Новое производное пуринилпиридиниламино-2,4-дифторфенилсульфонамида, его фармацевтически приемлемая соль, способ его получения и фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении raf-киназы, содержащая данное соединение в качест - RU2550038C2

Описание

Предшествующий уровень техники

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому производному пуринилпиридиниламино-2,4-дифторфенилсульфонамида, его фармацевтически приемлемой соли, к способу его получения и фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении Raf-киназы, содержащей данное соединение в качестве активного ингредиента.

Описание родственной области техники

Рак, как одно из наиболее распространенных заболеваний, которым могут заболеть люди, стал основной причиной смертности. Многие исследовательские группы вложили большую сумму исследовательских фондов в развитие эффективных способов лечения рака. Однако только несколько способов противоракового лечения оказались эффективными, но крайне редко имеется эффективный способ лечения большинства видов рака.

У большинства соединений, обычно применяемых для химиотерапии до настоящего времени, существует риск побочных эффектов и переносимости. Один из побочных эффектов заключается в том, что используемые в настоящее время методы лечения рака могут воздействовать на раковые клетки селективно и исключая здоровые клетки, приводя к токсичности для нормальных клеток. В качестве альтернативы для разработки противоракового препарата или способа лечения с меньшими побочными эффектами, но более высокой лечебной ценностью, необходим противораковый препарат или способ лечения, способный действовать на метаболический путь или составляющие данного пути, то есть мишени, которые экспрессируются в раковых клетках, но не экспрессируются или плохо экспрессируются в здоровых клетках. Протеинкиназа представляет собой фермент, катализирующий фосфорилирование гидроксильной группы конкретного белкового остатка, например, остатка тирозина, серина или треонина. Фосфорилирование может активировать функцию белка, и протеинкиназа играет ключевую роль в регулировании многочисленных клеточных процессов, включая конкретный метаболизм, пролиферацию клеток, дифференциацию клеток, миграцию клеток или выживаемость клеток. В ряду различных видов клеточной деятельности протеинкиназы, конкретные пути считаются подходящей мишенью для лечения связанных с раком заболеваний и других заболеваний. В связи с этим, одной из задач настоящего изобретения является предоставление композиции, обладающей противораковой активностью и функциями, в частности, связанными с данной киназой.

Пути передачи сигнала Ras/Raf/MEK/ERK протеинкиназой играют очень важную роль в регулировании клеточной деятельности и участвуют, в частности, в пролиферации клеток, дифференциации клеток, выживании клеток и ангиогенезе [Biology of the Cell, 2001, 93, 53-62]. При данном пути передачи сигнала, если гуанозинтрифосфат (GTP) конъюгирован с Ras-белком, Raf-белок цитоплазматической мембраны фосфорилирован и активирован. Активированный Raf-белок фосфорилирует и активирует МЕК-белок, и МЕК-белок фосфорилирует и активирует ERK-белок. Соответственно, транслокация активированного ERK из цитоплазмы в ядро приводит к фосфорилированию и регулированию активности факторов транскрипции, таких как Elk-1 и Myc.

Raf протоонкоген является серин/треониновой протеинкиназой, которая представляет собой вещество, передающее сигнал от рецептора фактора роста, активированного в клеточной мембране, фактору транскрипции в ядре. Активация Raf-белка сопровождается фосфорилированием остатков тирозина, серина и треонина Raf-белка. Предполагается, что механизмом активации Raf является прямое фосфорилирование рецепторной тирозинкиназой или фосфорилирование ферментами фосфорилирования белков, регулируемыми рецепторами. В случае регулирования рецепторами, Ras участвует в активации Ras. Сигналы, появляющиеся у Raf, передаются обратно в ядро по пути передачи сигнала, связанным с Raf/MEK/ERK протеинкиназой. При данном пути передачи сигнала, ряд киназ расположен в продольном направлении для передачи сигнала, что играет существенную роль для роста и дифференциации клеток [Nature Rev. Mol. Cell. Biol., 2004, 5, 875-885].

При данном пути, Raf действует как основной распространитель деятельности Ras. Следовательно, можно заложить теоретическую основу для противораковых способов лечения видов рака, при которых имеются мутированные или активированные мутации Ras, для ингибирования функции данного белка. Raf-белок имеет изоформы А-Raf, В-Raf и С-Raf, выполняющие три разных функции [Biochim. Biophys. Acta., 2003, 1653, 25-40]. В их ряду В-Raf играет ключевую роль в связывании передачи сигнала от Ras к МЕК. Все три данных Raf гена экспрессируются в большинстве тканей. А-Raf и В-Raf в высокой степени экспрессируются в нейронной ткани и тканях мочеполового тракта, соответственно. Каждый из семейства Raf имеет очень похожую последовательность аминокислот, но может быть идентифицирован по биохимической активности и биологической функции [Exp. Cell. Res. 1999, 253, 34-46]. Согласно результатам исследований, полученных к настоящему времени, В-Raf представляет собой важный изоформный белок, связанный с пролиферацией клеток, и важную мишень онкогенного Ras. Аномальные мутации в организме были доказаны только в случае В-Raf, которые, предположительно, имеют место при злокачественной меланоме кожи с заболеваемостью 30-60% [Nature, 2002, 417, 949-954], раке щитовидной железы с заболеваемостью 30-50%, колоректальном раке с заболеваемостью 5-20%, и раке яичников с заболеваемостью 30% или менее [Nature Rev. Mol. Cell Biology, 2004, 5, 875-885]. До настоящего времени было известно 45 или более мутаций В-Raf. И в ряду данных мутаций, мутация замены валина в 600 положении на глутаминовую кислоту наблюдается чаще всего в более чем 90% видах рака человека. Считается, что данная мутация повышает активность В-Raf киназы и передает сигналы Raf/MEK/ERK по нисходящему пути передачи сигнала, включая структурную активность ERK как результат активности Ras и рецепторов фактора роста. Мутированный В-Raf белок трансформируется в клетках NIH3T3 [Nature, 2002, 417, 949-954] и меланофорах [Cancer Res., 2004, 64, 2338-2342] и имеет первостепенное значение для выживания и трансформации меланомы [Cancer Res., 2003, 63, 5198-5202]. Таким образом, В-Raf в ядре серийной передачи сигнала Raf/MEK/ERK играет наиболее важную роль в выживании опухолей.

Соответственно, авторы настоящего изобретения завершили настоящее изобретение в результате длительных исследований ингибитора, способного регулировать активность В-Raf киназы, после синтеза нового производного пуринилпиридиниламино-2,4-дифторфенилсульфонамида, представленного формулой 1, которое обладает требуемой активностью в отношении Raf-киназы, и открытия того факта, что данное производное оказывает требуемое воздействие на заболевания, вызванные сверхактивностью Raf-киназы.

Краткое описание изобретения

Задачей настоящего изобретения является предоставление производного пуринилпиридиниламино-2,4-дифторфенилсульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли.

Следующей задачей настоящего изобретения является предоставление способа получения производных пуринилпиридиниламино-2,4-дифторфенилсульфонамида или их фармацевтически приемлемых солей.

Кроме того, следующей задачей настоящего изобретения является предоставление фармацевтической композиции для предупреждения или лечения заболеваний, вызванных сверхактивностью Raf-киназы, которая содержит производные пуринилпиридиниламино-2,4-дифторфенилсульфонамида или их фармацевтически приемлемые соли в качестве активного ингредиента.

Для достижения указанных выше задач, в настоящем изобретении предоставлено производное пуринилпиридиниламино-2,4-дифторфенилсульфонамида, представленное следующей формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль.

[Формула 1]

(Указанный выше заместитель является таким, как определено в настоящем описании).

Кроме того, авторы настоящего изобретения предоставили способ получения производных пуринилпиридиниламино-2,4-дифторфенилсульфонамида или их фармацевтически приемлемых солей.

Кроме того, авторы настоящего изобретения предоставили фармацевтическую композицию, которая содержит производные пуринилпиридиниламино-2,4-дифторфенилсульфонамида или их фармацевтически приемлемые соли в качестве активного ингредиента, для предупреждения или лечения заболеваний, вызванных сверхактивностью Raf-киназы.

В соответствии с настоящим изобретение, производные пуринилпиридиниламино-2,4-дифторфенилсульфонамида способны эффективно регулировать активность В-Raf киназы и, таким образом, могут применяться для предупреждения или лечения таких заболеваний, которые могут вызываться сверхактивностью Raf-киназы, таких как рак, в частности, включая меланому, колоректальный рак, рак предстательной железы, рак щитовидной железы и рак яичников.

Описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения

Далее настоящее изобретение описано подробно.

В настоящем изобретении предоставлено производное пуринилпиридиниламино-2,4-дифторфенилсульфонамида, представленное следующей формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль.

[Формула 1]

(где в приведенной выше формуле

R представляет собой линейный или разветвленный С₁-С₆алкил; С₃-С₆циклоалкил, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и линейного или разветвленного С₁-С₆алкила; С₅-С₆арил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, линейного или разветвленного С₁-С₆алкила и линейного или разветвленного С₁-С₆алкокси, замещенного линейным или разветвленным С₁-С₆алкокси и галогеном; С₅-С₁₂гетероарил, состоящий из одного или двух колец, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из линейного или разветвленного С₁-С₆алкила, замещенного галогеном, линейным или разветвленным С₁-С₆алкилом, линейным или разветвленным С₁-С₆алкоксикарбонилом и С₅-С₆гетероциклоалкилом, содержащим один или более атомов кислорода (О) в кольце; С₅-С₆гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и линейного или разветвленного С₁-С₆алкила; или С₅-С₆арил линейный или разветвленный С₁-С₆алкил, незамещенный или замещенный галогеном, нитро и линейным или разветвленным С₁-С₆алкилом. При этом, гетероарил и гетероциклоалкил содержат в кольце один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S).

Более предпочтительно, R представляет собой метил; этил; пропил; изопропил; бутил; изобутил; циклопропил; циклобутил; циклопентил; циклогексил; С₅-С₆арил, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из хлора, фтора, брома, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, метокси, этокси, пропокси, бутокси, трифторметокси, фторметокси, дифторметокси и трифторэтокси; С₅-С₁₂гетероарил, состоящий из одного или двух колец, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из хлора, фтора, брома, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, метоксикарбонила, этоксикарбонила, пропоксикарбонила, бутоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила и диоксоланила; С₅-С₆гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из хлора, фтора, брома, метила, этила, пропила, изопропила, бутила и изобутила; или С₅-С₆арил-линейный или разветвленный С₁-С₆алкил, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из хлора, фтора, брома, нитро, метила, этила, пропила, изопропила, бутила и изобутила. Причем, гетероарил и гетероциклоалкил содержат в кольце один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S.

Более предпочтительно, R представляет собой метил; этил; пропил; изопропил; циклопропил; циклогексил; фенил, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из хлора, фтора, метила, метокси и трифторметокси; тиофен, тиазол, фуран, имидазол, пиридин, дигидробензофуран, бензофуран, хроман, бензотиазол, индол или пиразол, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, метоксикарбонил(сложного метилового эфира) и диоксоланила; морфолин или фенилметил, замещенный нитрогруппой.

