;
каждый из L1 и L2 независимо выбран из прямой связи, карбонильной или карбонилацильной группы, связанной с F1 или F2 по ацильной группировке, где карбонилацильная группа выбрана из группы, состоящей из:
U1 выбран из Н и групп -СН3, -ОН, -ОСН3, -NO2, -NH2, -NHNHAc, -NHNHC(O)CH3, -МНС(O)фенил или -галоген,
U2 представляет собой Н, -ОН или -ОСН3,
U3 представляет собой Н, -СН3 или -С2Н5,
U4 представляет собой Н или CH3S-,
каждый из U5 и U6 независимо выбран из Н и групп -галоген, -С1-С4алкил, -С1-С3алкокси, -C1-С6диалкиламино, -NO2, -NHC(O)С1-С10алкил, -ОН, -NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(O)CH3 или -NHC(O)фенил,
Q1 представляет собой -О-, -S- или -NH-, и
каждый из Q2 и Q3 независимо представляет собой -СН- или -N-;
Т выбран из:
-NHC(O)-,
-C(O)NH-,
-С(O)O-,
-ОС(О)-,
-NRB-Т1-NRC-, где каждый из RB и RC независимо представляет собой Н или -С1-С8алкил, или RB и RC соединены вместе с образованием кольца и вместе представляют собой (СН2)2-3, где Т1 выбран из -С(О)-, -С(O)(СН2)nC(O)-, где n означает целое число от 0 до 50, -C(O)PhC(O)-, где Ph представляет собой 1,3- или 1,4-фенилен,
-C(O)hetC(O)-, где het представляет собой моно-, би- или трициклический гетероарил из 5-12 членов, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из О, N, S, Р и В, где het возможно замещен 1-8 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из групп -С1-С8алкил, -С1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, аралкил, -С1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил, -NH2, -NHRD и -NO2, и указанные возможные заместители на het возможно замещены RE, где по меньшей мере один из F1 и F2 выбран из группы, состоящей из Кольцевой системы С и Кольцевой системы D, когда Т представляет собой -C(O)hetC(O)-,
где каждый RD независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -C1-С8алкил, -С(O)-С1-С8алкил, -С1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, -аралкил, -С1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил, -С(O)ОС1-С8алкил, -С(O)N(С1-С8алкил)2 и -С(O)-галоген, возможно замещенных RE,
где каждый RE независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -С1-С8алкил, -С1-С8гетероалкил, -арил, -аралкил, -C1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил, -С(O)ОС1-С8алкил, -С(O)N(С1-С8алкил)2 и -С(O)-галоген, и где каждый RE возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из R,
-С(А1)Х1-Т2-X1C(В1)-, где Т2 представляет собой:
где каждый X1 независимо представляет собой связь, -NRE-, -О- или -S-, где каждый из А1 и В1 независимо представляет собой =O или =S, где каждый из R1, R2, R3 и R4 независимо представляет собой RE, или R1 и R2 образуют кольцевую систему, или R3 и R4 образуют кольцевую систему, или обе пары R1 и R2 и R3 и R4, каждая независимо, образуют кольцевые системы, или R1 и R3 образуют кольцевую систему, или R2 и R4 образуют кольцевую систему, или обе пары R1 и R2 и R3 и R4, каждая независимо, образуют кольцевые системы, где указанные кольцевые системы независимо выбраны из кольцевых систем -C1-С10гетероциклил или -С3-С8карбоциклил, или каждый из R1, R2, R3 и R4 связан с разными атомами углерода на D, где каждый из g и j независимо означает целое число от 0 до 50, и m означает целое число от 1 до 50, и где D представляет собой связь или выбран из группы, состоящей из групп -S-, -C1-С8алкилен-, -С6-С14арилен-, -С6-С14гетероарилен-, -С1-С8гетероалкилен-, -аралкилен, -C1-С10гетероцикло и -С3-С8карбоцикло, где указанные -C1-С8алкилен-, -С6-С14арилен-, -С6-С14гетероарилен-, -C1-С8гетероалкилен-, -аралкилен, -C1-С10гетероцикло и -С3-С8карбоцикло возможно замещены -RE, -C(O)RE, -C(O)ORE, -N(RE)2, -N(R)C(O)RE или -N(R)C(O)ORE, и D дополнительно возможно замещен 1-2 R, и
-G1-Т2-G2-, где каждый из G1 и G2 независимо представляет собой -S(O)X1- или -S(O)2X1-;
L представляет собой LA-LB-(LC)1-3, где LA выбран из группы, состоящей из групп -галоген, -N(R)2, -CON(R)2, -S-арил, возможно замещенный -NO2 или -CON(R)2, -S-гетероарил, возможно замещенный -NO2, алкил-SO2-гетероарил, арил-SO2-гетероарил-,
LB представляет собой LB1-LB2-LB3, где LB1 отсутствует или представляет собой один или более компонентов, выбранных из группы, состоящей из групп -С(О)-, -C(S)-, -C(O)NR-, -С(O)С1-С6алкил-, -С(O)NRC1-С6алкил-, -C1-С6алкил(ОСН2СН2)1-6-, -C(O)C1-C6алкилNRC(O)-, -С(O)С1-С6алкил(ОСН2СН2)1-6-, -С1-С6алкил(ОСН2СН2)1-6-С(О)-, -C1-C6aлкил-S-S-C1-C6aлкилNRC(O)CH2-, -C1-C6aлкил(OCH2CH2)1-6NRC(O)CH2-, -С(O)С1-С6алкил-NRC(O)С1-C6алкил-, -N=CR-фенил-O-С1-С6алкил-, -N=CR-фенил-O-C1-C6aлкил-C(O)-, -C(O)-C1-C6aлкил(OCH2CH2)1-6NRC(O)-, -С(O)С1-С6алкил-фенил(NR-С(O)С1-С6алкил)1-4-, -C(O)C1-C6aлкил(OCH2CH2)1-6-NRC(O)C1-C6aлкил-, -С1-С6алкил-, -S-, -С(О)-CH(NR-C(O)C1-C6aлкил)-C1-C6aлкил- и (-CH2-CH2-O-)1-20,
где LB2 представляет собой АА0-12, где АА представляет собой природную аминокислоту, неприродную аминокислоту или -(CR15)o-S-S-(CR15)p, где каждый из о и р независимо означает целое число от 1 до 20,
LB3 представляет собой -РАВА- (РАВА = пара-аминобензойная кислота и производные от нее группировки), -РАВС- (РАВС = пара-аминобензилкарбонил и производные от него группировки) или отсутствует;
LC отсутствует или независимо выбран из группы, состоящей из групп -C1-С6алкилен-, -NRC3-С8-гетероциклилNR-, -NRC3-С8-карбоциклилNR-, -NRC1-С6алкилNR-, -NRC1-С6алкилен-, -S-, -NR-, -NRNR-, -O(CR2)1-4S-S(CR2)1-4N(R)-, -NRC1-С6-алкиленфениленNR-, -NRC1-С6алкиленфениленSO2NR-, -ОС1-C6aлкилS-SC1-C6aлкилC(COOR)NR-, -NRC(COOR)C1-C6aлкилS-SC1-C6aлкилO-,
и
,
где
ХА представляет собой CR или N,
XB представляет собой СН, CR(C(R)2)1-3NR, CR(C(R)2)1-3O, CR(C(R)2)1-3C(O)NR, CR-(C(R)2)1-3C(O)NRNR, CR(C(R)2)1-3SO2NR, CR(C(R)2)1-3NRNR, CR(C(R)2)1-3NRC(O) или N,
каждый XC представляет собой R,
каждый XD представляет собой -(CH2)1-5- или отсутствует;
XE представляет собой О, S, C(R)2, C(R)(C(R)2)1-3-NR2 или NR, и
каждый XF представляет собой (C(R)2)1-3-NR или C(R)2-(C(R)2)1-3-O.
