Новые трициклические соединения - RU2015144809A

1. Соединение формулы (I):

Формула (I)

его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, биологически активные метаболиты, стереоизомеры и изомеры, где:

T представляет собой N, U представляет собой N, X представляет собой CR³, и Y представляет собой N; или

T представляет собой CR⁶, U представляет собой N, X представляет собой CR³, и Y представляет собой N; или

T представляет собой N, U представляет собой CR⁴, X представляет собой CR³, и Y представляет собой N; или

T представляет собой CR⁶, U представляет собой CR⁴, X представляет собой CR³, и Y представляет собой N; или

T представляет собой CR⁶, U представляет собой N, X представляет собой NR³, и Y представляет собой C; или

T представляет собой O, U представляет собой N, X представляет собой CR³, и Y представляет собой C; или

T представляет собой NR⁶, U представляет собой N, X представляет собой CR³, и Y представляет собой C; или

T представляет собой CR⁶, U представляет собой CR⁴, X представляет собой NR³, и Y представляет собой C; или

T представляет собой S, U представляет собой N, X представляет собой CR³, и Y представляет собой C; или

T представляет собой N, U представляет собой CR⁴, X представляет собой NR³, и Y представляет собой C; или

T представляет собой N, U представляет собой N, X представляет собой NR³, и Y представляет собой C;

R¹, R² и R⁵, каждый независимо, представляют собой водород, дейтерий, -N(R^a)(R^b), галоген, -OR^a, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -NO₂, -C(O)OR^a, -CN, -C(O)N(R^a)(R^b), -N(R^a)C(O)(R^b), -C(O)R^a, -C(OH)R^aR^b, -N(R^a)S(O)₂-R^b, -S(O)₂N(R^a)(R^b), -CF₃, -OCF₃, необязательно замещенный (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный (C₂-C₆)алкенил, необязательно замещенный (C₂-C₆)алкинил, необязательно замещенный (C₃-C₁₀)циклоалкил, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероарил, необязательно замещенный (C₁-C₁₀) гетероциклил или необязательно замещенный (C₆-C₁₀)арил;

где в фрагменте, содержащем -N(R^a)(R^b), азот, R^aи R^bмогут образовывать кольцо, таким образом, -N(R^a)(R^b) представляет собой, необязательно замещенный (C₂-C₁₀)гетероциклил или необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероарил, связанный через азот;

R³ представляет собой водород, необязательно замещенный связанный мостиковой связью (C₅-C₁₂)циклоалкил, необязательно замещенный связанный мостиковой связью (C₂-C₁₀)гетероциклил, необязательно замещенный (C₁-C₈)алкил, необязательно замещенный (C₃-C₁₀)циклоалкил, необязательно замещенный (C₃-C₈)циклоалкенил, необязательно замещенный (C₆-C₁₀)арил, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероарил, необязательно замещенный (C₂-C₁₀)гетероциклил; или

R³ представляет собой -A-D-E-G, где:

A представляет собой связь, -C(O)-, необязательно замещенный (C₁-C₆)алкилен, необязательно замещенный (C₂-C₆)алкенилен, необязательно замещенный (C₂-C₆)алкинилен, необязательно замещенный (C₃-C₁₂)циклоалкилен, необязательно замещенный (C₂-C₆)гетероциклилен, -C(O)N(R^a)-R^e-, -N(R^a)C(O)-R^e-, -O-R^e-, -N(R^a)-R^e-, -S-R^e-, -S(O)₂-R^e-, -S(O)R^e-, -C(O-R^a)(R^b)-R^e-, -S(O)₂N(R^a)-R^e-, -N(R^a)S(O)₂-R^e- или -N(R^a)C(O)N(R^b)-R^e-;

D представляет собой необязательно замещенный (C₁-C₈)алкилен, необязательно замещенный связанный мостиковой связью (C₅-C₁₂)циклоалкилен, необязательно замещенный (C₃-C₁₀)циклоалкилен, необязательно замещенный связанный мостиковой связью (C₅-C₁₀)циклоалкенилен, необязательно замещенный (C₃-C₁₀)циклоалкенилен, необязательно замещенный (C₆-C₁₀)арилен, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероарилен, необязательно замещенный связанный мостиковой связью (C₂-C₁₀)гетероциклилен или необязательно замещенный (C₂-C₁₀)гетероциклилен;