Кроме того, новые производные пуринилпиридиниламино-2,4-дифторфенилсульфонамида, представленные формулой 1, более конкретно проиллюстрированы как следующие:

(1) N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)пропан-2-сульфонамид;

(2) N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-3-(трифторметил)бензолсульфонамид;

(3) N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-4-(трифторметил)бензолсульфонамид;

(4) N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)тиофен-2-сульфонамид;

(5) N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид;

(6) N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-3,4-дихлорбензолсульфонамид;

(7) N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)бензофуран-2-сульфонамид;

(8) N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-4-хлор-2-фторбензолсульфонамид;

(9) N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-1-(2-нитрофенил)метансульфонамид;

(10) N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-3,4-диметоксибензолсульфонамид;

(11) N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)циклогексансульфонамид;

(12) N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-4-(трифтометокси)бензолсульфонамид;

(13) N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензолсульфонамид;

(14) N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-3-хлор-2-метилбензолсульфонамид;

(15) N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)фуран-2-сульфонамид;

(16) Метил-3-(N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)сульфамоил)тиофен-2-карбоксилат;

(17) N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)тиофен-3-сульфонамид;

(18) N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)фуран-3-сульфонамид;

(19) N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)циклопропансульфонамид;

(20) N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-2,4-диметилтиазол-5-сульфонамид;

(21) N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)морфолин-4-сульфонамид;

(22) N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид;

(23) N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-5-метилфуран-2-сульфонамид;

(24) N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-5-(1,3-диоксолан-2-ил)фуран-2-сульфонамид;

(25) N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-2,5-диметилфуран-3-сульфонамид;

(26) N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-5-метил-2-(трифторметил)фуран-3-сульфонамид;

(27) N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-2-хлор-6-метилбензолсульфонамид;

(28) N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-3-хлор-4-фторбензолсульфонамид;

(29) N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-3-хлор-2-фторбензолсульфонамид;

(30) N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)пиридин-3-сульфонамид;

(31) N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-2-метилбензолсульфонамид;

(32) N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-2-хлорбензолсульфонамид;

(33) N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-3-хлорбензолсульфонамид;

(34) N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-2,3-дихлорбензолсульфонамид;

(35) N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)бензолсульфонамид;

(36) N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-2,3-дигидробензофуран-7-сульфонамид;

(37) N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)бензофуран-7-сульфонамид;

(38) N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)хроман-8-сульфонамид;

(39) N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-2-метилбензо[d]тиазол-6-сульфонамид;

(40) N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-1-метил-1Н-индол-5-сульфонамид;

(41) N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-1-метил-1Н-индол-4-сульфонамид;

(42) N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-1-метил-1Н-индол-7-сульфонамид;

(43) N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-сульфонамид или

(44) N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-5-хлортиофен-4-сульфонамид.

Таблица 1

Производные пуринилпиридиниламино-2,4-дифторфенилсульфонамида, представленные формулой 1, настоящего изобретения можно применять в форме фармацевтически приемлемых солей и кислотно-аддитивных солей, которые образуются фармацевтически приемлемой свободной кислотой, которая может быть полезна для данных солей. Фармацевтически приемлемые соли означают органические или неорганические аддитивные соли основного соединения формулы 1, концентрация которых является относительно нетоксичной или неопасной для пациента и оказывает эффективную активацию, и побочные эффекты которых не ослабляют эффективность основного соединения формулы 1. Неорганические и органические кислоты можно использовать в виде свободной кислоты для данных солей. В качестве неорганической кислоты можно использовать следующие кислоты: хлористоводородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту, хлорную кислоту, фосфорную кислоту и т.д. В качестве органической кислоты можно использовать следующие кислоты: лимонную кислоту, уксусную кислоту, молочную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, глюконовую кислоту, гликолевую кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, галактуроновую кислоту, эмбоновую кислоту, глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту, щавелевую кислоту, (D)- или (L)-яблочную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, 4-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту, бензойную кислоту, или малоновую кислоту. Кроме того, соли включают соли щелочных металлов (соли натрия, соли калия и т.д.) и соли щелочноземельных металлов (соли кальция, соли магния и т.д.). Например, в качестве кислотно-аддитивных солей можно включить следующее: ацетатную, аспартатную, бензоатную, безилатную, гидрокарбонат/карбонатную, гидросульфат/сульфатную, боратную, камзилатную, цитратную, эдизилатную, эзилатную, формиатную, фумаратную, глюцептатную, глюконатную, глюкуронатную, гексафторфосфатную, гибензатную, гидрохлорид/хлоридную, гидробромид/бромидную, гидройодид/йодидную, изетионатную, лактатную, малатную, малеатную, малонатную, мезилатную, метилсульфатную, нафтилатную, 2-напсилатную, никотинатную, нитратную, оротатную, оксалатную, пальмитатную, памоатную, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфатную, сахаратную, стеаратную, сукцинатную, тартратную, тозилатную, трифторацетатную, алюминиевую соль, соль аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина, соль цинка и т.д. В ряду указанных выше кислотно-аддитивных солей предпочтительным является гидрохлорид или трифторацетат.

Кроме того, производные пуринилпиридиниламино-2,4-дифторфенилсульфонамида, представленные формулой 1, настоящего изобретения включают все соли, изомеры, гидраты и сольваты, которые можно получить стандартным способом, а также фармацевтически приемлемые соли.

Аддитивные соли согласно настоящему изобретению можно получить стандартным способом. Например, соли можно получить путем растворения соединения формулы 1 в смешивающихся с водой органических растворителях, таких как ацетон, метанол, этанол, или ацетонитрил, и использования большого количества органической кислоты, или использования кислого раствора неорганической кислоты, осаждения или кристаллизации, и выпаривания растворителя из описанной выше смеси или большого количества кислоты, и последующей сушки или адсорбирования и фильтрования осажденных солей.

Как показано на приведенной ниже схеме реакций 1, в настоящем изобретении предоставлен способ получения производного пуринилпиридиниламино-2,4-дифторфенилсульфонамида, представленного в пункте 1 формулы изобретения, включающий стадию взаимодействия соединения формулы 2 с соединением формулы 3 в присутствии основания и растворителя, с получением соединения формулы 1.

[Схема реакций 1]

(на приведенной выше схеме реакций 1 R является таким, как определено в формуле 1.)

В способе получения настоящего изобретения основание представляет собой бис(триметилсилил)амид лития, и в качестве растворителя можно использовать тетрагидрофуран.

Конкретно, производное пуринилпиридиниламино-2,4-дифторфенилсульфонамида формулы 1 может быть получено добавлением и растворением соединения формулы 2 и соединения формулы 3 в тетрагидрофуране в качестве растворителя, и при постепенном использовании бис(триметилсилил)амида лития в качестве основания при 0°С, и последующем перемешивании при комнатной температуре в течение 1 часа.

Как показано на приведенной ниже схеме реакций 2, в настоящем изобретении предоставлен способ получения производного пуринилпиридиниламино-2,4-дифторфенилсульфонамида, представленного в пункте 1 формулы изобретения, включающий стадию взаимодействия соединения формулы 4 с сульфонильным соединением формулы 5 в присутствии основания и растворителя, с получением соединения формулы 1.

[Схема реакций 2]

(на приведенной выше схеме реакций 2, R является таким, как определено в формуле 1.)

В данном способе получения основание представляет собой пиридин, и в качестве растворителя можно использовать дихлорметан.

Конкретно, соединение формулы 1 может быть получено добавлением соединения формулы 4, сульфонильного соединения формулы 5 и пиридина в качестве основания к дихлорметану в качестве растворителя, и перемешиванием при 50°С в течение 2 часов.

Кроме того, в настоящем изобретении предоставлена фармацевтическая композиция, содержащая производное пуринилпиридиниламино-2,4-дифторфенилсульфонамида, представленное формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, для предупреждения или лечения заболеваний, вызванных сверхактивностью Raf-киназы.

Заболевания, вызванные сверхактивностью Raf-киназы, включают рак: меланому, колоректальный рак, рак предстательной железы, рак щитовидной железы и рак яичников.

В качестве Raf-белка существует три различно функционирующих изоформ: А-Raf, В-Raf и С-Raf (Biochim. Biophys. Acta., 2003, 1653, 25-40). В их ряду, В-Raf играет ключевую роль в связи передачи сигнала от Ras к МЕК. Согласно результатам исследований, полученных к настоящему времени, В-Raf представляет собой важный изоформный белок, связанный с пролиферацией клеток, и важную мишень онкогенного Ras. Аномальные мутации в организме были обнаружены только в В-Raf. Мутации были найдены в злокачественной меланоме кожи при заболеваемости 30-60% (Nature, 2002, 417, 949-954), раке щитовидной железы при заболеваемости 30-50%, колоректальном раке при заболеваемости 5-20% и раке яичников при заболеваемости 30% или менее (Nature Rev. Mol. Cell Biology, 2004, 5, 875-885). Мутировавший В-Raf белок трансформируется в клетках NIH3T3 (Nature, 2002, 417, 949-954) и меланофорах (Cancer Res., 2004, 64, 2338-2342) и имеет первостепенное значение для выживания и трансформации меланомы (Cancer Res., 2003, 63, 5198-5202). Считается, что данные мутации повышают активность В-Raf киназы и передают сигналы Raf/MEK/ERK по нисходящему пути передачи сигнала, включая структурную активность ERK как результат активности Ras и рецепторов фактора роста.

В результате измерения В-Raf киназной активности и клеточной активности В-Raf в присутствии производного пуринилпиридиниламино-2,4-дифторфенилсульфонамида, представленного формулой 1, было обнаружено, что данное производное обладает требуемой ингибирующей активностью в отношении В-Raf киназы (см. экспериментальный пример 1), и проявляет требуемую ингибирующую клеточную активность в отношении активности В-Raf в эксперименте in vitro (см. экспериментальный пример 2).

Таким образом, производное пуринилпиридиниламино-2,4-дифторфенилсульфонамида согласно настоящему изобретению может применяться для предупреждения и лечения заболеваний, которые могут вызываться сверхэкспрессией Raf-киназы, поскольку было обнаружено, что данное производное обладает требуемой ингибирующей активностью в отношении В-Raf киназы и клеточной активностью В-Raf, которая способна привести к сверхэкспрессии Raf-киназы.

В случае применения в качестве лекарственного препарата композиции настоящего изобретения, фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента производное пуринилпиридиниламино-2,4-дифторфенилсульфонамида, представленное формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль, можно составить в виде препарата и вводить клинически в виде различных пероральных или парентеральных форм, описанных ниже, но, не ограничиваясь ими.

Препараты для перорального введения представляют собой таблетки, пилюли, твердые/мягкие капсулы, жидкости, суспензии, эмульсии, сиропы, гранулы, эликсиры и т.д. Данные препараты содержат разбавители (например, лактозу, декстрозу, сахарозу, маннит, сорбит, целлюлозу и/или глицин) и модификаторы скольжения (например, оксид кремния, тальк, стеариновую кислоту и их магниевые или кальциевые соли, и/или полиэтиленгликоль), а также активные ингредиенты. Таблетки могут содержать связующие вещества, такие как алюмосиликат магния, крахмальную пасту, желатин, метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу и/или поливинилпирролидин, и в некоторых случаях, могут содержать дезинтегранты или кипящие смеси, и/или адсорбенты, красители, вкусовые агенты и подсластители, такие как крахмал, агар-агар, альгиновая кислота или ее натриевые соли.

Фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента производное, представленное формулой 1, можно вводить парентерально. Парентеральное введение можно осуществлять путем подкожной инъекции, внутривенной инъекции, внутримышечной инъекции или интраторакальной инъекции.

Препараты для парентерального введения могут быть получены смешиванием производного пуринилпиридиниламино-2,4-дифторфенилсульфонамида формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли со стабилизатором или буферным раствором в воде для составления раствора или суспензии, в разовой ампуле или сосуде. Композиция может быть стерилизована и/или может содержать вспомогательные вещества, такие как антисептик, стабилизатор, смачивающий порошок или эмульгатор, соли для осморегулирования, и/или буферный раствор, и другие терапевтически применимые вещества. И данные препараты можно получить стандартным способом смешивания, гранулирования или нанесения покрытия.

Соединения настоящего изобретения можно вводить в организм человека в различных дозах в зависимости от возраста, массы и пола пациента, способа введения, физического состояния пациента и тяжести заболевания. Например, из расчета на взрослого пациента массой 70 кг, общая доза составляет 0,1-1000 мг в сутки, и желательная доза составляет 1-500 мг в сутки. Соединения можно также вводить один или несколько раз в сутки с регулярными интервалами, в соответствии с назначением врачей или фармацевтов.

Кроме того, в настоящем изобретении предоставлена композиция здорового питания для предупреждения или улучшения заболеваний, которые могут быть вызваны сверхактивностью Raf-киназы, содержащая в качестве активного ингредиента производное пуринилпиридиниламино-2,4-дифторфенилсульфонамида, представленное формулой 1, и его фармацевтически приемлемые соли.

Заболевания, вызванные сверхактивностью Raf-киназы, могут включать рак: меланому, короректальный рак, рак предстательной железы, рак щитовидной железы и рак яичников.

Производные пуринилпиридиниламино-2,4-дифторфенилсульфонамида можно водить для получения различных видов биологически активных пищевых добавок для укрепления здоровья и напитков, в целях предупреждения или улучшения заболеваний, вызванных сверхактивностью Raf-киназы, поскольку композиции согласно настоящему изобретению могут действовать в качестве ингибитора в отношении сверхактивности Raf-киназы.

В отношении видов пищи и напитков ограничения отсутствуют. Пищевые продукты, к которым можно добавлять данное вещество, включают напитки, мясо, колбасные изделия, хлеб, печенье, рисовые хлебцы, шоколад, конфеты, продукты для легкой закуски, кондитерские изделия, пиццу, лапшу быстрого приготовления, другие макаронные изделия, жевательную резинку, молочные продукты, включая мороженое, супы, напитки, алкогольные напитки, комплекс витаминов, молочные продукты, обработанные молочные продукты и т.д. Как правило, продукты питания включают все функциональные продукты питания.

Производные пуринилпиридиниламино-2,4-дифторфенилсульфонамида настоящего изобретения можно добавлять к пищевым продуктам как таковые или применять вместе с другими пищевыми продуктами или пищевыми ингредиентами, а также применять надлежащим образом в соответствии со стандартными способами. Количество активных ингредиентов, которое нужно внести в смесь, можно надлежащим образом определить, исходя из цели применения (предупреждение или улучшение). Как правило, данные соединения можно добавлять в продукты здорового питания при 01,-90 PBW от общей массы пищевого продукта. В случае длительного приема с целью оздоравливания, гигиены и заботы о здоровье, количество можно уменьшить до значения, меньше данного интервала PBW. Однако активные ингредиенты можно применять в количестве, превышающем данный интервал, поскольку в отношении безопасности проблемы отсутствуют.

В случае композиции функциональных для здоровья напитков согласно настоящему изобретению, соединения можно использовать в качестве необходимого компонента в соотношении, которое указано в настоящем описании, но другие компоненты также можно использовать без определенных ограничений. Что касается других обычных напитков, можно использовать добавки различных вкусовых веществ или природного углевода. Примером природного углевода являются сахариды, включая моносахарид (например, глюкозу, фруктозу и т.д.), дисахарид (например, мальтозу, сахарозу и т.д.), и полисахарид (например, декстрин, циклодекстрин и т.д.), и сахарные спирты, включая ксилит, сорбит и эритрит. Можно также предпочтительно использовать другие вкусовые вещества, включая природные вкусовые вещества (тауматин, экстракт стевии [например, ребаудиозид А, глицирризин и т.д.]) и синтетические вкусовые вещества (сахарин, аспартам и т.д.). Соотношение природного углевода и композиции настоящего изобретения составляет приблизительно 1-20 г на 100 г композиции, и более желательно, составляет приблизительно 5-12 г.

В качестве агентов, отличающихся от указанных выше, производные пуринилпиридиниламино-2,4-дифторфенилсульфонамида настоящего изобретения могут включать газирующие агенты, используемые для различных пищевых добавок, витамины, минералы (электролит), синтетические и природные вкусовые вещества, красители и наполнители (сыр, шоколад и т.д.), пектиновую кислоту и ее соли, альгиновую кислоту и ее соли, органическую кислоту, защитные коллоидные загустители, регуляторы рН, стабилизаторы, антисептики, глицерин, спирт и газированные напитки. Кроме того, производные пуринилпиридиниламино-2,4-дифторфенилсульфонамида настоящего изобретения могут включать мякоть для получения натурального фруктового сока, фруктовый сок и напиток, и овощной напиток.

Данные компоненты можно использовать независимо друг от друга или смешивать вместе. Соотношение данных добавок не имеет особенного значения, но обычно определяется в пределах интервала 0,1-20 PBW на 100 PBW производных пуринилпиридиниламино-2,4-дифторфенилсульфонамида настоящего изобретения.

Кроме того, в настоящем изобретении предоставлен способ предупреждения или лечения заболеваний, вызванных сверхактивностью Raf-киназы, включающий стадию введения производных пуринилпиридиниламино-2,4-дифторфенилсульфонамида или их фармацевтически приемлемых солей, представленных формулой 1, настоящего изобретения пациентам, нуждающимся в подобном введении.

Кроме того, в настоящем изобретении предоставлены производные пуринилпиридиниламино-2,4-дифторфенилсульфонамида или их фармацевтически приемлемые соли, представленные формулой 1, предназначенные для предупреждения или лечения заболеваний, вызванных сверхактивностью Raf-киназы.

Подробное описание иллюстративных вариантов осуществления изобретения

Далее настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на примеры получения и экспериментальные примеры. Однако следующие примеры предназначены только для иллюстрации, и не ограничивают объем настоящего изобретения.

<Пример 1> Получение N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)пропан-2-сульфонамида

Стадия 1: Получение 2,6-дифтор-3-нитробензойной кислоты

К 2,6-дифторбензойной кислоте (1,4 г, 9 ммоль) добавляли концентрированную серную кислоту (5 мл), и постепенно добавляли нитрат калия (1 г, 9,9 ммоль) при 0°С. После того, как температура реакционной смеси поднялась до комнатной температуры, реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов. После вливания ледяной воды в реакционную смесь, экстракции этилацетатом, сушки над безводным сульфатом магния и концентрирования в вакууме, твердое вещество фильтрата промывали диэтиловым эфиром и сушили, с получением 1,3 г требуемого соединения, 2,6-дифтор-3-нитробензойной кислоты (процентный выход, 71%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,37 (тд, J=9,2, 5,6 Гц, 1H), 7,46 (т, J=9,2 Гц, 1H).

Стадия 2: Получение трет-бутил-2,6-дифтор-3-нитрофенилкарбамата

2,6-Дифтор-3-нитробензойную кислоту (16 г, 79 ммоль), полученную на стадии 1, добавляли к смеси растворителей дихлорметана и N,N-диметилформамида, и медленно добавляли оксалилхлорид (14 мл, 158 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 18 часов и концентрирования растворителя, остаток разбавляли дихлорметаном и N,N-диметилформамидом, и понижали температуру до 0°С. Постепенно и медленно добавляли азид натрия (5,6 г, 87 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут, добавляли трет-бутанол (40 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником и перемешивали в течение 3 часов. После завершения реакции растворитель концентрировали в вакууме. После концентрирования, остаток промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, и экстрагировали этилацетатом, и органический слой концентрировали и сушили над безводным сульфатом магния, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 20 г требуемого соединения, трет-бутил-2,6-дифтор-3-нитрофенилкарбамата (процентный выход: 93%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,00 (м, 1H), 7,08 (м, 1H), 6,46 (ушир.с, 1H), 1,51 (с, 9H).

Стадия 3: Получение трет-бутил-3-амино-2,6-дифторфенилкарбамата

После растворения трет-бутил-2,6-дифтор-3-нитрофенилкарбамата (1 г, 3,6 ммоль), полученного на стадии 2, в растворителе метаноле, добавляли палладий на углероде (100 мг) и перемешивали в атмосфере водорода под давлением в течение 15 часов. После завершения реакции, фильтрования через целит, концентрирования в вакууме и очистки колоночной хроматографией получали 0,76 г требуемого соединения, трет-бутил-3-амино-2,6-дифторфенилкарбамата (процентный выход: 86%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 6,74 (м, 1H), 6,59 (м, 1H), 5,95 (ушир.с, 1H), 3,62 (ушир.с, 2H), 1,51 (с, 9H).

Стадия 4: Получение трет-бутил-2,6-дифтор-3-(1-метилэтилсульфонамидо)фенилкарбамата

Трет-бутил-3-амино-2,6-дифторфенилкарбамат (100 мг, 0,41 ммоль), полученный на стадии 3, добавляли и растворяли в дихлорметане. К реакционному раствору добавляли 2-пропансульфонилхлорид (50 мкл, 0,45 ммоль) и пиридин (36 мкл, 0,045 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным раствором соли. После экстракции дихлорметаном, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, и затем очищали колоночной хроматографией, с получением 94 мг требуемого соединения, трет-бутил-2,6-дифтор-3-(1-метилэтилсульфонамидо)фенилкарбамата (процентный выход: 65%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,43 (тд, J=8,8, 5,6 Гц, 1H), 6,97 (ушир.с, 1H), 6,90 (тд, J=8,8, 1,6 Гц, 1H), 6,33 (ушир.с, 1H), 3,25 (м, 1H), 1,49 (с, 9H), 1,39 (д, J=6,8 Гц, 6H).

Стадия 5: Получение N-(3-амино-2,4-дифторфенил)пропан-2-сульфонамида

Трет-бутил-2,6-дифтор-3-(1-метилэтилсульфонамидо)фенилкарбамат (100 мг, 0,3 ммоль), полученный на стадии 4, добавляли к этилацетату и добавляли хлористый водород (4 н. раствор в 1,4-диоксане), и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. После завершения реакции растворитель концентрировали и фильтровали в вакууме, оставшееся твердое вещество промывали диэтиловым эфиром и гексаном и сушили, с получением 65 мг требуемого соединения, N-(3-амино-2,4-дифторфенил)пропан-2-сульфонамида (процентный выход: 91%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 6,93 (м, 1H), 6,81 (м, 1H), 6,25 (ушир.с, 1H), 3,83 (ушир.с, 2H), 3,28 (м, 1H), 1,42 (д, J=6,8 Гц, 6H).