3. Соединение формулы (IIIA):
или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где:
АВ представляет собой представляет собой антитело;
Р представляет собой:
где:
каждый из F1 и F2 независимо выбран из кольцевых систем А, В, С и D:
каждый R независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -C1-С20алкил, -С2-С6алкенил, -С2-С6алкинил, -галоген, гидроксил, алкокси, -NH2, -NH(С1-С8алкил), -N(С1-С8алкил)2, -NO2, -С6-С14арил и -С6-С14гетероарил, где два или более R возможно соединены с образованием кольца или колец, и где указанные -С6-С14арил и -С6-С14гетероарил возможно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из групп -C1-С10алкил, -С1-С10алкокси, -галоген, -C1-С10алкилтио, -трифторметил, -NH2, -NH(С1-С8алкил), -N(C1-С8алкил)2, -С1-С10алкил-N(С1-С8алкил)2 -C1-С3алкилтио, -NO2 или -С1-С10гетероциклил, для каждой кольцевой системы, в которой имеется R;
каждый V1 независимо представляет собой связь, О, N(R) или S для каждой кольцевой системы, в которой имеется V1;
каждый V2 независимо представляет собой О, N(R) или S для каждой кольцевой системы, в которой имеется V2;
каждый из W1 и W2 независимо представляет собой Н, -С1-С5алкил, -фенил, -C(O)OR, -C(O)SR, -C(O)NHN(R)2 или -C(O)N(R)2 для каждой кольцевой системы, в которой имеются W1 и W2;
каждый X независимо выбран из групп -ОН, -О-ацил, азидо, галоген, цианат, тиоцианат, изоцианат, тиоизоцианат или
для каждой кольцевой системы, в которой имеется X;
каждый Y независимо выбран из связи, Н и групп -C(O)RA, -C(S)RA, -C(O)ORA, -S(O)2ORA, -C(O)N(RA)2, -C(S)N(RA)2, гликозил, -NO2 и -P(O)(ORA)2 для каждой кольцевой системы, в которой имеется Y, где каждый RA независимо выбран из Н и групп -С1-С20алкил, -С1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, аралкил, -C1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил, -С1-С20алкилN(R)2, -C1-С20алкилен, -C1-С8гетероалкилен, -С6-С14арилен, аралкилен, -C1-С10гетероцикло, -С3-С8карбоцикло и -C1-C20aлкилN(R)- и RF, где указанный RA возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из R, и где один Y является двухвалентным и связан с L,
RF представляет собой -N(R6)QN(R5)C(O)- и связан с L по карбонилу, расположенному рядом с N(R5), где каждый из R5 и R6 независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -C1-С8алкил, -С1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, -аралкил, -C1-С10гетероциклил и -С3-С8карбоциклил, или R5 или R6 соединены с замещенным атомом углерода на Q с образованием -С1-С10гетероциклического или -С6-С14гетероарильного кольца, или R5 и R6 соединены вместе с образованием -C1-С10гетероциклической или -С6-С14гетероарильной кольцевой системы, и где Q представляет собой -С1-С8алкилен-, -С1-С8гетероалкилен-, -С6-С14арилен-, -аралкилен-, -C1-С10гетероцикло- или -С3-С8карбоцикло-, где каждый из Q, R5 и R6 независимо возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из R;
каждый Z независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -C1-С8алкил, -С1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, -аралкил, -C1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил, -С(O)ОС1-С8алкил, -С(O)N(С1-С8алкил)2, -С(O)ОН, -C(O)NHNH2 и -С(O)-галоген, и где указанные С1-С8алкил, -C1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, -аралкил, -C1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил, -С(O)ОС1-С8алкил, -С(O)N(С1-С8алкил)2, -С(O)ОН, -C(O)NHNH2 и -С(O)-галоген, каждый, возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из R, для каждой кольцевой системы, в которой имеется Z;
каждый из L1 и L2 независимо выбран из прямой связи, карбонильной или карбонилацильной группы, связанной с F1 или F2 по ацильной группировке, где карбонилацильная группа выбрана из группы, состоящей из:
U1 выбран из Н и групп -СН3, -ОН, -ОСН3, -NO2, -NH2, -NHNHAc, -NHNHC(O)CH3, -NHC(O)фенил или -галоген,
U2 представляет собой Н, -ОН или -ОСН3,
U3 представляет собой Н, -СН3 или -С2Н5,
U4 представляет собой Н или CH3S-,
каждый из U5 и U6 независимо выбран из Н и групп -галоген, -С1-С4алкил, -С1-С3алкокси, -C1-С6диалкиламино, -NO2, -NHC(O)С1-С10алкил, -ОН, -NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(O)CH3 или -NHC(O)фенил,
Q1 представляет собой -О-, -S- или -NH-,
каждый из Q2 и Q3 независимо представляет собой -СН- или -N-;
Т выбран из:
-NHC(O)-,
-C(O)NH-,
-С(O)O-,
-ОС(О)-,
-NRB-Т1-NRC-, где каждый из RB и RC независимо представляет собой Н или -С1-С8алкил, или RB и RC соединены вместе с образованием кольца и вместе представляют собой (СН2)2-3, где Т1 выбран из -С(О)-, -С(O)(СН2)nC(O)-, где n означает целое число от 0 до 50, -C(O)PhC(O)-, где Ph представляет собой 1,3- или 1,4-фенилен,
