N3-алкилированные бензимидазольные производные в качестве ингибиторов мек - RU2006109600A

Реферат

1. Фосфатное или аминокислотное пролекарство соединения, имеющего формулу

и его фармацевтически приемлемых солей, пролекарств и сольватов,

где

R¹, R⁹ и R¹⁰ независимо выбраны из водорода, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -OR³, -C(O)R³, -C(O)OR³, -NR⁴(O)OR⁶, -OC(O)R³, -NR⁴SO₂R⁶, -SO₂NR³R⁴, -NR⁴C(O)R³, -С(O)NR³R⁴, -NR⁵C(O)NR³R⁴, -NR⁵C(NCN)NR³R⁴, -NR³R⁴, C₁-С₁₀алкила, С₂-С₁₀алкенила, С₂-С₁₀алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкилалкила, -S(O)_j(С₁-С₆алкил), -S(O)_j(CR⁴R⁵)_m -арил, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, -O(CR⁴R⁵)_m-арил, -NR⁴(CR⁴R⁵)_m -арил, -O(CR⁴R⁵)_m-гетероарил, -NR⁴(CR⁴R⁵)_m-гетероарил, -O(CR⁴R⁵)_m-гетероциклил или -NR⁴ (CR⁴R⁵)_m-гетероциклил, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная и гетероциклильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -NR⁴SO₂R⁶, -SO₂ NR³R⁴, -C(O)R³, -C(O)OR³, -OC(O)R³, -NR⁴C(O)OR⁶, -NR⁴C(O)R³, -C(O)NR³ R⁴, -NR³R⁴, -NR⁵C(O)NR³R⁴, -NR⁵C(NCN)NR³R⁴, -OR³, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

R³ выбран из водорода, трифторметила, С₁-С-₁₀алкила, С₂-С₁₀алкенила, С₂-С₁₀алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная и гетероциклильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, фосфата, аминокислотного остатка, полипептида, гемисукцината, фосфатных сложных эфиров, диметиламиноацетата, фосфорилоксиметилоксикарбонила, фосфонамида, -NR′SO₂R′′′′′, -SO₂NR′R′ ′, -C(O)R′, -C(O)OR′, -OC(O)R′, -NR′C(O)OR′′′′, -NR′C(O)R′′, -C(O)NR′R′′, -SR′, -S(O)R′′′′, -SO₂R′′′′, -NR′ R′′, -NR′C(O)NR′′R′′′, -NR′C(NCN)NR′′R′′′, -OR′, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

или R³ и R⁴ вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 4-10-членное карбоциклическое, гетероарильное или гетероциклическое кольцо, каждое из которых возможно замещено группами в количестве от одной до трех, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -NR′SO₂R′′′′, -SO₂NR′R′′, -C(O)R′, -C(O)OR′, -OC(O)R′, -NR′C(O)OR′′′′, -NR′C(O)R′′, -C(O)NR′R′′, -SO₂R′′′′ , -NR′R′′, -NR′C(O)NR′′R′ ′′, -NR′C(NCN)NR′′R′′′, -OR′, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

R′, R′′ и R′′′ независимо выбраны из водорода, низшего алкила, низшего алкенила, арила и арилалкила;

R′′′′ выбран из низшего алкила, низшего алкенила, арила и арилалкила;

или любые два из R′, R′′, R′ ′′ или R′′′′ вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 4-10-членное карбоциклическое, гетероарильное или гетероциклическое кольцо, каждое из которых возможно замещено группами в количестве от одной до трех, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или С₁-С₆алкил; или

R⁴ и R⁵ вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 4-10-членное карбоциклическое, гетероарильное или гетероциклическое кольцо, каждое из которых возможно замещено группами в количестве от одной до трех, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -NR′SO₂R′′′′, -SO₂NR′R′′, -C(O)R′, -C(O)OR′, -OC(O)R′, -NR′C(O)OR′′′′, -NR′C(O)R′′, -C(O)NR′R′ ′, -SO₂R′ ′′′, -NR′R′′, -NR′C(O)NR′′R′′′, -NR′C(NCN)NR′ ′R′ ′′, -OR′, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

R⁶ выбран из трифторметила, С₁-С₁₀ алкила, С₃-С₁₀циклоалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, где каждая алкильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная и гетероциклильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -NR′ SO₂R′′′′, -SO₂NR′R′′, -C(O)R′, -C(O)OR′, -OC(O)R′, -NR′C(O)OR′′′′, -NR′C(O)R′′, -C(O)NR′R′′, -SO₂R′′′′, -NR′R′, -NR′C(O)NR′′R′′′, -NR′C(NCN)NR′′R′′′, -OR′, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

R⁷ выбран из водорода, С₁-С₁₀алкила, С₂-С₁₀алкенила, С₂-С₁₀алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₃ -С₁₀ циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная и гетероциклильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -NR⁴SO₂R⁶, -SO₂NR³R⁴, -C(O)R³, -C(O)OR³, -OC(O)R³, -NR⁴C(O)OR⁶, -NR₄ C(O)R³, -C(O)NR³R⁴, -SO₂R⁶, -NR³R⁴, -NR⁵C(O)NR³R⁴, -NR⁵C(NCN)NR³ R⁴, -OR³, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