Стадия 6: Получение 6-хлор-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурина

6-Хлор-9Н-пурин (500 мг, 3,2 ммоль), 4-метилбензолсульфоновую кислоту (12 мг, 0,07 ммоль) и 3,4-дигидро-2Н-пиран (0,9 мл, 9,7 ммоль) добавляли к этилацетату и перемешивали. Реакционную смесь перемешивали при 90°С приблизительно в течение 1 часа до полного растворения твердого вещества. После концентрировали растворителя, остаток очищали колоночной хроматографией, с получением 749 мг требуемого соединения, 6-хлор-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурина (процентный выход: 97%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,77 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 5,80 (дд, J=10,4, 2,8 Гц, 1H), 4,21 (м, 1H), 3,80 (м, 1H), 2,21-1,67 (м, 6H).

Стадия 7: Получение 6-(2-фторпиридин-3-ил)-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурина

6-Хлор-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин (239 мг, 1 ммоль), полученный на стадии 6, 2-фторпиридин-3-илбороновую кислоту (189 мг, 1,3 ммоль), ацетат калия (216 мг, 2,2 ммоль) и бис(дитрет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий (14 мг, 0,02 ммоль) добавляли к смеси растворителей этанола и воды (5/1). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником и перемешивали в атмосфере азота под давлением при 80°С в течение 2 часов. По завершении реакции, раствор концентрировали и промывали водой и насыщенным раствором соли, и затем экстрагировали этилацетатом. После сушки органического слоя над безводным сульфатом магния и концентрирования в вакууме, остаток очищали колоночной хроматографией, с получением 279 мг требуемого соединения, 6-(2-фторпиридин-3-ил)-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурина (процентный выход: 93%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,09 (с, 1H), 8,91 (с, 1H), 8,56 (м, 1H), 8,47 (м, 1H), 7,62 (м, 1H), 5,84 (дд, J=10,8, 2,0 Гц, 1H), 4,04 (м, 1H), 3,76 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,03 (дд, J=12,8, 2,6 Гц, 2H), 1,79-1,60 (м, 3H).

Стадия 8: Получение N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)пропан-2-сульфонамида

N-(3-амино-2,4-дифторфенил)пропан-2-сульфонамид (20 мг, 0,07 ммоль), полученный на стадии 5, и 6-(2-фторпиридин-3-ил)-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин (19 мг, 0,063 ммоль), полученный на стадии 7, добавляли и растворяли, и медленно добавляли бис(триметилсилил)амид лития (1,0М раствор в ТГФ) при 0°С. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1 часа, завершения реакции, вливания воды и экстракции этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 25 мг требуемого соединения, N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)пропан-2-сульфонамида (процентный выход: 75%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 11,63 (ушир.с, 1H), 9,67 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 9,03 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,26 (дд, J=4,8, 2,0 Гц, 1H), 7,46 (м, 1H), 7,01 (м, 2H), 6,41 (ушир.с, 1H), 5,91 (дд, J=10,8, 2,4 Гц, 1H), 4,24 (м, 1H), 3,85 (м, 1H), 3,32 (м, 1H), 2,24-1,71 (м, 6H), 1,44 (д, J=6,8 Гц, 6H).

Стадия 9: Получение N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)пропан-2-сульфонамида

К N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)пропан-2-сульфонамиду (20 мг, 0,038 ммоль), полученному на стадии 8, добавляли 1М водный раствор хлористоводородной кислоты и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После экстракции этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 15 мг требуемого соединения, N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)пропан-2-сульфонамида (процентный выход: 92%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,54 (ушир.с, 1H), 9,03 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,16 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 7,45 (тд, J=8,8, 5,6 Гц, 1H), 7,05 (м, 2H), 3,31 (м, 1H), 1,44 (д, J=6,8 Гц, 6H).

<Пример 2> Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-3-(трифторметил)бензолсульфонамида

Стадии 1-3: Получение трет-бутил-3-амино-2,6-дифторфенилкарбамата

Осуществляли способ, аналогично указанному для стадий 1-3 примера 1, и получали требуемое соединение, трет-бутил-3-амино-2,6-дифторфенилкарбамат.

Стадия 4: Получение бензил трет-бутил(2,4-дифтор-1,3-фенилен)дикарбамата

Трет-бутил-2,6-дифтор-3-нитрофенилкарбамат (305 мг, 1,25 ммоль), полученный на стадии 3, диизопропилэтиламин (371 мкл, 2,13 ммоль) и бензилхлорформиат (194 мкл, 1,38 ммоль) добавляли к дихлорметану и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали водой и насыщенным раствором соли. После экстракции этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при фильтровании в вакууме, остаток очищали колоночной хроматографией, с получением 402 мг требуемого соединения, бензил трет-бутил(2,4-дифтор-1,3-фенилен)дикарбамата (процентный выход: 85%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,94 (ушир.с, 1H), 7,39 (м, 5H), 6,93 (тд, J=9,2, 1,6 Гц, 1H), 6,82 (ушир.с, 1H), 5,98 (ушир.с, 1H), 5,23 (с, 2H), 1,52 (с, 9H).

Стадия 5: Получение бензил 3-амино-2,4-дифторфенилкарбамата

Бензил трет-бутил(2,4-дифтор-1,3-фенилен)дикарбамат (400 мг, 1,06 ммоль), полученный на стадии 4, добавляли к этилацетату, добавляли хлористый водород (4М раствор в 1,4-диоксане) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. После завершения реакции растворитель концентрировали и фильтровали в вакууме, оставшийся остаток промывали диэтиловым эфиром и гексаном, и сушили, с получением 276 мг требуемого соединения, бензил 3-амино-2,4-дифторфенилкарбамата (процентный выход: 94%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,40 (м, 6H), 6,80 (дд, J=9,6, 2,0 Гц, 1H), 6,74 (ушир.с, 1H), 5,23 (с, 2H), 3,76 (ушир.с, 2H).

Стадия 6 и стадия 7: Получение 6-(2-фторпиридин-3-ил)-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурина

Осуществляли способ, аналогично указанному для стадий 6 и 7 примера 1, и получали требуемое соединение, 6-(2-фторпиридин-3-ил)-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин.

Стадия 8: Получениебензил-2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламинофенилкарбамата

Бензил 3-амино-2,4-дифторфенилкарбамат (100 мг, 0,32 ммоль), полученный на стадии 5, и 6-(2-фторпиридин-3-ил)-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин (86 мг, 0,29 ммоль), полученный на стадии 7, добавляли и растворяли, и медленно добавляли бис(триметилсилил)амид лития (1,0М раствор в ТГФ) при 0°С. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1 часа, завершения реакции, вливания воды и экстракции этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 128 мг требуемого соединения, бензил-2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенилкарбамата (процентный выход: 80%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 11,57 (с, 1H), 9,66 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 9,02 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,28 (дд, J=4,4, 1,6 Гц, 1H), 7,92 (ушир.с, 1H), 7,40 (м, 5H), 6,98 (м, 3H), 5,89 (дд, J=10,4, 2,4 Гц, 1H), 5,24 (с, 2H), 4,22 (м, 1H), 3,84 (м, 1H), 2,23-1,68 (м, 6H).

Стадия 9: Получение2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамина

После растворения бензил-2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенилкарбамата (100 мг, 0,18 ммоль), полученного на стадии 2, в растворителе метаноле, добавляли палладий на угле (100 мг, 0,18 ммоль) и перемешивали под давлением водорода в течение 1 часа. После завершения реакции, фильтрования через целит, концентрирования в вакууме и очистки колоночной хроматографией получали 51 мг требуемого соединения, 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамина (процентный выход: 67%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 11,49 (с, 1H), 9,63 (дд, J=7,6, 1,6 Гц, 1H), 9,01 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,30 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 6,92 (м, 1H), 6,82 (тд, J=9,2, 2,0 Гц, 1H), 6,60 (тд, J=9,2, 5,2 Гц, 1H), 5,88 (дд, J=10,4, 2,4 Гц, 1H), 4,23 (м, 1H), 3,83 (м, 1H), 3,49 (ушир.с, 2H), 2,22-1,69 (м, 6H).

Стадия 10: ПолучениеN-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-3-(трифторметил)бензолсульфонамида

2,6-Дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин (20 мг, 0,047 ммоль), полученный на стадии 9, добавляли и растворяли в дихлорметане. К реакционному раствору добавляли 3-(трифторметил)бензолсульфонилхлорид (8 мкл, 0,052 ммоль) и пиридин (8 мкл, 0,094 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным раствором соли. После экстракции дихлорметаном органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 16 мг требуемого соединения, N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-3-(трифторметил)бензолсульфонамида (процентный выход: 54%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 11,53 (с, 1H), 9,63 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,98 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,16 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,95 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,37 (м, 1H), 7,10 (ушир.с, 1H), 7,01 (т, J=9,2 Гц, 1H), 7,95 (дд, J=6,8, 4,8 Гц, 1H), 5,89 (д, J=10,4 Гц, 1H), 4,24 (д, J=10,4 Гц, 1H), 3,85 (м, 1H), 2,23-1,71 (м, 6H).

Стадия 11: ПолучениеN-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-3-(трифторметил)бензолсульфонамида

К N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-3-(трифторметил)бензолсульфонамиду (26 мг, 0,040 ммоль), полученному на стадии 10, добавляли 1М водный раствор хлористоводородной кислоты и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После экстракции этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 21 мг требуемого соединения, N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-3-(трифторметил)бензолсульфонамида (процентный выход: 95%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,49 (с, 1H), 9,60 (ушир.с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,06 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 7,97 (м, 4H), 7,21 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,32 (м, 1H), 7,10-7,00 (м, 2H).

<Пример 3> Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-4-(трифторметил)бензолсульфонамида

Стадии 1-9: Получение 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамина

Осуществляли способ, аналогично указанному для стадий 1-9 примера 2, и получали требуемое соединение, 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин.

Стадия 10: Получение N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-4-(трифторметил)бензолсульфонамида

2,6-Дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин (20 мг, 0,047 ммоль), полученный на стадии 9, добавляли и растворяли в дихлорметане. К реакционному раствору добавляли 4-(трифторметил)бензолсульфонилхлорид (13 мг, 0,052 ммоль) и пиридин (8 мкл, 0,094 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным раствором соли. После экстракции дихлорметаном, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 29 мг требуемого соединения, N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-4-(трифторметил)бензолсульфонамида (процентный выход: 97%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 11,50 (с, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,15 (дд, J=4,8, 2,0 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,75 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,43 (м, 1H), 7,02 (м, 1H), 6,95 (дд, J=8,0, 4,8 Гц, 1H), 6,80 (с, 1H), 5,89 (дд, J=10,8, 2,4 Гц, 1H), 4,24 (м, 1H), 3,85 (м, 1H), 2,23-1,71 (м, 6H).

Стадия 11: Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-4-(трифторметил)бензолсульфонамида

К N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-4-(трифторметил)бензолсульфонамиду (26 мг, 0,040 ммоль), полученному на стадии 10, добавляли 1М водный раствор хлористоводородной кислоты и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После экстракции этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 19 мг требуемого соединения, N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-4-(трифторметил)бензолсульфонамида (процентный выход: 88%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,92 (ушир.с, 1H), 11,03 (с, 1H), 9,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 9,26 (ушир.с, 1H), 9,11 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,28 (дд, J=4,8, 2,0 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,73 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,50 (м, 1H), 7,02 (м, 2H).