-C(O)hetC(O)-, где het представляет собой моно-, би- или трициклический гетероарил из 5-12 членов, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из О, N, S, Р и В, где het возможно замещен 1-8 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из групп -С1-С8алкил, -С1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, аралкил, -C1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил, -NH2, -NHRD и -NO2, и указанные возможные заместители на het возможно замещены RE, где по меньшей мере один из F1 и F2 выбран из группы, состоящей из Кольцевой системы С и Кольцевой системы D, когда Т представляет собой -C(O)hetC(O)-,
где каждый RD независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -С1-С8алкил, -С(O)-С1-С8алкил, -C1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, -аралкил, -C1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил, -С(O)ОС1-С8алкил, -C(O)N(C1-С8алкил)2 и -С(O)-галоген, возможно замещенных RE,
где каждый RE независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -С1-С8алкил, -С1-С8гетероалкил, -арил, -аралкил, -C1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил, -С(O)ОС1-С8алкил, -С(O)N(С1-С8алкил)2 и -С(O)-галоген, и где каждый RE возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из R,
-С(А1)Х1-Т2-X1C(В1)-, где Т2 представляет собой:
где каждый X1 независимо представляет собой связь, -NRE-, -О- или -S-, где каждый из А1 и В1 независимо представляет собой =O или =S, где каждый из R1, R2, R3 и R4 независимо представляет собой RE. или R1 и R2 образуют кольцевую систему, или R3 и R4 образуют кольцевую систему, или обе пары R1 и R2 и R3 и R4, каждая независимо, образуют кольцевые системы, или R1 и R3 образуют кольцевую систему, или R2 и R4 образуют кольцевую систему, или обе пары R1 и R3 и R2 и R4, каждая независимо, образуют кольцевые системы, где указанные кольцевые системы независимо выбраны из кольцевых систем -C1-С10гетероциклил или -С3-С8карбоциклил, или каждый из R1, R2, R3 и R4 связан с разными атомами углерода на D, где каждый из g и j независимо означает целое число от 0 до 50, и m означает целое число от 1 до 50, и где D представляет собой связь или выбран из группы, состоящей из групп -S-, -С1-С8алкилен-, -С6-С14арилен-, -С6-С14гетероарилен-, -С1-С8гетероалкилен-, -аралкилен, -C1-С10гетероцикло и -С3-С8карбоцикло, где указанные -С1-С8алкилен-, -С6-С14арилен-, -С6-С14гетероарилен-, -С1-С8гетероалкилен-, -аралкилен, -C1-С10гетероцикло и -С3-С8карбоцикло возможно замещены -RE, -C(O)RE, -C(O)ORE, -N(RE)2, -N(R)C(O)RE или -N(R)C(O)ORE, и D дополнительно возможно замещен 1-2 R, и
-G1-Т2-G2-, где каждый из G1 и G2 независимо представляет собой -S(O)X1- или -S(O)2X1-;
L представляет собой LA-LB-(LC)1-3;
LA выбран из связи с АВ, группы -N(R)-(связь с АВ), алкил-SO2-гетероарил, арил-SO2-гетероарил-,
LB представляет собой LB1-LB2-LB3,
где LB1 отсутствует или представляет собой один или более компонентов, выбранных из группы, состоящей из групп -С(О)-, -C(S)-, -C(O)NR-, -С(O)С1-С6алкил-, -С(O)NRC1-С6алкил-, -С1-С6алкил(ОСН2СН2)1-6-, -С(O)С1-С6алкилNRС(O)-, -C(O)C1-С6алкил(ОСН2СН2)1-6-, -С1-С6алкил(ОСН2СН2)1-6-С(O)-, -С1-С6алкил-S-S-С1-С6алкилNRС(O)СН2-, -C1-C6алкил(OCH2CH2)1-6NRC(O)CH2-, -С(O)С1-С6алкил-NRC(O)C1-6алкил-, -N=CR-фенил-O-С1-С6алкил-, -N=CR-фенил-O-C1-C6алкил-С(О)-, -C(O)-C1-C6aлкил(OCH2CH2)1-6NRC(O)-, -С(O)С1-С6алкил-фенил(NR-С(O)С1-С6алкил)1-4-, -C(O)C1-C6aлкил(OCH2CH2)1-6-NRC(O)C1-C6aлкил-, -C1-С6алкил-, -S-, -C(O)-CH(NR-C(O)C1-C6aлкил)-C1-C6aлкил- и (-CH2-CH2-O-)1-20,
LB2 представляет собой АА0-12, где АА представляет собой природную аминокислоту, неприродную аминокислоту или -(CR15)o-S-S-(CR15)p, где каждый из о и р независимо означает целое число от 1 до 20,
LB3 представляет собой -РАВА-, -РАВС- или отсутствует;
LC отсутствует или независимо выбран из группы, состоящей из групп -С1-С6алкилен-, -NRC3-С8-гетероциклилNR-, -NRC3-С8-карбоциклилNR-, -NRC1-C6алкилNR-, -NRC1-С6алкилен-, -S-, -NR-, -NRNR-, -O(CR2)1-4S-S(CR2)1-4N(R)-, -NRC1-C6-aлкилeнфeнилeнNR-, -NRC1-C6aлкилeнфeнилeнSO2NR-, -OC1-C6aлкилS-SC1-C6aлкилC(COOR)NR-, -NRC(COOR)C1-C6алкилS-SC1-C6алкилO-,
и
,
где
ХА представляет собой CR или N,
ХВ представляет собой СН, CR(C(R)2)1-3NR, CR(C(R)2)1-3O, CR(C(R)2)1-3C(O)NR, CR-(C(R)2)1-3C(O)NRNR, CR(C(R)2)1-3SO2NR, CR(C(R)2)1-3NRNR, CR(C(R)2)1-3NRC(O) или N,
каждый XC представляет собой R,
каждый XD представляет собой -(CH2)1-5- или отсутствует;
XE представляет собой О, S, C(R)2, C(R)(C(R)2)1-3-NR2 или NR, и
каждый XF представляет собой (C(R)2)1-3-NR или C(R)2-(C(R)2)1-3-O.
