Контрастные агенты - RU2018124984A
Код документа: RU2018124984A
Формула
1. Соединение формулы (I)
uде R представляет собой -CH(R1)-COOH, где:
R1 представляет собой H или C1-C3 алкильную цепь, которая необязательно замещена C1-C3 алкокси или C1-C3 гидроксиалкокси группой;
n составляет 1 или 2;
Z представляет собой аминопроизводное, выбранное изN(R2)(R3) и -NHR4; при этом:
R2выбирают из группы, состоящей из: арильного кольца, циклоалкильного кольца и C1-C10алкила, необязательно разделенного одним или более атомами кислорода и/или необязательно замещенного одной или более гидроксильными группами или арильным или циклоалкильным кольцом;
R3выбирают из группы, состоящей из: C5-C12гидроксиалкила, содержащего по меньшей мере 2 гидроксильные группы; C2-C10 гидроксиалкоксиалкилена формулы -(CH2)r-[(O-(CH2)r]m(CH2)sOH; и группы формулы -(CH2)sCH(R5)-G; где
s составляет 0, 1 или 2;
r составляет, независимо друг от друга, 1 или 2;
m составляет 1, 2 или 3; и где
R5представляет собой H или арилалкилен или циклоалкил-алкилен, имеющий до 3 атомов углерода в алкиленовой цепи;
G представляет собой группу, выбранную из -PO(OR6)2, -PO(R7)(OR6) и -COOH; в которой
R6независимо друг от друга представляет собой H или C1-C5алкил;
R7представляет собой арильное или циклоалкильное кольцо или C1-C5алкил, который необязательно замещен арильным или циклоалкильным кольцом;
или
R2и R3вместе с соединительным атомом азота образуют замещенное пяти- или шести-членное насыщенное кольцо;
R4 выбирают из группы, состоящей из: циклоалкильного кольца; циклоалкил-алкилена, имеющего до 3 атом углерода в алкиленовой цепи; C5-C12гидроксиалкила, содержащего по меньшей мере 2 гидроксильные группы; C2-C10 гидроксиалкоксиалкилена формулы -(CH2)r-[(O-(CH2)r]m(CH2)sOH; -(CH2)mPO(OR6)2; -(CH2)mPO(R7)(OR6); и -(CH2)sCH(R8)G; где:
R8представляет собойарилалкилен или циклоалкил-алкилен, имеющий до 3 атомов углерода в алкиленовой цепи; и
m, s, r R6иR7соответствуют сказанному выше,
а также отдельные диастереоизомеры и их рацемические смеси, геометрические изомеры и их растворенные энантиомеры, и его физиологически приемлемую соль.
2. Соединение по п. 1, в котором R1 представляет собой H.
3. Соединение по п. 1 или 2 формулы (II)
при этом n, R2 и R3 соответствуют определению по п. 1.
4. Соединение по п. 3 формулы (II A)
в которой n составляет 1;
s составляет 0, 1 или 2;
G представляет собой группу формулы -PO(OR6)2или-COOH, в которой R6независимо друг от друга представляет собой H или C1-C5алкил;
R5представляет собой H или арилалкилен или циклоалкил-алкилен, имеющий до 3 атомов углерода в алкиленовой цепи; и
R2представляет собой фенильное или циклогексильное кольцо или C1-C7 алкил, который необязательно замещен одной или более гидроксильными группами или необязательно замещенным фенильным или циклогексильным кольцом.
5. Соединение по п. 3, в котором R3представляет собой C2-C10 гидроксиалкоксиалкилен формулы -(CH2)r-[(O-(CH2)r]m(CH2)sOH, а m, r и s соответствуют определению по п. 1.
6. Соединение по п. 5 формулы (II B)
в которой n составляет 1;
каждый r составляет независимо 1 или 2
m составляет 1, 2 или 3;
s составляет 0, 1 или 2; и
R2 представляет собой вторую гидроксиалкоксиалкиленовую цепь формулы -(CH2)r-[(O-(CH2)r]m(CH2)sOH.
7. Соединение по п. 6, в котором в формуле (II B) каждую гидроксиалкоксиалкиленовую цепь независимо выбирают из групп формулы -CH2(OCH2CH2)sOCH2OH, -(CH2)r-O(CH2)rOH и -CH2(CH2OCH2)rCH2OH.
8. Соединение по любому одному из пп. 5-7 формулы (II C)
в которой r составляет 1 или 2.
9. Соединение по п. 3, в котором R2и R3вместе с соединительным атомом азота образует замещенное пяти- или шестичленное насыщенное гетероциклическое кольцо.
10. Соединение по п. 9, в котором насыщенное гетероциклическое кольцо представляет собой замещенное пиперидиновое кольцо.
11. Соединение по п. 10 формулы (III)
в которой n составляет 1 или 2;
p представляет собой целое число от 1 до 8; и
S представляет собой замещающую группу, связанную с атомом углерода пиперидинового кольца.
12. Соединение по п. 11, в котором p составляет 1, а S представляет собой замещающую группу, выбранную из группы, состоящей из: гидроксила, C1-C3гидроксиалкила, C1-C3 гидроксиалкокси и карбоксила.
13. Соединение по п. 11, в котором p представляет собой целое число от 2 до 8, которое содержит от 2 до 8 замещающих групп S, связанных с одним или более атомом (атомами) углерода пиперидинового кольца, каждую из которых независимо выбирают из группы, состоящей из: гидроксила, C1-C3гидроксиалкила, C1-C3алкокси, C1-C3 гидроксиалкокси, C1-C3 гидроксиалкокси-алкилена и карбоксила.