<Пример 4> Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)тиофен-2-сульфонамида

Стадии 1-9: Получение 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамина

Осуществляли способ, аналогично указанному для стадий 1-9 примера 2, и получали требуемое соединение, 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин.

Стадия 10: Получение N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)тиофен-2-сульфонамида

2,6-Дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин (20 мг, 0,047 ммоль), полученный на стадии 9, добавляли и растворяли в дихлорметане. К реакционному раствору добавляли 3-тиофенсульфонилхлорид (13 мг, 0,052 ммоль) и пиридин (8 мкл, 0,094 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным раствором соли. После экстракции дихлорметаном, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 25 мг требуемого соединения, N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)тиофен-2-сульфонамида (процентный выход: 92%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 11,53 (с, 1H), 9,63 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,22 (дд, J=4,8, 2,0 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=4,8, 2,0 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=3,6, 1,2 Гц, 1H), 7,46 (м, 1H), 7,00 (м, 3H), 6,77 (с, 1H), 5,90 (дд, J=10,8, 2,4 Гц, 1H), 4,25 (м, 1H), 3,85 (м, 1H), 2,23-1,71 (м, 6H).

Стадия 11: Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)тиофен-2-сульфонамида

К N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)тиофен-2-сульфонамиду (20 мг, 0,035 ммоль), полученному на стадии 10, добавляли 1М водный раствор хлористоводородной кислоты и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После экстракции этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 14 мг требуемого соединения, N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)тиофен-2-сульфонамида (процентный выход: 81%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,68 (ушир.с, 1H), 9,62 (ушир.с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,14 (м, 1H), 7,77 (дд, J=5,2, 1,2 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=3,6, 1,2 Гц, 1H), 7,36 (м, 1H), 7,08 (м, 3H).

<Пример 5> Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамида

Стадии 1-9: Получение 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамина

Осуществляли способ, аналогично указанному для стадий 1-9 примера 2, и получали требуемое соединение, 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин.

Стадия 10: Получение N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)пропан-1-сульфонамида

2,6-Дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин (20 мг, 0,047 ммоль), полученный на стадии 9, добавляли и растворяли в дихлорметане. К реакционному раствору добавляли 1-пропансульфонилхлорид (6 мг, 0,052 ммоль) и пиридин (8 мкл, 0,094 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным раствором соли. После экстракции дихлорметаном, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 23 мг требуемого соединения, N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)пропан-1-сульфонамида (процентный выход: 94%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 11,65 (с, 1H), 9,67 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 9,04 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,27 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 7,43 (м, 1H), 7,01 (м, 2H), 6,46 (с, 1H), 5,91 (дд, J=10,8, 2,0 Гц, 1H), 4,24 (м, 1H), 3,85 (м, 1H), 3,11 (м, 2H), 2,41-1,71 (м, 8H), 1,07 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Стадия 11: Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамида

К N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)пропан-1-сульфонамиду (20 мг, 0,038 ммоль), полученному на стадии 10, добавляли 1М водный раствор хлористоводородной кислоты и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После экстракции этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 15 мг требуемого соединения, N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамида (процентный выход: 88%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,48 (ушир.с, 1H), 9,67 (ушир.с, 1H), 9,03 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,17 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 7,42 (тд, J=8,8, 5,6 Гц, 1H), 7,07 (м, 2H), 3,12 (м, 2H), 1,89 (м, 2H), 1,07 (т, J=7,2 Гц, 3H).

<Пример 6> Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-3,4-дихлорбензолсульфонамида

Стадии 1-9: Получение 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамина

Осуществляли способ, аналогично указанному для стадий 1-9 примера 2, и получали требуемое соединение, 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин.

Стадия 10: Получение 3,4-дихлор-N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)бензолсульфонамида

2,6-Дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин (20 мг, 0,047 ммоль), полученный на стадии 9, добавляли и растворяли в дихлорметане. К реакционному раствору добавляли 3,4-дихлорбензолсульфонилхлорид (17 мг, 0,07 ммоль) и пиридин (8 мкл, 0,094 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным раствором соли. После экстракции дихлорметаном, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 26 мг требуемого соединения, 3,4-дихлор-N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)бензолсульфонамида (процентный выход: 89%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 11,55 (ушир.с, 1H), 9,65 (м, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,39 (с, 1H)_:8,18 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 7,89 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,59 (м, 2H), 7,39 (м, 1H), 7,00 (м, 2H), 6,91 (с, 1H), 5,90 (дд, J=10,4, 2,4 Гц, 1H), 4,23 (м, 1H), 3,86 (м, 1H), 2,23-1,61 (м, 6H).

Стадия 11: Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-3,4-дихлорбензолсульфонамида

К 3,4-дихлор-N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)бензолсульфонамиду (20 мг, 0,032 ммоль), полученному на стадии 10, добавляли 1М водный раствор хлористоводородной кислоты и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После экстракции этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 14 мг требуемого соединения, N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-3,4-дихлорбензолсульфонамида (процентный выход: 81%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,97 (ушир.с, 1H), 11,14 (ушир.с, 1H), 9,78 (д, J=7,6 Гц, 1H), 9,47 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,31 (м, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,67 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 7,48 (м, 2H), 7,05 (м, 2H).

<Пример 7> Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)бензофуран-2-сульфонамида

Стадии 1-9: Получение 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамина

Осуществляли способ, аналогично указанному для стадий 1-9 примера 2, и получали требуемое соединение, 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин.

Стадия 10: Получение 3,4-дихлор-N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)бензолсульфонамида

2,6-Дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин (20 мг, 0,047 ммоль), полученный на стадии 9, добавляли и растворяли в дихлорметане. К реакционному раствору добавляли 3,4-дихлорбензолсульфонилхлорид (17 мг, 0,07 ммоль) и пиридин (8 мкл, 0,094 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным раствором соли. После экстракции дихлорметаном, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 26 мг требуемого соединения, 3,4-дихлор-N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)бензолсульфонамида (процентный выход: 89%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 11,51 (ушир.с, 1H), 9,61 (дд, J=7,6, 2,0 Гц, 1H), 8,91 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,03 (дд, J=4,8, 2,0 Гц, 1H), 7,68-7,33 (м, 7H), 6,94 (м, 2H), 5,88 (дд, J=10,8, 2,4 Гц, 1H), 4,25 (м, 1H), 3,84 (м, 1H), 2,23-1,61 (м, 6H).

Стадия 11: Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)бензофуран-2-сульфонамида

К 3,4-дихлор-N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)бензолсульфонамиду (20 мг, 0,032 ммоль), полученному на стадии 10, добавляли 1М водный раствор хлористоводородной кислоты и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После экстракции этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 14 мг требуемого соединения, N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)бензофуран-2-сульфонамида (процентный выход: 81%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,45 (ушир.с, 1H), 9,55 (с, 1H), 8,87 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 7,89 (дд, J=5,2, 2,0 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,51-7,31 (м, 4H), 7,05 (тд, J=9,2, 2,0 Гц, 1H), 6,93 (дд, J=7,6, 4,8 Гц, 1H).

<Пример 8> Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-4-хлор-2-фторбензолсульфонамида

Стадии 1-9: Получение 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамина

Осуществляли способ, аналогично указанному для стадий 1-9 примера 2, и получали требуемое соединение, 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин.

Стадия 10: Получение 4-хлор-N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-2-фторбензолсульфонамида

2,6-Дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин (20 мг, 0,047 ммоль), полученный на стадии 9, добавляли и растворяли в дихлорметане. К реакционному раствору добавляли 4-хлор-2-фторбензолсульфонилхлорид (16 мг, 0,052 ммоль) и пиридин (8 мкл, 0,094 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным раствором соли. После экстракции дихлорметаном, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 26 мг требуемого соединения, 4-хлор-N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-2-фторбензолсульфонамида (процентный выход: 91%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 11,52 (ушир.с, 1H), 9,62 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,17 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 7,74 (м, 1H), 7,34 (м, 1H), 7,22 (м, 3H), 6,95 (м, 2H), 5,90 (дд, J=10,4, 2,0 Гц, 1H), 4,23 (м, 1H), 3,85 (м, 1H), 2,23-1,67 (м, 6H).

Стадия 11: Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-4-хлор-2-фторбензолсульфонамида

К 4-хлор-N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-2-фторбензолсульфонамиду (20 мг, 0,032 ммоль), полученному на стадии 10, добавляли 1М водный раствор хлористоводородной кислоты и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После экстракции этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 15 мг требуемого соединения, N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-4-хлор-2-фторбензолсульфонамида (процентный выход: 88%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,49 (ушир.с, 1H), 9,65 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,10 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,7l (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,13 (м, 2H), 7,01 (м, 1H).

<Пример 9> Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-1-(2-нитрофенил)метансульфонамида

Стадии 1-9: Получение 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамина

Осуществляли способ, аналогично указанному для стадий 1-9 примера 2, и получали требуемое соединение, 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин.

Стадия 10: Получение N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-1-(2-нитрофенил)метансульфонамида

2,6-Дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин (20 мг, 0,047 ммоль), полученный на стадии 9, добавляли и растворяли в дихлорметане. К реакционному раствору добавляли (2-нитрофенил)метансульфонилхлорид (12 мг, 0,052 ммоль) и пиридин (8 мкл, 0,094 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным раствором соли. После экстракции дихлорметаном, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 25 мг требуемого соединения, N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-1-(2-нитрофенил)метансульфонамида (процентный выход: 87%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 11,64 (ушир.с, 1H), 9,65 (дд, J=7,6, 1,6 Гц, 1H), 9,03 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,24 (м, 1H), 8,05 (м, 1H), 7,54 (м, 3H), 7,48 (м, 1H), 6,95 (м, 2H), 6,86 (с, 1H), 5,89 (дд, J=10,4, 2,0 Гц, 1H), 4,99 (с, 2H), 4,22 (д, J=10,4 Гц, 1H), 3,84 (м, 1H), 2,22-1,66 (м, 6H).

Стадия 11: Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-1-(2-нитрофенил)метансульфонамида

К N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-1-(2-нитрофенил)метансульфонамиду (20 мг, 0,032 ммоль), полученному на стадии 10, добавляли 1М водный раствор хлористоводородной кислоты и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После экстракции этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 17 мг требуемого соединения, N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-1-(2-нитрофенил)метансульфонамида (процентный выход: 87%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,50 (ушир.с, 1H), 9,64 (с, 1H), 9,03 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,20 (м, 1H), 8,00 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,70 (м, 1H), 7,62 (т, J=7,4 Гц, 2H), 7,24 (м, 1H), 7,11 (т, J=9,2 Гц, 1H), 7,01 (м, 1H), 4,85 (с, 2H).

<Пример 10> Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-3,4-диметоксибензолсульфонамида

Стадии 1-9: Получение 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамина

Осуществляли способ, аналогично указанному для стадий 1-9 примера 2, и получали требуемое соединение, 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин.