4. Соединение формулы (IIB):
или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где:
каждый из F1 и F2 независимо выбран из кольцевых систем А, В, С и D:
каждый R независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -C1-С20алкил, -С2-С6алкенил, -С2-С6алкинил, -галоген, гидроксил, алкокси, -NH2, -NH(С1-С8алкил), -N(С1-С8алкил)2, -NO2, -С6-С14арил и -С6-С14гетероарил, где два или более R возможно соединены с образованием кольца или колец, и где указанные -С6-С14арил и -С6-С14гетероарил возможно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из групп -C1-С10алкил, -C1-С10алкокси, -галоген, -С1-С10алкилтио, -трифторметил, -NH2, -NH(С1-С8алкил), -N(C1-С8алкил)2, -С1-С10алкил-N(С1-С8алкил)2, -C1-С3алкилтио, -NO2 или -С1-С10гетероциклил, для каждой кольцевой системы, в которой имеется R;
каждый V1 независимо представляет собой связь, О, N(R) или S для каждой кольцевой системы, в которой имеется V1;
каждый V2 независимо представляет собой О, N(R) или S для каждой кольцевой системы, в которой имеется V2;
каждый из W1 и W2 независимо представляет собой Н, -С1-С5алкил, -фенил, -C(O)OR, -C(O)SR, -C(O)NHN(R)2 или -C(O)N(R)2 для каждой кольцевой системы, в которой имеются W1 и W2;
каждый X независимо выбран из групп -ОН, -О-ацил, азидо, галоген, цианат, тиоцианат, изоцианат, тиоизоцианат или
для каждой кольцевой системы, в которой имеется X;
каждый Y независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -C1-С6алкил-RA, -C(O)RA, -C(S)RA, -C(O)ORA, -S(O)2ORA, -C(O)N(RA)2, -C(S)N(RA)2, гликозил, -NO2 и -P(O)(ORA)2, для каждой кольцевой системы, в которой имеется Y, где каждый RA независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -С1-С20алкил, -C1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, аралкил, -C1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил и -C1-C20алкилN(R)2, где указанные -С1-С20алкил, -С1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, аралкил, -C1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил и -С1-С20алкилN(R)2 возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из R;
каждый Z независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -С1-С8алкил, -С1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, -аралкил, -C1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил, -С(O)ОС1-С8алкил, -С(O)N(С1-С8алкил)2, -С(O)ОН, -C(O)NHNH2 и -С(O)-галоген, и где указанные С1-С8алкил, -С1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, -аралкил, -C1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил, -С(O)ОС1-С8алкил, -С(O)N(С1-С8алкил)2, -С(O)ОН, -C(O)NHNH2 и -С(O)-галоген, каждый, возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из R, для каждой кольцевой системы, в которой имеется Z;
каждый из L1 и L2 независимо выбран из прямой связи, карбонильной или карбонилацильной группы, связанной с F1 или F2 по ацильной группировке, где карбонилацильная группа выбрана из группы, состоящей из:
U1 выбран из Н и групп -СН3, -ОН, -ОСН3, -NO2, -NH2, -NHNHAc, -NHNHC(O)CH3, -NHC(O)фенил или -галоген,
U2 представляет собой Н, -ОН или -ОСН3,
U3 представляет собой Н, -СН3 или -С2Н5,
U4 представляет собой Н или CH3S-,
каждый из U5 и U6 независимо выбран из Н и групп -галоген, -С1-С4алкил, -С1-С3алкокси, -C1-С6диалкиламино, -NO2, -NHC(O)С1-С10алкил, -ОН, -NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(O)CH3 или -NHC(O)фенил,
Q1 представляет собой -О-, -S- или -NH-, и
каждый из Q2 и Q3 независимо представляет собой -СН- или -N-;
Т выбран из:
-С(А1)Х1-Т2-X1C(В1)-, где Т2 представляет собой:
где каждый X1 независимо представляет собой связь, -NRE-, -О- или -S-, где каждый из А1 и В1 независимо представляет собой =O или =S, где каждый из R1, R2, R3 и R4 независимо представляет собой RE, или R1 и R2 образуют кольцевую систему, или R3 и R4 образуют кольцевую систему, или обе пары R1 и R2 и R3 и R4, каждая независимо, образуют кольцевые системы, или R1 и R3 образуют кольцевую систему, или R2 и R4 образуют кольцевую систему, или обе пары R1 и R3 и R2 и R4, каждая независимо, образуют кольцевые системы, где указанные кольцевые системы независимо выбраны из кольцевых систем -С1-С10гетероциклил или -С3-С8карбоциклил, или каждый из R1, R2, R3 и R4 связан с разными атомами углерода на D, где каждый из g и j независимо означает целое число от 0 до 50, и m означает целое число от 1 до 50, и где D выбран из группы, состоящей из групп -С1-С8алкилен-, -С6-С14арилен-, -С6-С14гетероарилен-, -C1-С8гетероалкилен-, -аралкилен, -C1-С10гетероцикло и -С3-С8карбоцикло, где указанные -С1-С8алкилен-, -С6-С-14арилен-, -С6-С14гетероарилен-, -С1-С8гетероалкилен-, -аралкилен, -C1-С10гетероцикло и -С3-С8карбоцикло замещены одним членом группы, выбранным из N(RE)C(O)-, где карбонил связан с L, и -С(О)-, где карбонил связан с L, и дополнительно возможно замещены 1-2 R;
где каждый RE независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -С1-С8алкил, -С1-С8гетероалкил, -арил, -аралкил, -C1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил, -С(O)ОС1-С8алкил, -С(O)N(С1-С8алкил)2 и -С(O)-галоген, и где каждый RE возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из R;
L представляет собой LA-LB-(LC)1-3;
LA выбран из групп -галоген, -N(R)2, -CON(R)2, -S-арил, возможно замещенный -NO2 или -CON(R)2, -S-гетероарил, возможно замещенный -NO2, алкил-SO2-гетероарил, арилSО2-гетероарил-,
LB представляет собой LB1-LB2-LB3,
где LB1 отсутствует или представляет собой один или более компонентов, выбранных из группы, состоящей из групп -С(О)-, -C(S)-, -C(O)NR-, -C(O)C1-С6алкил-, -C(O)NRC1-C6aлкил-, -С1-С6алкил(ОСН2СН2)1-6-, -С(O)С1-С6алкилNRС(O)-, -С(O)С1-С6алкил(ОСН2СН2)1-6-, -С1-С6алкил(ОСН2СН2)1-6-С(O)-, -С1-С6алкил-S-S-С1-С6алкилNRС(O)СН2-, -С1-С6алкил(ОСН2СН2)1-6NRC(O)СН2-, -С(O)С1-С6алкил-NRC(O)С1-6алкил-, -N=CR-фенил-O-С1-С6алкил-, -N=CR-фенил-O-С1-С6алкил-С(O)-, -C(O)-C1-C6алкил(OCH2CH2)1-6NRC(O)-, -С(O)С1-С6алкил-фенил(NR-С(O)С1-С6алкил)1-4-, -С(O)С1-С6алкил(ОСН2СН2)1-6-NRC(O)С1-С6алкил-, -С1-С6алкил-, -S-, -С(O)-СН(NR-С(O)С1-С6алкил)-С1-С6алкил- и (-СН2-CH2-O-)1-20,
LB2 представляет собой АА0-12, где АА представляет собой природную аминокислоту, неприродную аминокислоту или -(CR15)o-S-S-(CR15)p, где каждый из о и р независимо означает целое число от 1 до 20,
LB3 представляет собой -РАВА-, -РАВС- или отсутствует;
LC отсутствует или независимо выбран из группы, состоящей из -С1-С6алкилен-, -NRC3-С8-гетероциклилNR-, -NRC3-С8-карбоциклилNR-, -NRC1-С6алкилNR-, -NRC1-С6алкилен-, -S-, -NR-, -NRNR-, -O(CR2)1-4S-S(CR2)1-4N(R)-, -NRC1-C6-aлкилeнфeнилeнNR-, -NRC1-C6aлкилeнфeнилeнSO2NR-, -ОС1-С6алкилS-SC1-С6алкилС(COOR)NR-, -NRC(COOR)C1-C6aлкилS-SC1-C6aлкилO-,
и
,
где
ХА представляет собой CR или N,
ХВ представляет собой СН, CR(C(R)2)1-3NR, CR(C(R)2)1-3O, CR(C(R)2)1-3C(O)NR, CR-(C(R)2)1-3C(O)NRNR, CR(C(R)2)1-3SO2NR, CR(C(R)2)1-3NRNR, CR(C(R)2)1-3NRC(O) или N,
каждый XC представляет собой R,
каждый XD представляет собой -(CH2)1-5- или отсутствует;
XE представляет собой О, S, C(R)2, C(R)(C(R)2)1-3-NR2 или NR, и
каждый XF представляет собой (C(R)2)1-3-NR или C(R)2-(C(R)2)1-3-O.