14. Соединение по п. 13 формулы (III A)
в которой замещающие группы S1-S5 каждую независимо выбирают из группы, состоящей из: H, гидроксила, карбоксила, C1-C3гидроксиалкила, C1-C3 гидроксиалкокси и C1-C3 гидроксиалкокси-алкилена, при условии, что по меньшей мере 3 из S1-S5 замещающих групп не являются H.
15. Соединение по п. 14, в котором в формуле (III A) замещенное пиперидиновое кольцо выбирают из:
16. Соединение по п. 14, в котором в формуле (III A) S1 представляет собой гидроксильную группу, и S2-S4представляют собой одинаковые или разные C1-C3гидроксиалкилы.
17. Соединение по любому одному из пп. 1 или 2 формулы (IV)
18. Соединение по п. 17, в котором n составляет 1, и R4 выбирают из групп формулы -(CH2)mPO(OR6)2, -(CH2)mPO(R7)(OR6) и -(CH2)sCH(R8)G; где:
m составляет 1, 2 или 3;
s составляет 0, 1 или 2;
R6независимо друг от друга представляет собой H или C1-C5алкил;
R7представляет собой необязательно замещенный фенил или циклогексил, или C1-C5алкил, который необязательно замещен фенильным или циклогексильным кольцом;
R8представляет собой необязательно замещенный арилалкилен или циклоалкил-алкилен, имеющий до 3 атомов углерода в алкиленовой цепи; а
G представляет собой группу, выбранную из -PO(OR6)2, -PO(R7)(OR6) и -COOH, где R6иR7 соответствуют сказанному выше.
19. Соединение по п. 18 формулы (IV A)
в которой R8выбирают из группы, состоящей из бензила, фенил-этилена, циклогексил-метилена и циклогексил-этилена; и
G представляет собой группу, выбранную из -PO(OR6)2 и -COOH, где R6представляет собой Hили трет-бутил.
20. Соединение по любому одному из пп. 1 или 2, в котором в формуле (I) Z представляет собой аминопроизводное, выбранное из N(R2)(R3) и -NHR4, в котором:
R2представляет собойC1-C10алкил; и
R3и R4представляют собой C5-C12гидроксиалкил, содержащий по меньшей мере 2 гидроксильные группы.
21. Соединение по п. 20 формулы (V)
в которой n составляет 1;
R9представляет собой Hили C1-C3алкил; и
R10представляет собойC5-C12полиол.
22. Соединение по п. 21, в котором в формуле (V)
R9представляет собой Hили метил; и
R10представляет собойполиол, выбранный из группы, состоящей из пентил(поли)олов, содержащих от 2 до 4 гидроксильных групп на C5 алкильной цепи; гексил(поли)олов, содержащих от 2 до 5 гидроксильных групп на C6 алкильной цепи; и гептил(поли)олов, содержащих от 3 до 6 гидроксильных групп на C7 алкильной цепи.
23. Соединение по п. 22, в котором R10выбирают из пентил-тетраола формулы
и гексил-пентаола формулы
24. Соединение по любому одному из пп. 20-23, имеющее формулу
или формулу
25. Соединение по п. 1, выбранное из:
Соединения 1 Соединения 2
Соединения 3 Соединения 4
Соединения 5 Соединения 6
Соединения 7 Соединения 8 Соединения 9
Соединения 10 Соединения 11 Соединения 12
Соединения 13 Соединения 14
Соединения 15 Соединения 16 Соединения 17
Соединения 18 Соединения 19
Соединения 20 Соединения 21
26. Хелатный комплекс соединения по любому одному из пп. 1-25 с ионом парамагнитного металла, выбранным в группе, состоящей из Fe2+, Fe3+, Cu2+, Cr3+, Gd3+, Eu3+, Dy3+, La3+, Yb3+ или Mn2+, и его физиологически приемлемой соли.
27. Хелатный комплекс по п. 26, при этом ион парамагнитного металла представляет собой Gd3+.
28. Соединение по любому одному из пп. 1-25, при этом физиологически приемлемой солью является катион (i) неорганического основания, выбранного из щелочного или щелочноземельного металла, (ii) органического основания, выбранного из этаноламина, диэтаноламина, морфолина, глюкамина, N-метилглюкамина, N,N-диметилглюкамина, или (iii) аминокислоты, выбранной из лизина, аргинина и орнитина.
29. Хелатный комплекс по п. 26 или 27, в котором физиологически приемлемой солью является катион (i) неорганического основания, выбранного из щелочного или щелочноземельного металла, (ii) органического основания, выбранного из этаноламина, диэтаноламина, морфолина, глюкамина, N-метилглюкамина, N,N-диметилглюкамина или (iii) аминокислоты, выбранной из лизина, аргинина и орнитина.
30. Хелатный комплекс по любому одному из пп. 26, 27 или 29 для применения в качестве контрастного агента для МРТ.
31. Фармацевтическая композиция, содержащая хелатный комплекс по любому одному из пп. 26, 27 или 29 в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или эксципиентами.
32. Соединение по любому одному из пп. 1-25, в котором каждая карбоксильная группа R, связанная с атомом азота макроцикла, находится в защищенной форме в виде трет-бутилового сложного эфира.