Стадия 10: Получение N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-3,4-диметоксибензолсульфонамида

2,6-Дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин (20 мг, 0,047 ммоль), полученный на стадии 9, добавляли и растворяли в дихлорметане. К реакционному раствору добавляли 3,4-диметоксибензолсульфонилхлорид (12 мг, 0,052 ммоль) и пиридин (8 мкл, 0,094 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным раствором соли. После экстракции дихлорметаном, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 28 мг требуемого соединения, N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-3,4-диметоксибензолсульфонамида (процентный выход: 96%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 11,45 (с, 1H), 9,59 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 8,95 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,16 (дд, J=4,8, 2,0 Гц, 1H), 7,40 (м, 2H), 7,16 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,96 (м, 2H), 6,85 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,76 (с, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,84 (м, 1H), 3,81 (с, 3H), 2,21-1,63 (м, 6H).

Стадия 11: Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-3,4-диметоксибензолсульфонамида

К N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-3,4-диметоксибензолсульфонамиду (20 мг, 0,032 ммоль), полученному на стадии 10, добавляли 1М водный раствор хлористоводородной кислоты и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После экстракции этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 16 мг требуемого соединения, N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-3,4-диметоксибензолсульфонамида (процентный выход: 16 мг).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,50 (ушир.с, 1H), 9,59 (с, 1H), 8,95 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,11 (дд, J=4,8, 2,0 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 7,20 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,10 (м, 3H), 6,98 (м, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,72 (с, 3H).

<Пример 11> Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)циклогексансульфонамида

Стадии 1-9: Получение 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамина

Осуществляли способ, аналогично указанному для стадий 1-9 примера 2, и получали требуемое соединение, 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин.

Стадия 10: Получение N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)циклогексансульфонамида

2,6-Дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин (20 мг, 0,047 ммоль), полученный на стадии 9, добавляли и растворяли в дихлорметане. К реакционному раствору добавляли циклогексансульфонилхлорид (10 мг, 0,052 ммоль) и пиридин (8 мкл, 0,094 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным раствором соли. После экстракции дихлорметаном, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 24 мг требуемого соединения, N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)циклогексансульфонамида (процентный выход: 91%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 11,63 (с, 1H), 9,67 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 9,04 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,26 (дд, J=4,8, 2,0 Гц, 1H), 7,45 (м, 1H), 6,99 (м, 2H), 6,46 (с, 1H), 5,90 (дд, J=10,4, 2,4 Гц, 1H), 4,24 (м, 1H), 3,85 (м, 1H), 3,02 (м, 1H), 2,23-1,23 (м, 16H).

Стадия 11: Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)циклогексансульфонамида

К N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)циклогексансульфонамиду (20 мг, 0,035 ммоль), полученному на стадии 10, добавляли 1М водный раствор хлористоводородной кислоты и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После экстракции этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 15 мг требуемого соединения, N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)циклогексансульфонамида (процентный выход: 90%).

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 11,50 (ушир.с, 1H), 9,60 (с, 1H), 9,03 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,18 (дд, J=4,8, 2,0 Гц, 1H), 7,43 (м, 1H), 7,05 (м, 2H), 3,05 (м, 1H), 2,23 (м, 2H), 1,89 (м, 2H), 1,77-1,18 (м, 6H).

<Пример 12> Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-4-(трифторметокси)бензолсульфонамида

Стадии 1-9: Получение 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамина

Осуществляли способ, аналогично указанному для стадий 1-9 примера 2, и получали требуемое соединение, 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин.

Стадия 10: Получение N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-4-(трифторметокси)бензолсульфонамида

2,6-Дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин (20 мг, 0,047 ммоль), полученный на стадии 9, добавляли и растворяли в дихлорметане. К реакционному раствору добавляли 4-(трифторметокси)бензолсульфонилхлорид (18 мг, 0,07 ммоль) и пиридин (8 мкл, 0,094 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным раствором соли. После экстракции дихлорметаном, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 26 мг требуемого соединения, N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-4-(трифторметокси)бензолсульфонамида (процентный выход: 87%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 11,51 (с, 1H), 9,62 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 8,98 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,17 (дд, J=4,8, 2,0 Гц, 1H), 7,84 (м, 2H), 7,40 (м, 1H), 7,29 (м, 2H), 6,97 (м, 3H), 5,89 (дд, J=10,4, 2,0 Гц, 1H), 4,23 (м, 1H), 3,85 (м, 1H), 2,23-1,71 (м, 6H).

Стадия 11: Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-4-(трифторметокси)бензолсульфонамида

К N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-4-(трифторметокси)бензолсульфонамиду (20 мг, 0,031 ммоль), полученному на стадии 10, добавляли 1М водный раствор хлористоводородной кислоты и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После экстракции этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 16 мг требуемого соединения, N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-4-(трифторметокси)бензолсульфонамида (процентный выход: 89%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,43 (ушир.с, 1H), 9,63 (м, 1H), 8,98 (с, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,13 (дд, J=4,8, 2,0 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,57 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,13 (м, 2H), 7,02 (м, 1H).

<Пример 13> Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензолсульфонамида

Стадии 1-9: Получение 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамина

Осуществляли способ, аналогично указанному для стадий 1-9 примера 2, и получали требуемое соединение, 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин.

Стадия 10: Получение N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензолсульфонамида

2,6-Дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин (20 мг, 0,047 ммоль), полученный на стадии 9, добавляли и растворяли в дихлорметане. К реакционному раствору добавляли 4-фтор-2-(трифторметил)бензолсульфонилхлорид (18 мг, 0,07 ммоль) и пиридин (8 мкл, 0,094 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным раствором соли. После экстракции дихлорметаном, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 27 мг требуемого соединения, N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензолсульфонамида (процентный выход: 89%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 11,45 (с, 1H), 9,59 (дд, J=7,6, 1,6 Гц, 1H), 8,96 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,12 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 8,00 (дд, J=9,2, 5,6 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=9,2, 2,8 Гц, 1H), 7,39 (м, 1H), 7,40 (м, 1H), 7,26 (м, 2H), 6,87 (с, 1H), 5,87 (дд, J=10,4, 2,0 Гц, 1H), 4,20 (м, 1H), 3,82 (м, 1H), 2,21-1,62 (м, 6H).

Стадия 11: Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензолсульфонамида

К N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензолсульфонамиду (20 мг, 0,031 ммоль), полученному на стадии 10, добавляли 1М водный раствор хлористоводородной кислоты и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После экстракции этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 16 мг требуемого соединения, N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензолсульфонамида (процентный выход: 90%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,45 (ушир.с, 1H), 9,64 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,14 (м, 1H), 8,06 (м, 1H), 7,89 (м, 1H), 7,71 (м, 1H), 7,02 (м, 3H).

<Пример 14> Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-3-хлор-2-метилбензолсульфонамида

Стадии 1-9: Получение 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамина

Осуществляли способ, аналогично указанному для стадий 1-9 примера 2, и получали требуемое соединение, 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин.

Стадия 10: Получение 3-хлор-N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-2-метилбензолсульфонамида

2,6-Дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин (20 мг, 0,047 ммоль), полученный на стадии 9, добавляли и растворяли в дихлорметане. К реакционному раствору добавляли 3-хлор-2-метилбензолсульфонилхлорид (16 мг, 0,07 ммоль) и пиридин (8 мкл, 0,094 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным раствором соли. После экстракции дихлорметаном, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 26 мг требуемого соединения, 3-хлор-N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-2-метилбензолсульфонамида (процентный выход: 90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 11,53 (с, 1H), 9,61 (дд, J=7,6, 1,6 Гц, 1H), 8,98 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,20 (дд, J=4,8, 2,0 Гц, 1H), 7,88 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,21 (м, 2H), 7,04 (с, 1H), 6,90 (м, 2H), 5,88 (дд, J=10,4, 2,4 Гц, 1H), 4,20 (м, 1H), 3,83 (м, 1H), 2,73 (с, 3H), 2,21-1,66 (м, 6H).

Стадия 11: Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-3-хлор-2-метилбензолсульфонамида

К 3-хлор-N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-2-метилбензолсульфонамиду (20 мг, 0,033 ммоль), полученному на стадии 10, добавляли 1М водный раствор хлористоводородной кислоты и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После экстракции этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 15 мг требуемого соединения, N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-3-хлор-2-метилбензолсульфонамида (процентный выход: 86%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,44 (ушир.с, 1H), 9,63 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,13 (дд, J=4,4, 1,6 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,37 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,10 (м, 2H), 7,01 (м, 1H), 2,65 (с, 3H).

<Пример 15> Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)фуран-2-сульфонамида

Стадии 1-9: Получение 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамина

Осуществляли способ, аналогично указанному для стадий 1-9 примера 2, и получали требуемое соединение, 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин.

Стадия 10: Получение N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)фуран-2-сульфонамида

2,6-Дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин (20 мг, 0,047 ммоль), полученный на стадии 9, добавляли и растворяли в дихлорметане. К реакционному раствору добавляли фуран-2-сульфонилхлорид (12 мг, 0,07 ммоль) и пиридин (8 мкл, 0,094 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным раствором соли. После экстракции дихлорметаном, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 24 мг требуемого соединения, N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)фуран-2-сульфонамида (процентный выход: 94%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 11,54 (с, 1H), 9,63 (дд, J=7,6, 1,6 Гц, 1H), 8,98 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,23 (дд, J=4,8, 2,0 Гц, 1H), 7,54 (м, 1H), 7,34 (м, 1H), 7,17 (с, 1H), 6,96 (м, 3H), 6,45 (дд, J=3,6, 2,0 Гц, 1H), 5,88 (дд, J=10,4, 2,0 Гц, 1H), 4,21 (м, 1H), 3,83 (м, 1H), 2,21-1,71 (м, 6H).

Стадия 11: Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)фуран-2-сульфонамида

К N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)фуран-2-сульфонамиду (20 мг, 0,036 ммоль), полученному на стадии 10, добавляли 1М водный раствор хлористоводородной кислоты и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После экстракции этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 15 мг требуемого соединения, N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)фуран-2-сульфонамида (процентный выход: 88%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,51 (ушир.с, 1H), 10,55 (с, 1H), 9,67 (с, 1H), 9,05 (с, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,19 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 7,07 (м, 4H), 6,65 (с, 1H).

<Пример 16> Получение метил-3-(N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)сульфамоил)тиофен-2-карбоксилата

Стадии 1-9: Получение 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамина

Осуществляли способ, аналогично указанному для стадий 1-9 примера 2, и получали требуемое соединение, 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин.

Стадия 10: Получение метил-3-(N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)сульфамоил)тиофен-2-карбоксилата

2,6-Дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин (20 мг, 0,047 ммоль), полученный на стадии 9, добавляли и растворяли в дихлорметане. К реакционному раствору добавляли метил-3-(хлорсульфонил)тиофен-2-карбоксилат (17 мг, 0,07 ммоль) и пиридин (8 мкл, 0,094 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным раствором соли. После экстракции дихлорметаном, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 25 мг требуемого соединения, метил-3-(N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)сульфамоил)тиофен-2-карбоксилата (процентный выход: 86%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 11,47 (с, 1H), 9,61 (дд, J=7,6, 1,6 Гц, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,19 (дд, J=4,8, 2,0 Гц, 1H), 7,46 (м, 3H), 6,97 (м, 2H), 5,89 (дд, J=10,4, 2,4 Гц, 1H), 4,23 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,85 (м, 1H), 2,23-1,61 (м, 6H).