5. Соединение формулы (IIIB):
или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где:
АВ представляет собой антитело;
каждый из F1 и F2 независимо выбран из кольцевых систем А, В, С и D:
каждый R независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -С1-С20алкил, -С2-С6алкенил, -С2-С6алкинил, -галоген, гидроксил, алкокси, -NH2, -NH(С1-С8алкил), -N(С1-С8алкил)2, -NO2, -С6-С14арил и -С6-С14гетероарил, где два или более R возможно соединены с образованием кольца или колец, и где указанные -С6-С14арил и -С6-С14гетероарил возможно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из групп -C1-С10алкил, -С1-С10алкокси, -галоген, -C1-C10алкилтио, -трифторметил, -NH2, -NH(С1-С8алкил), -N(C1-С8алкил)2, -С1-С10алкил-N(С1-С8алкил)2, -С1-С3алкилтио, -NO2 или -С1-С10гетероциклил, для каждой кольцевой системы, в которой имеется R;
каждый V1 независимо представляет собой связь, О, N(R) или S для каждой кольцевой системы, в которой имеется V1;
каждый V2 независимо представляет собой О, N(R) или S для каждой кольцевой системы, в которой имеется V2;
каждый из W1 и W2 независимо представляет собой Н, -С1-С5алкил, -фенил, -C(O)OR, -C(O)SR, -C(O)NHN(R)2 или -C(O)N(R)2 для каждой кольцевой системы, в которой имеются W1 и W2;
каждый X независимо представляет собой -ОН, -О-ацил, азидо, галоген, цианат, тиоцианат, изоцианат, тиоизоцианат или
для каждой кольцевой системы, в которой имеется X;
каждый Y независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -С1-С6алкил-RA, -C(O)RA, -C(S)RA, -C(O)ORA, -S(O)2ORA, -C(O)N(RA)2, -C(S)N(RA)2, гликозил, -NO2 и -P(O)(ORA)2, для каждой кольцевой системы, в которой имеется Y, где каждый RA независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -C1-С20алкил, -С1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, аралкил, -С1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил и -C1-C20aлкилN(R)2, где указанные -C1-С20алкил, -C1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, аралкил, -C1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил и -C1-C20алкилN(R)2 возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из R;
каждый Z независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -С1-С8алкил, -С1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, -аралкил, -C1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил, -С(O)ОС1-С8алкил, -С(O)N(С1-С8алкил)2, -С(O)ОН, -C(O)NHNH2 и -С(O)-галоген, и где указанные С1-С8алкил, -С1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, -аралкил, -C1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил, -С(O)ОС1-С8алкил, -С(O)N(С1-С8алкил)2, -С(O)ОН, -C(O)NHNH2 и -С(O)-галоген, каждый, возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из R, для каждой кольцевой системы, в которой имеется Z;
каждый из L1 и L2 независимо выбран из прямой связи, карбонильной или карбонилацильной группы, связанной с F1 или F2 по ацильной группировке, где карбонилацильная группа выбрана из группы, состоящей из:
U1 выбран из Н и групп -СН3, -ОН, -ОСН3, -NO2, -NH2, -NHNHAc, -NHNHC(O)CH3, -NHC(O)фенил или -галоген,
U2 представляет собой Н, -ОН или -ОСН3,
U3 представляет собой Н, -СН3 или -С2Н5,
U4 представляет собой Н или CH3S-,
каждый из U5 и U6 независимо выбран из Н и групп -галоген, -С1-С4алкил, -С1-С3алкокси, -С1-С6диалкиламино, -NO2, -NHC(O)С1-С10алкил, -ОН, -NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(O)CH3 или -NHC(O)фенил,
Q1 представляет собой -О-, -S- или -NH-, и
каждый из Q2 и Q3 независимо представляет собой -СН- или -N-;
Т выбран из:
-С(А1)Х1-Т2-X1C(В)-, где Т2 представляет собой:
где каждый X1 независимо представляет собой связь, -NRE-, -О- или -S-, где каждый из А1 и В1 независимо представляет собой =O или =S, где каждый из R1, R2, R3 и R4 независимо представляет собой RE, или R1 и R2 образуют кольцевую систему, или R3 и R4 образуют кольцевую систему, или обе пары R1 и R2 и R3 и R4, каждая независимо, образуют кольцевые системы, или R1 и R3 образуют кольцевую систему, или R2 и R4 образуют кольцевую систему, или обе пары R1 и R3 и R2 и R4, каждая независимо, образуют кольцевые системы, где кольцевые системы независимо выбраны из кольцевых систем -C1-С10гетероциклил или -С3-С8карбоциклил, или каждый из R1, R2, R3 и R4 связан с разными атомами углерода на D, где каждый из g и j независимо означает целое число от 0 до 50, и m означает целое число от 1 до 50, и где D выбран из группы, состоящей из групп -С1-С8алкилен-, -С6-С14арилен-, -С6-С14гетероарилен-, -C1-С8гетероалкилен-, -аралкилен, -C1-С10гетероцикло и -С3-С8карбоцикло, где указанные -C1-С8алкилен-, -С6-С14арилен-, -С6-С14гетероарилен-, -C1-С8гетероалкилен-, -аралкилен, -С1-С10гетероцикло и -С3-С8карбоцикло замещены одним членом группы, выбранным из -N(RE)C(O)-, где карбонил связан с L, и -С(О)-, где карбонил связан с L, и дополнительно возможно замещены 1-2 R, и