E представляет собой связь, -R^e, -R^e-C(=NCN)-R^e, -R^e-C(O)-R^e, -R^e-C(O)C(O)-R^e, -R^e-C(O)O-R^e, -R^e-C(O)C(O)N(R^a)-R^e, -R^e-N(R^a)-C(O)C(O)-R^e, -R^e-O-R^e-, -R^e-S(O)₂-R^e-, -R^e-S(O)-R^e-, -R^e-S-R^e-, -R^e-N(R^a)-R^e-, =N-R^e-, -R^e-N(R^a)C(O)-R^e-, -R^eC(O)N(R^a)R^e-, -R^e-OC(O)N(R^a)-R^e-, -R^e-N(R^a)C(O)OR^e-, -R^e-OC(O)-R^e, -R^e-OC(O)-O-R^e, -R^e-N(R^a)C(O)N(R^b)-R^e-, -R^e-N(R^a)S(O)₂-R^e-, -R^e-S(O)₂N(R^a)-R^e- или -R^e-N(R^a)S(O)₂N(R^a)-R^e-; или

E представляет собой:

где во всех случаях E связан либо с атомом углерода либо с атомом азота в D;

G представляет собой водород, дейтерий, -N(R^a)(R^b), галоген, -OR^a, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -NO₂, -C(O)OR^a, -CN, -C(O)N(R^a)(R^b), -N(R^a)C(O)R^b, -N(R^a)C(O)OR^b, -OC(O)N(R^a), -N(R^a)C(O)N(R^b)₂, -C(O-R^a)(R^b)₂, -C(O)R^a, -CF₃, -OCF₃, -N(R^a)S(O)₂R^b, -S(O)₂N(R^a)(R^b), -S(O)₂N(R^a)C(O)R^b, необязательно замещенный -(C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный -(C₂-C₆)алкенил, необязательно замещенный -(C₂-C₆)алкинил, необязательно замещенный -(C₃-C₁₀)циклоалкил, необязательно замещенный -(C₁-C₁₀)гетероарил, необязательно замещенный -(C₁-C₁₀) гетероциклил, необязательно замещенный -(C₆-C₁₀)арил;

где в фрагменте, содержащем -N(R^a)(R^b), азот, R^aи R^bмогут образовывать кольцо, таким образом, -N(R^a)(R^b) представляет собой, необязательно замещенный (C₂-C₁₀)гетероциклил или необязательно замещенный (C₁-C₁₀) гетероарил, связанный через азот;

R⁴ и R⁶, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, дейтерий, CF₃, CHF₂, CH₂F, CH₂CF₃, C(O)OH, C(O)OCH₃, CN, необязательно замещенную связанную мостиковой связью (C₅-C₁₂)циклоалкильную группу, необязательно замещенную связанную мостиковой связью (C₂-C₁₀)гетероциклильную группу, необязательно замещенный (C₁-C₈)алкил, необязательно замещенный (C₃-C₁₀)циклоалкил, необязательно замещенный (C₃-C₈)циклоалкенил, необязательно замещенный (C₆-C₁₀)арил, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероарил, необязательно замещенный (C₂-C₁₀)гетероциклил или -J-L-M-Q;

где:

J представляет собой связь, -C(O)-, необязательно замещенный (C₁-C₆)алкилен, необязательно замещенный (C₂-C₆)алкенилен, необязательно замещенный (C₂-C₆)алкинилен, необязательно замещенный (C₃-C₁₂)циклоалкилен, необязательно замещенный (C₂-C₆)гетероциклилен, -C(O)N(R^a)-R^e-, -N(R^a)C(O)-R^e-, -O-R^e-, -N(R^a)-R^e-, -S-R^e-, -S(O)₂-R^e-, -S(O)R^e-, -C(O-R^a)(R^b)-R^e-, -S(O)₂N(R^a)-R^e-, -N(R^a)S(O)₂-R^e- или -N(R^a)C(O)N(R^b)-R^e-;

L представляет собой связь, необязательно замещенный (C₁-C₈)алкилен, необязательно замещенный связанный мостиковой связью (C₅-C₁₂)циклоалкилен, необязательно замещенный (C₃-C₁₀)циклоалкилен, необязательно замещенный связанный мостиковой связью (C₅-C₁₀)циклоалкенилен, необязательно замещенный (C₃-C₁₀)циклоалкенилен, необязательно замещенный (C₆-C₁₀)арилен, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероарилен, необязательно замещенный связанный мостиковой связью (C₂-C₁₀)гетероциклилен или необязательно замещенный (C₂-C₁₀)гетероциклилен;

M представляет собой связь, -R^e-, -R^e-C(O)-R^e-, -R^e-C(O)C(O)-R^e-, -R^e-C(O)O-R^e-, -R^e-OC(O)-R^e, -R^e-C(O)C(O)N(R^a)-R^e-, -R^e-N(R^a)-C(O)C(O)-R^e-, -R^e-O-R^e-, -R^e-S(O)₂-R^e-, -R^e-S(O)-R^e-, -R^e-S-R^e-, -R^e-N(R^a)-R^e-, -R^e-N(R^a)C(O)-R^e-, -R^e-C(O)N(R^a)R^e-, -R^e-OC(O)N(R^a)-R^e-, -R^e-N(R^a)C(O)OR^e-, -R^e-N(R^a)C(O)N(R^b)-R^e-, -R^e-N(R^a)S(O)₂-R^e-, или -R^e-S(O)₂N(R^a)-R^e-; или