Стадия 11: Получение метил-3-(N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)сульфамоил)тиофен-2-карбоксилата

К метил-3-(N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)сульфамоил)тиофен-2-карбоксилату (20 мг, 0,032 ммоль), полученному на стадии 10, добавляли 1М водный раствор хлористоводородной кислоты и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После экстракции этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 15 мг требуемого соединения, метил-3-(N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)сульфамоил)тиофен-2-карбоксилата (процентный выход: 87%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,47 (ушир.с, 1H), 9,64 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,15 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 7,96 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,39 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,15 (м, 2H), 7,02 (м, 1H), 3,84 (с, 3H).

<Пример 17> Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)тиофен-3-сульфонамида

Стадии 1-9: Получение 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамина

Осуществляли способ, аналогично указанному для стадий 1-9 примера 2, и получали требуемое соединение, 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин.

Стадия 10: Получение N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)тиофен-3-сульфонамида

2,6-Дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин (20 мг, 0,047 ммоль), полученный на стадии 9, добавляли и растворяли в дихлорметане. К реакционному раствору добавляли тиофен-3-сульфонилхлорид (13 мг, 0,07 ммоль) и пиридин (8 мкл, 0,094 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным раствором соли. После экстракции дихлорметаном, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 25 мг требуемого соединения, N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)тиофен-3-сульфонамида (процентный выход: 94%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 11,51 (с, 1H), 9,61 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 8,98 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,21 (дд, J=4,8, 2,0 Гц, 1H), 7,90 (дд, J=3,2, 1,2 Гц, 1H), 7,38 (м, 2H), 7,26 (м, 2H), 6,95 (м, 2H), 6,75 (с, 1H), 5,88 (дд, J=10,4, 2,4 Гц, 1H), 4,22 (м, 1H), 3,83 (м, 1H), 2,21-1,71 (м, 6H).

Стадия 11: Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)тиофен-3-сульфонамида

К N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)тиофен-3-сульфонамиду (20 мг, 0,035 ммоль), полученному на стадии 10, добавляли 1М водный раствор хлористоводородной кислоты и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После экстракции этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 14 мг требуемого соединения, N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)тиофен-3-сульфонамида (процентный выход: 85%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,45 (ушир.с, 1H), 9,61 (ушир.с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,17 (д, J=4,4 Гц, 1H), 8,09 (м, 1H), 7,74 (м, 1H), 7,29 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,14 (м, 2H), 7,03 (м, 1H).

<Пример 18> Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)фуран-3-сульфонамида

Стадии 1-9: Получение 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамина

Осуществляли способ, аналогично указанному для стадий 1-9 примера 2, и получали требуемое соединение, 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин.

Стадия 10: Получение N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)фуран-3-сульфонамида

2,6-Дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин (20 мг, 0,047 ммоль), полученный на стадии 9, добавляли и растворяли в дихлорметане. К реакционному раствору добавляли фуран-3-сульфонилхлорид (12 мг, 0,07 ммоль) и пиридин (8 мкл, 0,094 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным раствором соли. После экстракции дихлорметаном, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 23 мг требуемого соединения, N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)фуран-3-сульфонамида (процентный выход: 89%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 11,53 (с, 1H), 9,62 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,22 (дд, J=4,8, 2,0 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,40 (м, 2H), 6,97 (м, 2H), 6,77 (с, 1H), 6,57 (с, 1H), 5,88 (дд, J=10,4, 2,4 Гц, 1H), 4,21 (м, 1H), 3,83 (м, 1H), 2,21-1,66 (м, 6H).

Стадия 11: Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)фуран-3-сульфонамида

К N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)фуран-3-сульфонамиду (20 мг, 0,036 ммоль), полученному на стадии 10, добавляли 1М водный раствор хлористоводородной кислоты и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После экстракции этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 16 мг требуемого соединения, N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)фуран-3-сульфонамида (процентный выход: 92%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,49 (ушир.с, 1H), 9,61 (м, 1H), 8,98 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,17 (м, 2H), 7,79 (м, 1H), 7,08 (с, 4H), 6,64 (с, 1H).

<Пример 19> Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)циклопропансульфонамида

Стадии 1-9: Получение 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамина

Осуществляли способ, аналогично указанному для стадий 1-9 примера 2, и получали требуемое соединение, 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин.

Стадия 10: Получение N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)циклопропансульфонамида

2,6-Дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин (20 мг, 0,047 ммоль), полученный на стадии 9, добавляли и растворяли в дихлорметане. К реакционному раствору добавляли циклопропансульфонилхлорид (10 мг, 0,052 ммоль) и пиридин (8 мкл, 0,094 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным раствором соли. После экстракции дихлорметаном, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 24 мг требуемого соединения, N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)циклопропансульфонамида (процентный выход: 96%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 11,63 (ушир.с, 1H), 9,67 (дд, J=7,6, 1,6 Гц, 1H), 9,04 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,25 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 7,43 (м, 1H), 7,02 (м, 2H), 6,47 (с, 1H), 5,91 (дд, J=10,4, 2,0 Гц, 1H), 4,23 (м, 1H), 3,85 (м, 1H), 2,53 (м, 1H), 2,24-1,71 (м, 6H), 1,20 (м, 2H), 1,17 (м, 2H).

Стадия 11: Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)циклопропансульфонамида

К N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)циклопропансульфонамиду (20 мг, 0,038 ммоль), полученному на стадии 10, добавляли 1М водный раствор хлористоводородной кислоты и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После экстракции этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 13 мг требуемого соединения, N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)циклопропансульфонамида (процентный выход: 79%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,7 (ушир.с, 1H), 9,66 (м, 1H), 9,03 (с, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,20 (м, 1H), 7,30 (м, 1H), 7,03 (дд, J=8,0, 4,8 Гц, 1H), 2,64 (м, 1H), 0,90 (м, 1H).

<Пример 20> Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-2,4-диметилтиазол-5-сульфонамида

Стадии 1-9: Получение 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамина

Осуществляли способ, аналогично указанному для стадий 1-9 примера 2, и получали требуемое соединение, 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин.

Стадия 10: Получение N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-2,4-диметилтиазол-5-сульфонамида

2,6-Дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин (20 мг, 0,047 ммоль), полученный на стадии 9, добавляли и растворяли в дихлорметане. К реакционному раствору добавляли 2,4-диметилтиазол-5-сульфонилхлорид (12 мг, 0,07 ммоль) и пиридин (8 мкл, 0,094 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным раствором соли. После экстракции дихлорметаном, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 25 мг требуемого соединения, N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-2,4-диметилтиазол-5-сульфонамида (процентный выход: 87%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 11,53 (с, 1H), 9,63 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 9,02 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,25 (дд, J=4,4, 1,6 Гц, 1H), 7,43 (м, 1H), 7,00 (м, 3H), 5,90 (дд, J=10,4, 2,4 Гц, 1H), 4,24 (м, 1H), 3,85 (м, 1H), 2,64 (с, 3H), 2,49 (с, 3H), 2,24-1,73 (м, 6H).

Стадия 11: Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-2,4-диметилтиазол-5-сульфонамида

К N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-2,4-диметилтиазол-5-сульфонамиду (20 мг, 0,033 ммоль), полученному на стадии 10, добавляли 1М водный раствор хлористоводородной кислоты и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После экстракции этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 15 мг требуемого соединения, N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-2,4-диметилтиазол-5-сульфонамида (процентный выход: 91%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 13,86 (с, 1H), 11,49 (с, 1H), 10,50 (с, 1H), 9,66 (д, J=6,4 Гц, 1H), 9,02 (с, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,19 (дд, J=4,8, 2,0 Гц, 1H), 7,19 (м, 2H), 7,04 (дд, J=8,0, 4,8 Гц, 1H), 2,60 (с, 3H), 2,34 (с, 3H).

<Пример 21> Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)морфолин-4-сульфонамида

Стадии 1-9: Получение 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамина

Осуществляли способ, аналогично указанному для стадий 1-9 примера 2, и получали требуемое соединение, 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин.

Стадия 10: Получение N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)морфолин-4-сульфонамида

2,6-Дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин (50 мг, 0,120 ммоль), полученный на стадии 9, добавляли и растворяли в дихлорметане. К реакционному раствору добавляли морфолин-4-сульфонилхлорид (24 мг, 0,130 ммоль) и пиридин (11 мкл, 0,130 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным раствором соли. После экстракции дихлорметаном, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 59 мг требуемого соединения, N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)морфолин-4-сульфонамида (процентный выход: 86%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 11,62 (с, 1H), 9,66 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 9,05 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,30 (дд, J=4,4, 1,6 Гц, 1H), 7,43 (м, 1H), 7,02 (м, 2H), 6,58 (ушир.с, 1H), 5,91 (дд, J=10,4, 2,4 Гц, 1H), 4,24 (м, 1H), 3,85 (м, 1H), 3,71 (м, 2H), 3,28 (м, 2H), 2,23-1,73 (м, 6H).

Стадия 11: Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)морфолин-4-сульфонамида

К N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)морфолин-4-сульфонамиду (12 мг, 0,020 ммоль), полученному на стадии 10, добавляли 1М водный раствор хлористоводородной кислоты и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После экстракции этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 9 мг требуемого соединения, N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)морфолин-4-сульфонамида (процентный выход: 94%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 13,86 (с, 1H), 11,55 (с, 1H), 9,65 (с, 1H), 9,02 (с, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,20 (дд, J=4,8, 2,0 Гц, 1H), 7,33 (м, 1H), 7,18 (м, 1H), 7,04 (м, 1H), 3,65 (м, 2H), 3,12 (м, 2H).

<Пример 22> Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамида

Стадии 1-3: Получение трет-бутил-3-амино-2,6-дифторфенилкарбамата

Осуществляли способ, аналогично указанному для стадий 1-3 примера 1, и получали требуемое соединение, трет-бутил-3-амино-2,6-дифторфенилкарбамат.

Стадия 4: Получение трет-бутил-2,6-дифтор-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамидо)фенилкарбамата

Трет-бутил-3-амино-2,6-дифторфенилкарбамат (50 мг, 0,20 ммоль), полученный на стадии 3, добавляли и растворяли в дихлорметане. К реакционному раствору добавляли 1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонилхлорид (44 мкл, 0,25 ммоль) и пиридин (50 мкл, 0,61 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным раствором соли. После экстракции дихлорметаном, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 74 мг требуемого соединения, трет-бутил-2,6-дифтор-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамидо)фенилкарбамата (процентный выход: 95%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 9,96 (ушир.с, 1H), 8,82 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,17 (м, 1H), 7,03 (м, 1H), 3,25 (с, 3H), 1,40 (с, 9H).

Стадия 5: Получение N-(3-амино-2,4-дифторфенил)-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамида

Трет-бутил-2,6-дифтор-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамидо)фенилкарбамат (67 мг, 0,17 ммоль), полученный на стадии 4, добавляли к этилацетату, добавляли хлористый водород (4М раствор в 1,4-диоксане) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. После завершения реакции растворитель концентрировали и фильтровали в вакууме, остаток промывали диэтиловым эфиром и гексаном и сушили, с получением 55 мг требуемого соединения, N-(3-амино-2,4-дифторфенил)-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамида (процентный выход: 99%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,49 (с, 1H), 7,40 (с, 1H), 6,96 (ушир.с, 1H), 6,90 (м, 1H), 6,74 (м, 1H), 3,72 (с, 3H).