где каждый RE независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -С1-С8алкил, -С1-С8гетероалкил, -арил, -аралкил, -C1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил, -С(O)ОС1-С8алкил, -С(O)N(С1-С8алкил)2 и -С(O)-галоген, и где каждый RE возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из R;
L представляет собой LA-LB-(LC)1-3;
LA выбран из связи с АВ, групп -N(R)-(связь с АВ), алкил-SO2-гетероарил, арилSО2-гетероарил-,
LB представляет собой LB1-LB2-LB3,
где LB1 отсутствует или представляет собой один или более компонентов, выбранных из группы, состоящей из групп -С(О)-, -C(S)-, -C(O)NR-, -C(O)C1-С6алкил-, -С(O)NRC1-С6алкил-, -С1-С6алкил(ОСН2СН2)1-6-, -С(O)С1-C6aлкилNRC(O)-, -С(O)С1-С6алкил(ОСН2СН2)1-6-, -С1-С6алкил(ОСН2СН2)1-6-С(O)-, -C1-C6aлкил-S-S-C1-C6aлкилNRC(O)CH2-, -C1-C6aлкил(OCH2CH2)1-6NRC(O)CH2-, -C(O)C1-C6алкил-NRC(O)C1-6алкил-, -N=CR-фенил-O-C1-C6aлкил-, -N=CR-фенил-O-С1-С6алкил-С(O)-, -C(O)-C1-C6алкил(OCH2CH2)1-6NRC(O)-, -С(O)С1-С6алкил-фенил(NR-C(O)C1-C6aлкил)1-4-, -C(O)C1-C6aлкил(OCH2CH2)1-6-NRC(O)C1-С6алкил-, -С1-С6алкил-, -S-, -С(O)-СН(NR-С(O)С1-С6алкил)-С1-С6алкил- и (-СН2-CH2-O-)1-20,
LB2 представляет собой АА0-12, где АА представляет собой природную аминокислоту, неприродную аминокислоту или -(CR15)o-S-S-(CR15)p, где каждый из о и р независимо означает целое число от 1 до 20,
LB3 представляет собой -РАВА-, -РАВС- или отсутствует;
LC отсутствует или независимо выбран из группы, состоящей из групп -С1-С6алкилен-, -NRC3-С8-гетероциклилNR-, -NRC3-С8-карбоциклилNR-, -NRC1-С6алкилNR-, -NRC1-С6алкилен-, -S-, -NR-, -NRNR-, -O(CR2)1-4S-S(CR2)1-4N(R)-, -NRC1-C6-aлкилeнфeнилeнNR-, -NRC1-С6алкиленфениленSО2NR-, -ОС1-C6aлкилS-SC1-C6aлкилC(COOR)NR-, -NRC(COOR)C1-C6aлкилS-SC1-C6aлкилO-,
и
,
где
ХА представляет собой CR или N,
XB представляет собой СН, CR(C(R)2)1-3NR, CR(C(R)2)1-3O, CR(C(R)2)1-3C(O)NR, CR-(C(R)2)1-3C(O)NRNR, CR(C(R)2)1-3SO2NR, CR(C(R)2)1-3NRNR, CR(C(R)2)1-3NRC(O) или N,
каждый XC представляет собой R,
каждый XD представляет собой -(CH2)1-5- или отсутствует;
XE представляет собой О, S, C(R)2, C(R)(C(R)2)1-3-NR2 или NR, и
каждый XF представляет собой (C(R)2)1-3-NR или C(R)2-(C(R)2)1-3-O.
6. Соединение по п. 1, где:
каждый R независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -C1-С20алкил и -NH2;
каждый V1 независимо представляет собой О или N(R) для каждой кольцевой системы, в которой имеется V1;
каждый V2 независимо представляет собой О или N(R) для каждой кольцевой системы, в которой имеется V2;
каждый из W1 и W2 независимо представляет собой Н, -С1-С5алкил, -C(O)OR или -C(O)NR2 для каждой кольцевой системы, в которой имеются W1 и W2;
каждый X независимо представляет собой галоген для каждой кольцевой системы, в которой имеется X;
каждый Y независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -C(O)RA, -C(O)N(RA)2, гликозил, -NO2 и -PO(ORA)2, для каждой кольцевой системы, в которой имеется Y, где каждый RA независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -C1-С20алкил, -C1-С8гетероалкил, -С3-С8карбоциклил и -С1-C20алкилN(R)2, где указанные -С1-С20алкил, -С1-С8гетероалкил, -С3-С8карбоциклил и -C1-C20aлкилN(R)2 возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из R;
каждый из L1 и L2 независимо выбран из прямой связи и карбонила; и
Т выбран из:
-NRB-Т1-NRC-, где каждый из RB и RC независимо представляет собой Н или -С1-С8алкил,
-C(O)hetC(O)-, где het представляет собой моноциклический гетероарил из 5-12 членов, содержащий один или два гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где het возможно замещен 1-8 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из групп -C1-С8алкил, -NH2 и -NH2, и указанные возможные заместители на het возможно замещены группой -С1-С8алкил, где по меньшей мере один из F1 и F2 выбран из группы, состоящей из Кольцевой системы С и Кольцевой системы D, когда Т представляет собой -C(O)hetC(O)-, и
-С(А1)Х1-Т2-X1C(В1)-, где Т2 представляет собой:
где каждый X1 представляет собой связь, где каждый из А1 и В1 независимо представляет собой =O, где каждый из R1, R2, R3 и R4 независимо представляет собой Н или R1 и R2 образуют кольцевую систему, или R3 и R4 образуют кольцевую систему, или обе пары R1 и R2 и R3 и R4, каждая независимо, образуют кольцевые системы, или R1 и R3 образуют кольцевую систему, или R2 и R4 образуют кольцевую систему, или обе пары R1 и R3 и R2 и R4, каждая независимо, образуют кольцевые системы, где указанные кольцевые системы независимо выбраны из кольцевых систем -C1-С10гетероциклил или -С3-С8карбоциклил, и где D представляет собой связь или выбран из группы, состоящей из групп -S-, -С1-С8алкилен-, -С6-С14арилен-, -С6-С14гетероарилен-, -C1-С10гетероцикло и -С3-С8карбоцикло, где указанные -С1-С8алкилен-, -С6-С14арилен-, -С6-С14гетероарилен-, -C1-С10гетероцикло и -С3-С8карбоцикло возможно замещены -NH2, -N(R)C(O)H или -N(R)C(O)OH.
7. Соединение по любому из пп. 1-5, где два или более R возможно соединены с образованием кольца или колец.