М представляет собой:

где во всех случаях M связан либо с атомом углерода либо с атомом азота в L;

Q представляет собой водород, дейтерий, -N(R^a)(R^b), галоген, -OR^a, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -NO₂, -C(O)OR^a, -CN, -C(O)N(R^a)(R^b), -N(R^a)C(O)R^b, -N(R^a)C(O)OR^b, -N(R^a)C(O)N(R^b)₂, -C(O-R^a)(R^b)₂, -C(O)R^a, -CF₃, -OCF₃, -N(R^a)S(O)₂R^b, -S(O)₂N(R^a)(R^b), -S(O)₂N(R^a)C(O)R^b, необязательно замещенный (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный (C₂-C₆)алкенил, необязательно замещенный (C₂-C₆)алкинил, необязательно замещенный (C₃-C₁₀)циклоалкил, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероарил, необязательно замещенный (C₁-C₁₀) гетероциклил, необязательно замещенный (C₆-C₁₀)арил;

где в фрагменте, содержащем -N(R^a)(R^b), азот, R^aиR^bмогут образовывать кольцо, таким образом, -N(R^a)(R^b) представляет собой необязательно замещенный (C₂-C₁₀)гетероциклил или необязательно замещенный (C₁-C₁₀) гетероарил, связанный через азот;

R^a и R^b, каждый независимо, представляют собой водород, дейтерий, CN, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)алкил, необязательно замещенный (C₂-C₁₀)алкенил, необязательно замещенный (C₂-C₁₀)алкинил, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)алкил-O-(C₁-C₁₀)алкил, необязательно замещенный (C₃-C₁₀)циклоалкил, необязательно замещенный (C₆-C₁₀)арил, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероарил, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероциклил, необязательно замещенный -(C₁-C₆)алкилен-(C₃-C₁₀)циклоалкил, необязательно замещенный -(C₁-C₆)алкилен-(C₆-C₁₀)арил, необязательно замещенный -(C₁-C₆)алкилен-(C₁-C₁₀)гетероарил или необязательно замещенный -(C₁-C₆)алкилен-(C₁-C₁₀)гетероциклил; и

R^e для каждого случая независимо представляет собой связь, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)алкилен, необязательно замещенный (C₂-C₁₀)алкенилен, необязательно замещенный (C₂-C₁₀)алкинилен, необязательно замещенную -(C₁-C₁₀)алкилен-O-(C₁-C₁₀)алкиленовую группу, необязательно замещенный (C₃-C₁₀)циклоалкилен, необязательно замещенный (C₆-C₁₀)арилен, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероарилен или необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероциклилен;

при условии, что, когда T представляет собой N, U представляет собой CR⁴, X представляет собой NR³ и Y представляет собой C, R⁴ является отличным от OH;

при условии, что, когда T представляет собой N, U представляет собой CR⁴, X представляет собой NR³ и Y представляет собой C, R¹ представляет собой H;

при условии, что, когда соединение представляет собой:

R³ имеет значение, определенное выше, и R⁶не связан с пиразольным кольцом посредством атома азота или кислорода; и

при условии, что когда соединение представляет собой:

когда R³ представляет собой H, CH₃ или -C(O)OH, тогда R⁴ не может представлять собой Н, -C(O)OCH₂CH₃, -C(O)NH-необязательно замещенный фенил, -NHC(O)-необязательно замещенный фенил или -S(O)₂-фенил.

2. Соединение по п. 1, где R³ представляет собой -A-D-E-G, и A представляет собой связь, необязательно замещенный (C₁-C₆)алкилен, необязательно замещенный (C₃-C₁₂)циклоалкилен или необязательно замещенный (C₂-C₆)гетероциклилен.

3. Соединение по п. 1, где R³ представляет собой -A-D-E-G, и D представляет собой необязательно замещенный (C₁-C₈)алкилен, необязательно замещенный (C₃-C₁₀)циклоалкилен, необязательно замещенный связанный мостиковой связью (C₅-C₁₀)циклоалкенилен, необязательно замещенный (C₃-C₁₀)связанный мостиковой связью гетероциклилен или необязательно замещенный (C₂-C₁₀)гетероциклилен.