W выбран из гетероарила, гетероциклила, -C(O)OR³, -С(O)NR³R⁴, -C(O)NR⁴OR³, -C(O)R⁴OR³, -С(O)(С₃-С₁₀циклоалкил), -С(O)(С₁-С₁₀алкил), -С(O)(арил), -С(O)(гетероарил) и -С(O)(гетероциклил), каждый из которых возможно замещен 1-5 группами, независимо выбранными из -NR³R⁴, -OR³, -R², C₁-C₁₀алкила, С₂-С₁₀алкенила и С₂-С₁₀алкинила, каждый из которых возможно замещен 1 или 2 группами, независимо выбранными из -NR³ R⁴ и -OR³;

R⁸ выбран из водорода, -SCF₃, -Cl, -Br, -F, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -OR³, -C(O)R³, -C(O)OR³, -NR⁴C(O)OR⁶, -OC(O)R³, -NR⁴SO₂R⁶, -SO₂NR³R⁴, -NR⁴ C(O)R³, -С(O)NR³R⁴, -NR⁵C(O)NR³R⁴, -NR³R⁴, C₁-С₁₀алкила, С₂-С₁₀ алкенила, С₂-С₁₀алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкилалкила, -S(O)_j(С₁-С₆алкил), -S(O)_j(CR⁴R⁵)_m-арил, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, -O(CR⁴R⁵)_m-арил, -NR⁴(CR⁴R⁵)_m-арил, -O(CR⁴R⁵)_m-гетероарил, -NR⁴(CR⁴R⁵)_m-гетероарил, -О(CR⁴ R⁵)_m-гетероциклил или -NR⁴(CR⁴R⁵)_m-гетероциклил, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная и гетероциклильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -NR⁴SO₂R⁶, -SO₂NR³R⁴, -C(O)R³, -C(O)OR³, -OC(O)R³, -NR⁴C(O)OR⁶, -NR⁴C(O)R³, -С(O)NR³R⁴, -NR³R⁴, -NR⁵C(O)NR³R⁴, -NR⁵C(NCN)NR³R⁴, -OR³, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

m равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и

j равен 1 или 2.

2. Соединение по п.1, где W представляет собой

3. Соединение по п.1, где W представляет собой

4. Соединение по п.1, имеющее формулу

5. Соединение по п.4, где

R⁷ представляет собой С₁-С₁₀алкил, С₃-С₇циклоалкил, С₃-С₇циклоалкилалкил, С₃-С₇гетероциклоалкил или С₃-С₇гетероциклоалкилалкил, каждый из которых может быть возможно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -NR⁴SO₂ R⁶, -SO₂NR³R⁴, -C(O)R³, -C(O)OR³, -OC(O)R³, -SO₂R⁶, -NR⁴C(O)OR⁶, -NR⁴ C(O)R^З, -С(O)NR³R⁴, -NR³R⁴, -NR⁵C(O)NR³R⁴, -NR⁵C(NCN)NR³R⁴, -OR³, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

R⁹ представляет собой водород или галоген;

R¹ представляет собой низший алкил или галоген; и

R⁸ представляет собой -OCF₃ или галоген.

6. Соединение по п.5, где R⁹ представляет собой фторо.

7. Соединение по п.6, где R¹ представляет собой метил или хлоро.

8. Соединение по п.7, где R⁸ представляет собой хлоро или бромо.

9. Соединение по п.8, где W представляет собой ОН

10. Фосфатное или аминокислотное пролекарство соединения, выбранного из циклопропилметокси-амида, 7-фтор-6-(4-бром-2-метил-фениламино)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты, циклопропилметокси-амида 6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты, (2-гидрокси-этокси)-амида 6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3-метил-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты, (2, 3-дигидрокси-пропокси)-амида 6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3-метил-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты, (2-гидрокси-этокси)-амида 6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3-(тетрагидро-пиран-2-илметил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты, [6-(5-амино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-4-фтор-1Н-бензимидазол-5-ил]-(4-бром-2-метил-фенил)-амина, 1-[6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3-метил-3Н-бензимидазол-5-ил]-2-гидрокси-этанона, 1-[6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3Н-бензимидазол-5-ил]-2-метокси-этанона, (2-гидрокси-1, 1-диметил-этокси)-амида 6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3-метил-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты, (2-гидрокси-этокси)-амида 6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3-(тетрагидрофуран-2-илметил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты, трет-бутокси-амида 6-(4-хлор-2-метил-фениламино)-7-фтор-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты, (2-гидрокси-этокси)-амида 6-(4-бром-2-фтор-фениламино)-7-фтор-3-метил-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты и (2-гидрокси-этокси)-амида 6-(2, 4-дихлор-фениламино)-7-фтор-3-метил-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты.

11. Композиция, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

12. Способ ингибирования активности МЕК у млекопитающего, включающий введение млекопитающему соединения по п.1 в количестве, эффективном для ингибирования МЕК.

13. Способ лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего, включающий введение млекопитающему соединения по п.1 в количестве, эффективном для лечения указанного расстройства.