8. Соединение по любому из пп. 2-3, где:
каждый R независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -С1-С20алкил и -NH2;
каждый V1 независимо представляет собой О или N(R) для каждой кольцевой системы, в которой имеется V1;
каждый V2 независимо представляет собой О или N(R) для каждой кольцевой системы, в которой имеется V2;
каждый из W1 и W2 независимо представляет собой Н, -С1-С5алкил, -C(O)OR или -C(O)NR2 для каждой кольцевой системы, в которой имеются W1 и W2;
каждый X независимо представляет собой галоген для каждой кольцевой системы, в которой имеется X;
каждый Y независимо выбран из связи, Н и групп -C(O)RA, -C(S)RA, -C(O)ORA, -S(O)2ORA, -C(O)N(RA)2, -C(S)N(RA)2, гликозил, -NO2 и -P(O)(ORA)2 для каждой кольцевой системы, в которой имеется Y, где каждый RA независимо выбран из Н и групп -C1-С20алкил, -С1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, аралкил, -С1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил, -C1-C20алкилN(R)2, -С1-С20алкилен, -C1-С8гетероалкилен, -С6-С14арилен, аралкилен, -C1-С10гетероцикло, -С3-С8карбоцикло и -C1-C20алкилN(R)- и RF, где указанный RA возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из R, и где один Y является двухвалентным и связан с L,
RF представляет собой -N(R6)QN(R5)C(O)- и связан с L по карбонилу, расположенному рядом с N(R5), где каждый из R5 и R6 независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -С1-С8алкил и -С1-С8гетероалкил, или R5 или R6 соединены с замещенным атомом углерода на Q с образованием -C1-С10гетероциклического или -С6-С14гетероарильного кольца, или R5 и R6 соединены вместе с образованием -C1-С10гетероциклической или -С6-С14гетероарильной кольцевой системы, и где Q представляет собой -С1-С8алкилен-, -С6-С14арилен- или -С3-С8карбоцикло-, где каждый из Q, R5 и R6 независимо возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из R;
каждый из L1 и L2 независимо выбран из прямой связи и карбонила; и
Т выбран из:
-NRB-Т1-NRC-, где каждый из RB и RC независимо представляет собой Н или -С1-С8алкил,
-C(O)hetC(O)-, где het представляет собой моноциклический гетероарил из 5-12 членов, содержащий один или два гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где het возможно замещен 1-8 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из групп -С1-С8алкил, -NH2 и -NH2, и указанные возможные заместители на het возможно замещены группой -С1-С8алкил, где по меньшей мере один из F1 и F2 выбран из группы, состоящей из Кольцевой системы С и Кольцевой системы D, когда Т представляет собой -C(O)hetC(O)-, и
-С(А1)Х1-Т2-X1C(В)-, где Т2 представляет собой:
где каждый X1 представляет собой связь, где каждый из А1 и В1 независимо представляет собой =O, где каждый из R1, R2, R3 и R4 независимо представляет собой Н. или R1 и R2 образуют кольцевую систему, или R3 и R4 образуют кольцевую систему, или обе пары R1 и R2 и R3 и R4, каждая независимо, образуют кольцевые системы, или R1 и R3 образуют кольцевую систему, или R2 и R4 образуют кольцевую систему, или обе пары R1 и R3 и R2 и R4, каждая независимо, образуют кольцевые системы, где указанные кольцевые системы независимо выбраны из кольцевых систем -С1-С10гетероциклил или -С3-С8карбоциклил, и где D представляет собой связь или выбран из группы, состоящей из групп -S-, -C1-С8алкилен-, -С6-С14арилен-, -С6-С14гетероарилен-, -C1-С10гетероцикло и -С3-С8карбоцикло, где указанные -C1-С8алкилен-, -С6-С14арилен-, -С6-С14гетероарилен-, -C1-С10гетероцикло и -С3-С8карбоцикло возможно замещены -NH2, -N(R)C(O)H или -N(R)C(O)OH.
9. Соединение по любому из пп. 4-5, где:
каждый R независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -С1-С20алкил и -NH2;
каждый V1 независимо представляет собой О или N(R) для каждой кольцевой системы, в которой имеется V1;
каждый V2 независимо представляет собой О или N(R) для каждой кольцевой системы, в которой имеется V2;
каждый из W1 и W2 независимо представляет собой Н, -С1-С5алкил, -C(O)OR или -C(O)NR2 для каждой кольцевой системы, в которой имеются W1 и W2;
каждый X независимо представляет собой галоген для каждой кольцевой системы, в которой имеется X;
каждый Y независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -C(O)RA, -C(O)N(RA)2, гликозил, -NO2 и -PO(ORA)2, для каждой кольцевой системы, в которой имеется Y, где каждый RA независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -C1-С20алкил, -C1-С8гетероалкил, -С3-С8карбоциклил и -C1-С20алкилN(R)2, где указанные -С1-С20алкил, -C1-С8гетероалкил, -С3-С8карбоциклил и -C1-C20алкилN(R)2 возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из R;
каждый из L1 и L2 независимо выбран из прямой связи и карбонила; и
Т представляет собой -С(А1)Х1-Т2-Х1С(В1)-, где Т2 представляет собой:
где каждый X1 представляет собой связь, где каждый из А1 и В1 независимо представляет собой =O, где каждый из R1, R2, R3 и R4 независимо представляет собой Н. или R1 и R2 образуют кольцевую систему, или R3 и R4 образуют кольцевую систему, или обе пары R1 и R2 и R3 и R4, каждая независимо, образуют кольцевые системы, или R1 и R3 образуют кольцевую систему, или R2 и R4 образуют кольцевую систему, или обе пары R1 и R3 и R2 и R4, каждая независимо, образуют кольцевые системы, где указанные кольцевые системы независимо выбраны из кольцевых систем -С1-С10гетероциклил или -С3-С8карбоциклил, и где D представляет собой связь или выбран из группы, состоящей из групп -S-, -С1-С8алкилен-, -С6-С14арилен-, -С6-С14гетероарилен-, -C1-С10гетероцикло и -С3-С8карбоцикло, где указанные -С1-С8алкилен-, -С6-С14арилен-, -С6-С14гетероарилен-, -C1-С10гетероцикло и -С3-С8карбоцикло возможно замещены -NH2, -N(R)C(O)H или -N(R)C(O)OH.