4. Соединение по п. 3, где D представляет собой необязательно замещенный (C₁-C₆)алкилен, необязательно замещенный (C₃-C₆)циклоалкилен, необязательно замещенный бицикло[2,2,2]октан-1-ил, необязательно замещенный 2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан, необязательно замещенный 2,6-диазабицикло[3,2,1]октан, необязательно замещенный октагидропирроло[3,4-c]пиррол, необязательно замещенный октагидропирроло[3,2-b]пиридин, необязательно замещенный 1,4-диазепан, необязательно замещенный кубан, необязательно замещенный 1,4-диоксан-спиро[4,4]нонан, необязательно замещенный 2,5-диазаспиро[3,5]нонан, необязательно замещенный пиперидин, необязательно замещенный пиперазин, необязательно замещенный пирролидин, необязательно замещенный тетрагидрофуран или необязательно замещенный тетрагидропиран.

5. Соединение по п. 1, где R³ представляет собой -A-D-E-G, и E представляет собой связь, -R^e-, -R^e-C(O)-R^e-, -R^e-O-R^e-, -R^e-S(O)₂-R^e-, -R^e-N(R^a)-R^e-, =N-R^e-, -R^e-N(R^a)C(O)-R^e-, -R^e-N(R^a)C(O)O-R^e-, -R^e-N(R^a)C(O)N(R^b)-R^e-, -R^eC(O)N(R^a)R^e-, -R^e-N(R^a)S(O)₂-R^e-, -R^e-S(O)₂N(R^a)-R^e-, -R^e-N(R^a)S(O)₂N(R^a)-R^e-, -R^e-OC(O)N(R^a)-R^e, -R^e-C(O)O-R^e, -R^e-OC(O)-R^e; или

где:

R^a для каждого случая независимо представляет собой водород, CN, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)алкил или необязательно замещенный -(C₁-C₆)алкилен-(C₃-C₁₀)циклоалкил; и

R^e для каждого случая независимо представляет собой связь, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)алкилен, необязательно замещенный (C₃-C₁₀)циклоалкилен, необязательно замещенный (C₆-C₁₀)арилен, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероарилен или необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероциклилен.

6. Соединение по п. 1, где R³ представляет собой -A-D-E-G, и G представляет собой водород, дейтерий, -N(R^a)(R^b), галоген, -OR^a, -S(O)₂R^a, -CN, -C(O)N(R^a)(R^b), -N(R^a)C(O)R^b, -CF₃, -S(O)₂N(R^a)(R^b), необязательно замещенный -(C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный -(C₃-C₁₀)циклоалкил, необязательно замещенный -(C₁-C₁₀)гетероарил, необязательно замещенный -(C₁-C₁₀) гетероциклил или необязательно замещенный -(C₆-C₁₀)арил;

где в фрагменте, содержащем -N(R^a)(R^b), азот, R^aи R^bмогут образовывать кольцо, таким образом, -N(R^a)(R^b) представляет собой необязательно замещенный (C₂-C₁₀)гетероциклил или необязательно замещенный (C₁-C₁₀) гетероарил, связанный через азот;

R^a независимо представляет собой водород, CN, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)алкил, необязательно замещенный (C₃-C₁₀)циклоалкил или необязательно замещенный (C₆-C₁₀)арил.

7. Соединение по п. 6, где G представляет собой водород, дейтерий, -N(R^a)(R^b), галоген, -OR^a, -S(O)₂R^a, -CN, -C(O)N(R^a)(R^b), -N(R^a)C(O)R^b, -CF₃, -S(O)₂N(R^a)(R^b), необязательно замещенный -(C₁-C₄)алкил, необязательно замещенный -(C₃-C₆)циклоалкил, необязательно замещенный азепанил, необязательно замещенный азетидинил, необязательно замещенный бензо[d]изоксазолил, необязательно замещенный 4,5-дигидроизоксазолил, необязательно замещенный изотиазолидинил, необязательно замещенный изотиазолил, необязательно замещенный изоксазолил, необязательно замещенный морфолинил, необязательно замещенный оксадиазолил, необязательно замещенный оксазолил, необязательно замещенный оксетанил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный пиперазинил, необязательно замещенный пиперидинил, необязательно замещенный пиразинил, необязательно замещенный пиразолил, необязательно замещенный пиридазинил, необязательно замещенный пиридинил, необязательно замещенный пиримидинил, необязательно замещенный пирролидинил, необязательно замещенный пирролил, необязательно замещенный тетрагидрофуранил, необязательно замещенный тетрагидропиранил, необязательно замещенный тетрагидротиопиранил, необязательно замещенный тиенил, необязательно замещенный тиоморфолинил, необязательно замещенный 1,1-диоксо-тиоморфолинил, необязательно замещенный тиазолил или необязательно замещенный триазолил.

8. Соединение по п. 1, где R³ представляет собой водород, необязательно замещенный (C₁-C₈)алкил, необязательно замещенный (C₃-C₁₀)циклоалкил или необязательно замещенный (C₂-C₁₀)гетероциклил.

