Производные индол-3-ила - RU2002123332A

Реферат

1. Производные индол-3-ила формулы I

в которой А и В каждый, независимо друг от друга, представляют собой, О, S, NH, NR⁷, CO, CONH, NHCO или непосредственную связь;

Х обозначает алкилен, содержащий от 1 до 2 атомов углерода, который может быть незамещенным или монозамещенным R⁴или R⁵, или непосредственную связь;

R¹ обозначает Н, Z или -(CH₂)₀-Ar,;

R² обозначает Н, R⁷ или -C(O)Z;

R³ обозначает NHR⁶, -NR⁶-C(=NR⁶)-NHR⁶, -C(=NR⁶)-NHR⁶, -NR⁶-C(=NR⁹)-NHR⁶, -C(=NR⁹)-NHR⁶ или Het¹;

R⁴ и R⁵ каждый, независимо друг от друга, представляют собой, Н, оксо, R⁷, -(СН₂)_о-Ar, -С(O)-(СН₂)_о-Ar, -С(O)-(СН₂)_о-R⁷, -С(O)-(СН₂)_о - Het, Het, NHR⁶, NHAr, NH-Het, CONH-R⁷, CONH-(CH₂)_o-Ar, CONH-(CH₂)_o-Het, OR⁷, OAR, OR⁶ или O-Het;

R⁶ обозначает Н, -C(O)R⁷, -C(O)-Ar, -C(O)-Het, R⁷, COOR⁷, COO-(CH₂)_o-Ar, COO-(CH₂)_o-Het, SO₂-Ar, SO₂R⁷ или SO₂-Het;

R⁷ обозначает алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 10 атомов углерода;

R⁸ обозначает Hal, NO₂, CN, Z, -(CH₂)_o-Ar, COOR¹, OR¹, CF₃, OCF₃, SO₂R¹, NHR¹, N(R¹)₂, NH-C(O)R¹, NHCOOR¹, COOH, COOZ, или C(O)R¹;

R⁹ обозначает CN или NO₂;

Z обозначает алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода;

Ar обозначает арил который может быть незамещенным, или монозамещенным либо полизамещенным R⁸;

Hal обозначает F, CI, Br или I;

Het обозначает насыщенный, частично или полностью ненасыщенный моноциклический или бициклический гетероциклический радикал, содержащий от 5 до 10 кольцевых членов, в котором могут присутствовать 1 или 2 атома N и/или 1 или 2 атома S или О, и гетероциклический радикал может быть монозамещенным или дизамещенным R⁸;

Het¹ обозначает насыщенный, частично или полностью ненасыщенный моноциклический или бициклический гетероциклический радикал, содержащий от 5 до 10 кольцевых членов и от 1 до 4 атомов N, который может быть незамещенным, или монозамещенным, либо дизамещенным Hal, R⁷, OR⁷, CN, NHZ, оксо или NO₂;

n = 0, 1 или 2;

m = 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

о = 0, 1 или 2,

и их физиологически приемлемые соли и сольваты.

2. Энантиомеры формулы I по п.1.

3. Соединения формулы I по пп.1 и 2, отличающиеся тем, что Х обозначает непосредственную связь.

4. Соединения формулы I по пп.1-3, отличающиеся тем, что В обозначает О, R⁴ обозначает R⁷, (СН₂)_о-Ar или Het, о обозначает 0 или 1, R⁵ обозначает Н, и R⁷ обозначает алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода или циклоалкил, содержащий от 3 до 10 атомов углерода.

5. Соединения формулы I по п.1

a) 3-фенил-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}-пропионовая кислота,

b) 3-фенил-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}-пропионовая кислота,

c) 3-фенил-3-{6-[4-(пиридин-2-иламино)бутокси]-1Н-индол-3-ил}пропионовая кислота,

d) 3-фенил-3-{5-[4-(пиридин-2-иламино)бутокси]-1Н-индол-3-ил}пропионовая кислота,

e) 3-фенил-3-{5-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}-пропионовая кислота,

f) 3-фенил-3-[6-(пиридин-2-иламидокарбоксиметокси)индол-3-ил]-пропионовая кислота,

д) 3-фенил-3-[6-(бензимидазол-2-иламидокарбоксиметокси)индол-3-ил]пропионовая кислота,

h) 3-фенил-3-[6-(имидазол-2-иламидокарбоксиметокси)индол-3-ил]-пропионовая кислота,

i) 3-{6-[3-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)пропокси]-1Н-индол-3-ил}-3-фенилпропионовая кислота,

j) 3-(4-фторфенил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовая кислота,

k) 3-(3,5-дихлорфенил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовая кислота,

I) 3-(4-хлор-5-трифторметилфенил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)-пропокси]индол-3-ил}пропионовая кислота,

m) 3-циклогексил-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}-пропионовая кислота,

n) 3-пиридин-4-ил-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовая кислота,

о) 3-(3-хлорфенил)-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовая кислота,

р) 3-фенил -3-[6-[3-(гуанидинопропокси]индол-3-ил}пропионовая кислота,

q) 3-бензо-1, 2,5-тиадиазол-5-ил-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)-пропокси]индол-3-ил}пропионовая кислота,

r) 3-(3-гидроксифенил)-3-{6-[3-(3,4,5, 6-тетрагидропиридин-2-иламино)пропокси]индол-3-ил}пропионовая кислота или

s) 3-[4-метоксикарбонилфенил]-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)-пропокси]индол-3-ил}пропионовая кислота,

и их физиологически приемлемые соли и сольваты.

6. Способ получения соединений формулы 1 по п.1 и их солей и сольватов, отличающийся тем, что a) соединение формулы I выделяют из одной из его функциональных производных при помощи обработки сольволизирующим или гидрогенизирующим агентом, или b) радикал R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и/или R⁶ преобразуют в другой радикал R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и/или R⁶, например, при помощи i) преобразования аминогрупп в гуанидиногруппы при помощи реакции с амидирующим агентом, ii) омыления эфира, iii) алкилирования или ацилирования аминогрупп, iv) преобразования цианогруппы в амидиногруппу, и/или превращения основания или кислоты формулы I в одну из их солей.

7. Соединения формулы I по п.1 и их физиологически приемлемые соли или сольваты в качестве терапевтически активных ингредиентов.

8. Соединения формулы I по п.1 и их физиологически приемлемые соли или сольваты как ингибиторы интегрина.

9. Фармацевтические препараты, отличающиеся тем, что содержат по крайней мере одно соединение формулы I по п.1 и/или одну из его физиологически приемлемых солей или сольватов.

10. Применение соединений формулы I по п.1 и/или их физиологически приемлемых солей или для приготовления медицинских препаратов.

11. Применение соединений формулы I по п.1 и/или их физиологически приемлемых солей или сольватов для приготовления медицинских препаратов для лечения тромбоза, инфаркта миокарда, коронарно-сердечных заболеваний, артериосклероза, воспаления, ревматоидного артрита, болезни вырождения пятна, диабетической ретинопатии, опухолевых заболеваний, остеопороза, инфекций и рестеноза после ангиопластики.

12. Соединения формулы IIа

в которой R², R⁴ и R⁵ соответствуют определениям, приведенным в п.1;

Х обозначает связь;

R¹⁰ и R¹¹ каждый, независимо друг от друга, представляют собой гидроксилзащитную группу или Н.

13. Соединение формулы Х

в которой R², R³, A, n и m соответствуют определениям, приведенным в п.1,

и их соли.