10. Соединение по любому из пп. 2-4, где:
LA выбран из группы, состоящей из групп -галоген, -N(R)2, -CON(R)2, -S-арил, возможно замещенный -NO2 или -CON(R)2, -S-гетероарил, возможно замещенный -NO2, алкил-SO2-гетероарил, арилSО2-гетероарил-, и
LB представляет собой LB1-LB2-LB3, где LB1 отсутствует или представляет собой один или более компонентов, выбранных из группы, состоящей из групп -С(О)-, -C(S)-, -C(O)NR-, -С(O)С1-С6алкил-, -C(O)NRC1-C6aлкил-, -C1-С6алкил(ОСН2СН2)1-6-, -C(O)C1-C6aлкилNRC(O)-, -С(O)С1-С6алкил(ОСН2СН2)1-6-, -С1-С6алкил(ОСН2СН2)1-6-С(O)-, -C1-C6aлкил-S-S-C1-C6aлкилNRC(O)CH2-C1-C6aлкил(OCH2CH2)1-6NRC(O)CH2-, -C(O)C1-C6aлкил-NRC(O)C1-6aлкил-, -С(О)-C1-C6алкил(OCH2CH2)1-6NRC(O)-, -C(O)C1-C6aлкил-фенил(NR-C(O)C1-C6aлкил)1-4-, -C(O)C1-C6aлкил(OCH2CH2)1-6-NRC(O)C1-C6aлкил-, -С1-С6алкил-, -S-, -С(О)-СН(NR-С(O)С1-С6алкил)-С1-С6алкил- и (-СН2-СН2-О-)1-20, где LB2 представляет собой АА0-12, где АА представляет собой природную аминокислоту, неприродную аминокислоту или -(CR15)o-S-S-(CR15)p, где каждый из о и р независимо означает целое число от 1 до 20, и LB3 представляет собой -РАВА-, -РАВС- или отсутствует; и
LC отсутствует.
11. Соединение по любому из пп. 3-5, где:
LA выбран из связи с АВ, группы -NR-(связь с АВ), алкил-SO2-гетероарил, арилSО2-гетероарил-,
LB представляет собой LB1-LB2-LB3, где LB1 отсутствует или представляет собой один или более компонентов, выбранных из группы, состоящей из групп -С(О)-, -C(S)-, -C(O)NR-, -С(O)С1-С6алкил-, -С(O)NRC1-С6алкил-, -С1-С6алкил(ОСН2СН2)1-6-, -C(O)C1-C6aлкилNRC(O)-, -С(O)С1-С6алкил(ОСН2СН2)1-6-, -С1-С6алкил(ОСН2СН2)1-6-С(O)-, -С1-С6алкил-S-S-С1-С6алкилNRС(O)СН2) -С1-C6алкил(OCH2CH2)1-6NRC(O)CH2-, -С(О)С1-С6алкил-NRC(О)С1-6алкил-, -С(О)-С1-С6алкил(ОСН2СН2)1-6NRC(O)-, -С(O)С1-С6алкил-фенил(NR-С(O)С1-С6алкил)1-4-, -C(O)C1-C6aлкил(OCH2CH2)1-6-NRC(O)C1-C6aлкил-, -C1-С6алкил-, -S-, -С(О)-CH(NR-C(O)C1-C6aлкил)-C1-C6aлкил- и (-СН2-СН2-О-)1-20, где LB2 представляет собой АА0-12, где АА представляет собой природную аминокислоту, неприродную аминокислоту или -(CR15)o-S-S-(CR15)p где каждый из о и р независимо означает целое число от 1 до 20, и LB3 представляет собой -РАВА-, -РАВС- или отсутствует; и
LC отсутствует.
12. Соединение по п. 2 или 3, где RF выбран из:
где q означает 1-10, и каждый b независимо представляет собой CRD, N, NRD, О или S.
13. Соединение по п. 1, где каждый V1 представляет собой О для каждой кольцевой системы, в которой имеется V1; и каждый Y независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -C(O)N(RA)2, -C(S)N(RA)2, -PO(ORA)2 или гликозил, для каждой кольцевой системы, в которой имеется Y, где каждый RA независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -С1-С20алкил и -C1-С20алкилN(R)2, и где указанные -С1-С20алкил и -С1-С20алкилN(R)2 возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из R.
14. Соединение по любому из пп. 1-5, где один или более W представляют собой С1-С3алкил.
15. Соединение по любому из пп. 1-5, где один или более X представляют собой хлор.
16. Соединение по любому из пп. 1-5, где один Y представляет собой Н или -С(O)С1-С10алкил.
17. Соединение по любому из пп. 1-5, где один или более Z представляют собой Н.
18. Соединение по любому из пп. 1-3, где Т выбран из амида или амино-соединительная группа-амино формулы -NH-C(O)-NH- или -NH-C(O)-het-C(O)-NH-.
19. Соединение по п. 18, где указанный амид представляет собой -C(O)NH- или -NHC(O)-.
20. Соединение по п. 18, где het представляет собой гетероарил, выбранный из групп пиррол-2-,5-диил-, фур-2,5-диил-, индол-2,5-диил, бензофуран-2,5-диил и 3,6-дигидробензо[1,2-b:4,3-b]дипиррол-2,7-диил.
21. Соединение по любому из пп. 1-5, где L1 и L2 выбраны из карбонила, 2-карбонилиндол-5-ила, 2-карбонил-6-гидрокси-7-метоксииндол-5-ила, 2-карбонил-1,2,3,6-тетрагидробензо[1,2-b:4,3-b]дипиррол-7-ила, 2-карбонил-4-гидрокси-5-метокси-1,2,3,6-тетрагидробензо[1,2-b:4,3-b']дипиррол-7-ила и 2-карбонил-4-гидрокси-5-метокси-1,2,3,6-тетрагидробензо[1,2-b:4,3-b']дипиррол-7-ила.
22. Соединение, или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, выбранное из:
23. Соединение, или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, выбранное из:
24. Конструкция линкер-полезная нагрузка или конъюгат антитело-лекарственное средство, содержащая(ий) радикал соединения по п. 22.
25. Соединение, или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, выбранное из:
26. Соединение, или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, выбранное из:
27. Соединение, или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, выбранное из:
28. Соединение, или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, выбранное из:
29. Соединение, или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, выбранное из:
где X представляет собой антитело к IL-13, или Y представляет собой антитело к VEGF (фактор роста эндотелия сосудов).
30. Соединение, или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, выбранное из:
где X представляет собой антитело к IL-13, или Y представляет собой антитело к VEGF.
31. Соединение, или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, выбранное из:
где X представляет собой антитело к IL-13, или Y представляет собой антитело к VEGF.
32. Соединение, или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, выбранное из:
где X представляет собой антитело к IL-13, или Y представляет собой антитело к VEGF.
33. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-32 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый эксципиент.
34. Способ лечения рака, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-32 или фармацевтической композиции по п. 33.
35. Способ по п. 34, где указанный рак представляет собой рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак шейки матки, рак ободочной кишки, рак эндометрия, рак почки, рак легкого, рак пищевода, рак яичника, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак желудка (желудочный), рак яичка, лейкозы и лимфомы.