9. Соединение по п. 1, где R⁶ представляет собой -J-L-M-Q, и J представляет собой связь, необязательно замещенный (C₁-C₆)алкилен или необязательно замещенный (C₂-C₆)алкенилен.

10. Соединение по п. 1, где R⁶ представляет собой -J-L-M-Q, и L представляет собой связь или необязательно замещенный (C₁-C₈)алкилен.

11. Соединение по п. 1, где R⁶ представляет собой -J-L-M-Q, и M представляет собой связь, -R^e-, -R^e-C(O)-R^e-, -R^e-O-R^e-, -R^e-S(O)₂-R^e-, -R^e-S(O)-R^e-, -R^e-S-R^e-, -R^e-N(R^a)-R^e-, -R^e-N(R^a)C(O)- R^e-, -R^e-C(O)N(R^a)R^e-, -R^e-N(R^a)C(O)N(R^b)-R^e, -R^e-N(R^a)S(O)₂-R^e-, или -R^e-S(O)₂N(R^a)-R^e-; где во всех случаях M связан либо с атомом углерода либо с атомом азота в L.

12. Соединение по п. 1, где R⁶ представляет собой -J-L-M-Q, и Q представляет собой водород, дейтерий, -N(R^a)(R^b), галоген, -OR^a, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -NO₂, -C(O)OR^a, -CN, -C(O)N(R^a)(R^b), -N(R^a)C(O)R^b, -N(R^a)C(O)OR^b, -N(R^a)C(O)N(R^b)₂, -C(O-R^a)(R^b)₂, -C(O)R^a, -CF₃, -OCF₃, -N(R^a)S(O)₂R^b, -S(O)₂N(R^a)(R^b), -S(O)₂N(R^a)C(O)R^b, необязательно замещенный (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный (C₃-C₁₀)циклоалкил, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероарил, необязательно замещенный (C₁-C₁₀) гетероциклил, необязательно замещенный (C₆-C₁₀)арил;

где в фрагменте, содержащем -N(R^a)(R^b), азот, R^aиR^bмогут образовывать кольцо, таким образом, -N(R^a)(R^b) представляет собой необязательно замещенный (C₂-C₁₀)гетероциклил или необязательно замещенный (C₁-C₁₀) гетероарил, связанный через азот;

R^a и R^b, каждый независимо, представляют собой водород, дейтерий, необязательно замещенный (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный (C₂-C₁₀)алкенил, необязательно замещенный (C₃-C₆)циклоалкил, необязательно замещенный (C₆-C₁₀)арил, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероарил или необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероциклил.

13. Соединение по п. 1, где T представляет собой N, U представляет собой N, X представляет собой CR³, и Y представляет собой N, с образованием соединения формулы (Ia):

Формула (Ia)

14. Соединение по п. 1, где T представляет собой CR⁶,U представляет собой N, X представляет собой CR³,иY представляет собой N, с образованием соединения формулы (Ib):

Формула (Ib)

15. Соединение по п. 1, где T представляет собой N, U представляет собой CR⁴,X представляет собой CR³,иY представляет собой N, с образованием соединения формулы (Ic):

Формула (Iс)

16. Соединение по п. 1, где T представляет собой CR⁶, U представляет собой CR⁴, X представляет собой CR³,иY представляет собой N,с образованием соединения формулы (Id):

Формула (Id)

17. Соединение по п. 1, где T представляет собой CR⁶, U представляет собой N, X представляет собой NR³, и Y представляет собой C, с образованием соединения формулы (Ie):

Формула (Ie)

18. Соединение по п. 1, где T представляет собой O, U представляет собой N, X представляет собой CR³, и Y представляет собой C, с образованием соединения формулы (If):

Формула (If)

19. Соединение по п. 1, где T представляет собой NR⁶, U представляет собой N, X представляет собой CR³,иY представляет собой C, с образованием соединения формулы (Ig):

Формула (Ig)

20. Соединение по п. 1, где T представляет собой CR⁶, U представляет собой CR⁴, X представляет собой NR³, и Y представляет собой C, с образованием соединения формулы (Ih):

Формула (Ih)

21. Соединение по п. 1, где T представляет собой S, U представляет собой N, X представляет собой CR³, и Y представляет собой C, с образованием соединения формулы (Ii):

Формула (Ii)

22. Соединение по п. 1, где T представляет собой N, U представляет собой CR⁴, X представляет собой NR³, и Y представляет собой C, с образованием соединения формулы (Ij):

Формула (Ij)

23. Соединение по п. 1, где T представляет собой N, U представляет собой N, X представляет собой NR³, и Y представляет собой C, с образованием соединения формулы (Ik):

Формула (Ik)

24. Соединение формулы (II), где соединение представляет собой:

Формула (II)

его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, биологически активные метаболиты, стереоизомеры и изомеры, где:

R¹ и R² независимо представляют собой водород, дейтерий, -N(R^a)(R^b), галоген, -OR^a, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -NO₂, -C(O)OR^a, -CN, -C(O)N(R^a)(R^b), -N(R^a)C(O)(R^b), -C(O)R^a, -C(OH)R^aR^b, -N(R^a)S(O)₂-R^b, -S(O)₂N(R^a)(R^b), -CF₃, -OCF₃, необязательно замещенный (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный (C₂-C₆)алкенил, необязательно замещенный (C₂-C₆)алкинил, необязательно замещенный (C₃-C₁₀)циклоалкил, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероарил, необязательно замещенный (C₁-C₁₀) гетероциклил или необязательно замещенный (C₆-C₁₀)арил;

где в фрагменте, содержащем -N(R^a)(R^b), азот, R^aи R^bмогут образовывать кольцо, таким образом, -N(R^a)(R^b) представляет собой необязательно замещенный (C₂-C₁₀)гетероциклил или необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероарил, связанный через азот;

R³ представляет собой водород, необязательно замещенный связанный мостиковой связью (C₅-C₁₂)циклоалкил, необязательно замещенный связанный мостиковой связью (C₂-C₁₀)гетероциклил, необязательно замещенный (C₁-C₈)алкил, необязательно замещенный (C₃-C₁₀)циклоалкил, необязательно замещенный (C₃-C₈)циклоалкенил, необязательно замещенный (C₆-C₁₀)арил, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероарил, необязательно замещенный (C₂-C₁₀)гетероциклил; или

R³ представляет собой -A-D-E-G, где:

A представляет собой связь, -C(O)-, необязательно замещенный (C₁-C₆)алкилен, необязательно замещенный (C₂-C₆)алкенилен, необязательно замещенный (C₂-C₆)алкинилен, необязательно замещенный (C₃-C₁₂)циклоалкилен, необязательно замещенный (C₂-C₆)гетероциклилен, -C(O)N(R^a)-R^e-, -N(R^a)C(O)-R^e-, -O-R^e-, -N(R^a)-R^e-, -S-R^e-, -S(O)₂-R^e-, -S(O)R^e-, -C(O-R^a)(R^b)-R^e-, -S(O)₂N(R^a)-R^e-, -N(R^a)S(O)₂-R^e- или -N(R^a)C(O)N(R^b)-R^e-;

D представляет собой необязательно замещенный (C₁-C₈)алкилен, необязательно замещенный связанный мостиковой связью (C₅-C₁₂)циклоалкилен, необязательно замещенный (C₃-C₁₀)циклоалкилен, необязательно замещенный связанный мостиковой связью (C₅-C₁₀)циклоалкенилен, необязательно замещенный (C₃-C₁₀)циклоалкенилен, необязательно замещенный (C₆-C₁₀)арилен, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероарилен, необязательно замещенный связанный мостиковой связью (C₂-C₁₀)гетероциклилен или необязательно замещенный (C₂-C₁₀)гетероциклилен;

E представляет собой связь, -R^e-, -R^e-C(=NCN)-R^e-, -R^e-C(O)-R^e-, -R^e-C(O)C(O)-R^e- -R^e-C(O)O-R^e-, -R^e-C(O)C(O)N(R^a)-R^e-, -R^e-N(R^a)-C(O)C(O)-R^e-, -R^e-O-R^e-, -R^e-S(O)₂-R^e-, -R^e-S(O)-R^e-, -R^e-S-R^e-, -R^e-N(R^a)-R^e-, =N-R^e-, -R^e-N(R^a)C(O)-R^e-, -R^eC(O)N(R^a)R^e-, -R^e-OC(O)N(R^a)-R^e-, -R^e-N(R^a)C(O)OR^e-, -R^e-OC(O)-R^e, -R^e-OC(O)-O-R^e, -R^e-N(R^a)C(O)N(R^b)-R^e-, -R^e-N(R^a)S(O)₂-R^e-, -R^e-S(O)₂N(R^a)-R^e- или -R^e-N(R^a)S(O)₂N(R^a)-R^e-; или

E представляет собой:

где во всех случаях E связан либо с атомом углерода либо с атомом азота в D;

G представляет собой водород, дейтерий, -N(R^a)(R^b), галоген, -OR^a, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -NO₂, -C(O)OR^a, -CN, -C(O)N(R^a)(R^b), -N(R^a)C(O)R^b, -N(R^a)C(O)OR^b, -OC(O)N(R^a), -N(R^a)C(O)N(R^b)₂, -C(O-R^a)(R^b)₂, -C(O)R^a, -CF₃, -OCF₃, -N(R^a)S(O)₂R^b, -S(O)₂N(R^a)(R^b), -S(O)₂N(R^a)C(O)R^b, необязательно замещенный -(C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный -(C₂-C₆)алкенил, необязательно замещенный -(C₂-C₆)алкинил, необязательно замещенный -(C₃-C₁₀)циклоалкил, необязательно замещенный -(C₁-C₁₀)гетероарил, необязательно замещенный -(C₁-C₁₀) гетероциклил, необязательно замещенный -(C₆-C₁₀)арил;

где в фрагменте, содержащем -N(R^a)(R^b), азот, R^aи R^bмогут образовывать кольцо, таким образом, -N(R^a)(R^b) представляет собой необязательно замещенный (C₂-C₁₀)гетероциклил или необязательно замещенный (C₁-C₁₀) гетероарил, связанный через азот;

R^a и R^b, каждый независимо, представляют собой водород, дейтерий, CN, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)алкил, необязательно замещенный (C₂-C₁₀)алкенил, необязательно замещенный (C₂-C₁₀)алкинил, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)алкил-O-(C₁-C₁₀)алкил, необязательно замещенный (C₃-C₁₀)циклоалкил, необязательно замещенный (C₆-C₁₀)арил, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероарил, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероциклил, необязательно замещенный -(C₁-C₆)алкилен-(C₃-C₁₀)циклоалкил, необязательно замещенный -(C₁-C₆)алкилен-(C₆-C₁₀)арил, необязательно замещенный -(C₁-C₆)алкилен-(C₁-C₁₀)гетероарил или необязательно замещенный -(C₁-C₆)алкилен-(C₁-C₁₀)гетероциклил; и

R^e для каждого случая независимо представляет собой связь, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)алкилен, необязательно замещенный (C₂-C₁₀)алкенилен, необязательно замещенный (C₂-C₁₀)алкинилен, необязательно замещенную-(C₁-C₁₀)алкилен-O-(C₁-C₁₀)алкиленовую группу, необязательно замещенный (C₃-C₁₀)циклоалкилен, необязательно замещенный (C₆-C₁₀)арилен, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероарилен или необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероциклилен.

25. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) по п. 1 или формулы (II) по п. 24:

фармацевтически приемлемый носитель и эксципиент и второе терапевтическое средство, выбранное из группы, включающей цитокин-супрессивные противовоспалительные лекарственные средства, антитела к другим человеческим цитокинам или ростовым факторам или их антагонисты, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-16, IL-21, IL-23, интерфероны, EMAP-II, GM-CSF, FGF, PDGF, CTLA или их лиганды, включая CD154, HUMIRA^TM, REMICADE^TM, SIMPONI^TM (голимумаб), CIMZIA^TM, ACTEMRA^TM, CDP 571, растворимые p55 или p75 TNF рецепторы, ENBREL^TM, Ленерсепт, ингибиторы TNFα-превращающего фермента, ингибиторы IL-1, Интерлейкин 11, антагонисты IL-18, антагонисты IL-12, антитела к IL-12, растворимые IL-12 рецепторы, IL-12-связывающие белки, неистощающие анти-CD4 ингибиторы FK506, рапамицин, микофенолят мофетил, лефлуномид, НСПВЛС, ибупрофен, кортикостероиды, ингибиторы фосфодиэстеразы, агонисты аденозина, антитромботические средства, ингибиторы комплемента, адренергические средства, ингибиторы IL-1β-превращающего фермента, ингибиторы киназы T-клеточной передачи сигнала, ингибиторы металлопротеиназы, сульфасалазин, 6-меркаптопурины, производные p75TNFRIgG, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R, целекоксиб, гидроксихлорохин сульфат, рофекоксиб, инфликсимаб, напроксен, валдекоксиб, сульфасалазин, мелоксикам, ацетат, золото натрий тиомалат, аспирин, триамцинолон ацетонид, пропоксифен напсилат/апап, фолат, набуметон, диклофенак, пироксикам, этодолак, диклофенак натрий, оксапрозин, оксикодон HCl, гидрокодон битартрат/апап, диклофенак натрий/мисопростол, фентанил, анакинра, трамадол HCl, салсалат, сулиндак, цианокобаламин/fa/пиридоксин, ацетаминофен, алендронат натрий, морфин сульфат, лидокаин гидрохлорид, индометацин, глюкозамин сульф/хондроитин, амитриптилин HCl, сульфадиазин, оксикодон HCl/ацетаминофен, олопатадин HCl мисопростол, напроксен натрий, омепразол, циклофосфамид, ритуксимаб, IL-1 TRAP, MRA, CTLA4-IG, IL-18 BP, анти-IL-12, анти-IL15, VX-740, Рофлумиласт, IC-485, CDC-801, агонисты S1P1, FTY720, ингибиторы PKC семейства, Рубоксистаурин, AEB-071, Мезопрам, метотрексат, лефлуномид, кортикостероиды, буденозид, дексаметазон, сульфасалазин, 5-аминосалициловая кислот, олсалазин, ингибиторы IL-1β-превращающего фермента, IL-1ra, ингибиторы T-клеточной передачи сигнала, ингибиторы тирозиновой киназы, 6-меркаптопурины, IL-11, месаламин, преднизон, азатиоприн, меркаптопурин, инфликсимаб, метилпреднизолон сукцинат натрия, дифеноксилат/атроп сульфат, лоперамид гидрохлорид, омепразол, фолат, ципрофлоксацин/декстроза-вода, гидрокодон, битартрат/апап, тетрациклин гидрохлорид, флуоцинонид, метронидазол, тимеросал/борная кислота, холестирамин/сахароза, ципрофлоксацин гидрохлорид, гиосциамин сульфат, меперидин гидрохлорид, мидазолам гидрохлорид, оксикодон HCl/ацетаминофен, прометазин гидрохлорид, фосфат натрия, сульфаметоксазол/тримтеоприм, поликарбофил, пропоксифен напсилат, гидрокортизон, поливитамины, балсалазид динатрий, кодеин фосфат/апап, колесевелам HCl, цианокобаламин, фолиевую кислоту, левофлоксацин, натализумаб, интерферон-гамма, метилпреднизолон, азатиоприн, циклофосфамид, циклоспорин, метотрексат, 4-аминопиридин, тизанидин, интерферон-β1a, Avonex®, интерферон-β1b, BETAseron^®, интерферон α-n3, интерферон-α, интерферон β1A-IF, Пэгинтерферон α 2b, Сополимер 1, Копаксон^®, кислород под повышенным давлением, внутривенный иммуноглобулин, кладрибин, циклоспорин, FK506, микофенолят мофетил, лефлуномид, НСПВЛС, кортикостероиды, преднизолон, ингибиторы фосфодиэстеразы, агонисты аденозина, антитромботические средства, ингибиторы комплемента, адренергические средства, противовоспалительные цитокины, интерферон-β, IFNβ1a, IFNβ1b, копаксон, кортикостероиды, ингибиторы каспазы, ингибиторы каспазы-1, антитела К CD40 лиганду и CD80, алемтузумаб, дронабинол, даклизумаб, митоксантрон, ксалипроден гидрохлорид, фампридин, глатирамер ацетат, натализумаб, синнабидол, α-иммунокин NNSO3, ABR-215062, AnergiX.MS, антагонисты хемокиновых рецепторов, BBR-2778, калагуалин, CPI-1189, инкапсулированный в липосомах митоксантрон, THC.CBD, агонисты каннабиноидов, MBP-8298, мезопрам, MNA-715, анти-IL-6 рецептор антитело, нейровакс, пирфенидон аллотрап 1258 (RDP-1258), sTNF-R1, талампанел, терифлуномид, TGF-бета2, типлимотид, антагонисты VLA-4, антагонисты интерферона гамма, агонисты IL-4, диклофенак, мисопростол, напроксен, мелоксикам, индометацин, диклофенак, метотрексат, азатиоприн, миноциклин, преднизон, этанерсепт, рофекоксиб, сульфасалазин, напроксен, лефлуномид, метилпреднизолон ацетат, индометацин, гидроксихлорохин сульфат, преднизон, сулиндак, бетаметазон дипроп-усиленный, инфликсимаб, метотрексат, фолат, триамцинолон ацетонид, диклофенак, диметилсульфоксид, пироксикам, диклофенак натрия, кетопрофен, мелоксикам, метилпреднизолон, набуметон, толметин натрий, кальципотриен, циклоспорин, диклофенак натрий/мисопростол, флуоцинонид, глюкозаминсульфат, золото натрий тиомалат, гидрокодон битартрат/апап, риседронат натрий, сульфадиазин, тиогуанин, валдекоксиб, алефасепт и эфализумаб, диклофенак, напроксен, ибупрофен, пироксикам, индометацин, ингибиторы COX2, рофекоксиб, валдекоксиб, гидроксихлорохин, стероиды, преднизолон, буденозид, дексаметазон, цитотоксические средства, азатиоприн, циклофосфамид, микофенолят мофетил, ингибиторы PDE4, ингибитор синтеза пурина, сульфасалазин, 5-аминосалициловую кислоту, олсалазин, Имуран^®, CTLA-4-IgG, антитела против B7 семейства, антитела против PD-1 семейства, анти-цитокиновые антитела, фонотолизумаб, анти-IFNg антитело, антитела к рецептору против рецептора, антитело против IL-6 рецептора, антитела к B-клеточноповерхностным молекулам, LJP 394, Ритуксимаб, анти-CD20 антитело и лимфостат-B.