Стадия 6 и стадия 7: Получение 6-(2-фторпиридин-3-ил)-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурина

Осуществляли способ, аналогично указанному для стадий 6-7 примера 1, и получали требуемое соединение, 6-(2-фторпиридин-3-ил)-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин.

Стадия 8: Получение N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамида

N-(3-амино-2,4-дифторфенил)-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид (45 мг, 0,16 ммоль), полученный на стадии 5, и 6-(2-фторпиридин-3-ил)-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин (43 мг, 0,14 ммоль), полученный на стадии 7, добавляли и растворяли, и медленно добавляли бис(триметилсилил)амид лития (1,0М раствор в ТГФ) при 0°С. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1 часа, завершения реакции, вливания воды и экстракции этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 65 мг требуемого соединения, N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамида (процентный выход: 82%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,37 (д, J=7,6 Гц, 1H), 9,97 (с, 1H), 9,60 (с, 1H), 9,09 (д, J=7,2 Гц, 1H), 8,97 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,77 (дд, J=21,2, 6,4 Гц, 2H), 7,21 (м, 1H), 7,06 (м, 2H), 5,88 (м, 1H), 4,15 (м, 1H), 3,91 (м, 1H), 3,67 (с, 1H), 2,35-1,12 (м, 6H).

Стадия 9: Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамида

К N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамиду (15 мг, 0,026 ммоль), полученному на стадии 8, добавляли 1М водный раствор хлористоводородной кислоты и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После экстракции этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 11 мг требуемого соединения, N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамида (процентный выход: 88%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,52 (ушир.с, 1H), 9,71 (ушир.с, 1H), 9,03 (с, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,18 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,22 (м, 1H), 7,10 (м, 1H), 7,03 (м, 1H), 3,68 (с, 3H).

<Пример 23> Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-5-метилфуран-2-сульфонамида

Стадии 1-9: Получение 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамина

Осуществляли способ, аналогично указанному для стадий 1-9 примера 2, и получали требуемое соединение, 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин.

Стадия 10: Получение N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-5-метилфуран-2-сульфонамида

2,6-Дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин (50 мг, 0,120 ммоль), полученный на стадии 9, добавляли и растворяли в дихлорметане. К реакционному раствору добавляли 5-метилфуран-2-сульфонилхлорид (24 мг, 0,130 ммоль) и пиридин (11 мкл, 0,130 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным раствором соли. После экстракции дихлорметаном, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 58 мг требуемого соединения, N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-5-метилфуран-2-сульфонамида (процентный выход: 85%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 11,56 (с, 1H), 9,65 (дд, J=7,6, 1,6 Гц, 1H), 9,01 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,25 (дд, J=4,8, 2,0 Гц, 1H), 7,38 (м, 1H), 7,13 (с, 1H), 7,00 (м, 3H), 6,47 (дд, J=3,6, 2,0 Гц, 1H), 5,90 (дд, J=10,4, 2,0 Гц, 1H), 4,23 (м, 1H), 3,85 (м, 1H), 2,41 (с, 3H), 2,24-1,84 (м, 6H).

Стадия 11: Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-5-метилфуран-2-сульфонамида

К N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-5-метилфуран-2-сульфонамиду (12 мг, 0,020 ммоль), полученному на стадии 10, добавляли 1М водный раствор хлористоводородной кислоты и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После экстракции этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 8 мг требуемого соединения, N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-5-метилфуран-2-сульфонамида (процентный выход: 81%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 13,88 (ушир.с, 1H), 11,53 (ушир.с, 1H), 10,52 (с, 1H), 9,68 (д, J=7,2 Гц, 1H), 9,03 (с, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,07 (м, 4H), 6,67 (м, 1H), 2,63 (с, 3H).

<Пример 24> Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-5-(1,3-диоксолан-2-ил)фуран-2-сульфонамида

Стадии 1-9: Получение 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамина

Осуществляли способ, аналогично указанному для стадий 1-9 примера 2, и получали требуемое соединение, 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин.

Стадия 10: Получение N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-5-(1,3-диоксолан-2-ил)фуран-2-сульфонамида

2,6-Дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин (50 мг, 0,120 ммоль), полученный на стадии 9, добавляли и растворяли в дихлорметане. К реакционному раствору добавляли 5-(1,3-диоксолан-2-ил)фуран-2-сульфонилхлорид (24 мг, 0,130 ммоль) и пиридин (11 мкл, 0,130 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным раствором соли. После экстракции дихлорметаном, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 71 мг требуемого соединения, N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-5-(1,3-диоксолан-2-ил)фуран-2-сульфонамида (процентный выход: 94%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 11,54 (с, 1H), 9,64 (дд, J=7,6, 1,6 Гц, 1H), 9,02 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,24 (дд, J=4,8, 2,0 Гц, 1H), 7,56 (м, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,15 (с, 1H), 6,98 (м, 3H), 5,86 (дд, J=10,4, 2,0 Гц, 1H), 4,25 (м, 1H), 4,05 (м, 4H), 3,84 (м, 1H), 2,21-1,71 (м, 6H).

Стадия 11: Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-5-(1,3-диоксолан-2-ил)фуран-2-сульфонамида

К N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-5-(1,3-диоксолан-2-ил)фуран-2-сульфонамиду (12 мг, 0,020 ммоль), полученному на стадии 10, добавляли 1М водный раствор хлористоводородной кислоты и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После экстракции этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 9 мг требуемого соединения, N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-5-(1,3-диоксолан-2-ил)фуран-2-сульфонамида (процентный выход: 81%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,51 (ушир.с, 1H), 10,54 (с, 1H), 9,68 (с, 1H), 9,07 (с, 1H), 8,76 (с, 1H), 8,19 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,09 (м, 4H), 4,12 (м, 4H).

<Пример 25> Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-2,5-диметилфуран-3-сульфонамида

Стадии 1-9: Получение 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамина

Осуществляли способ, аналогично указанному для стадий 1-9 примера 2, и получали требуемое соединение, 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин.

Стадия 10: Получение N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-2,5-диметилфуран-3-сульфонамида

2,6-Дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин (50 мг, 0,120 ммоль), полученный на стадии 9, добавляли и растворяли в дихлорметане. К реакционному раствору добавляли 2,5-диметилфуран-3-сульфонилхлорид (24 мг, 0,130 ммоль) и пиридин (11 мкл, 0,130 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным раствором соли. После экстракции дихлорметаном, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 64 мг требуемого соединения, N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-2,5-диметилфуран-3-сульфонамида (процентный выход: 91%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 11,57 (с, 1H), 9,65 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 9,02 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,25 (дд, J=4,4, 1,6 Гц, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,04 (м, 2H), 6,69 (с, 1H), 5,90 (дд, J=10,4, 2,4 Гц, 1H), 4,23 (м, 1H), 3,85 (м, 1H), 3,02 (с, 3H), 2,73 (с, 3H), 2,26-1,71 (м, 6H).

Стадия 11: Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-2,5-диметилфуран-3-сульфонамида

К N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-2,5-диметилфуран-3-сульфонамиду (12 мг, 0,020 ммоль), полученному на стадии 10, добавляли 1М водный раствор хлористоводородной кислоты и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После экстракции этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 9 мг требуемого соединения, N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-2,5-диметилфуран-3-сульфонамида (процентный выход: 89%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,50 (ушир.с, 1H), 9,64 (м, 1H), 9,02 (с, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,18 (м, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,15 (м, 3H), 7,03 (м, 1H), 3,11 (с, 3H), 2,84 (с, 3H).

<Пример 26> Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-5-метил-2-(трифторметил)фуран-3-сульфонамида

Стадии 1-9: Получение 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамина

Осуществляли способ, аналогично указанному для стадий 1-9 примера 2, и получали требуемое соединение, 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин.

Стадия 10: Получение N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-5-метил-2-(трифторметил)фуран-3-сульфонамида

2,6-Дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин (50 мг, 0,120 ммоль), полученный на стадии 9, добавляли и растворяли в дихлорметане. К реакционному раствору добавляли 5-метил-2-(трифторметил)фуран-3-сульфонилхлорид (24 мг, 0,130 ммоль) и пиридин (11 мкл, 0,130 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным раствором соли. После экстракции дихлорметаном, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 72 мг требуемого соединения, N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-5-метил-2-(трифторметил)фуран-3-сульфонамида (процентный выход: 94%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 11,59 (с, 1H), 9,66 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 9,10 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,31 (дд, J=4,4, 1,6 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 6,96 (м, 2H), 6,78 (с, 1H), 5,98 (дд, J=10,4, 2,4 Гц, 1H), 4,30 (м, 1H), 3,91 (м, 1H), 3,15 (с, 3H), 2,26-1,71 (м, 6H).

Стадия 11: Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-5-метил-2-(трифторметил)фуран-3-сульфонамида

К N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-5-метил-2-(трифторметил)фуран-3-сульфонамиду (12 мг, 0,020 ммоль), полученному на стадии 10, добавляли 1М водный раствор хлористоводородной кислоты и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После экстракции этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением 9 мг требуемого соединения, N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-5-метил-2-(трифторметил)фуран-3-сульфонамида (процентный выход: 85%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,66 (ушир.с, 1H), 9,61 (м, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,21 (м, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,12 (м, 3H), 6,87 (м, 1H), 3,21 (с, 3H).

<Пример 27> Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-2-хлор-6-метилбензолсульфонамида

Стадии 1-9: Получение 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамина

Осуществляли способ, аналогично указанному для стадий 1-9 примера 2, и получали требуемое соединение, 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин.

Стадия 10: Получение 2-хлор-N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-6-метилбензолсульфонамида

2,6-Дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин (20 мг, 0,047 ммоль), полученный на стадии 9, добавляли и растворяли в дихлорметане. К реакционному раствору добавляли 2-хлор-6-метилбензолсульфонилхлорид (16 мг, 0,07 ммоль) и пиридин (8 мкл, 0,094 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным раствором соли. После экстракции дихлорметаном, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением требуемого соединение.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 11,51 (с, 1H), 9,62 (дд, J=7,6, 1,6 Гц, 1H), 8,98 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,18 (дд, J=4,8, 2,0 Гц, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,38 (м, 3H), 7,17 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,93 (м, 2H), 5,89 (дд, J=8, 2,4 Гц, 1H), 4,22 (м, 1H), 3,84 (м, 1H), 2,63 (с, 3H), 2,21-1,70 (м, 6H).

Стадия 11: Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-2-хлор-6-метилбензолсульфонамида

К 2-хлор-N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-6-метилбензолсульфонамиду (20 мг, 0,033 ммоль), полученному на стадии 10, добавляли 1М водный раствор хлористоводородной кислоты и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После экстракции этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением требуемого соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,17 (ушир.с, 1H), 11,53 (с, 1H), 10,74 (с, 1H), 9,78 (д, J=7,6 Гц, 1H), 9,21 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,32 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,10 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,71 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,50 (м, 1H), 7,38 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,01 (м, 2H), 2,64 (с, 3H).

<Пример 28> Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-3-хлор-4-фторбензолсульфонамида

Стадии 1-9: Получение 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамина

Осуществляли способ, аналогично указанному для стадий 1-9 примера 2, и получали требуемое соединение, 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин.

Стадия 10: Получение 3-хлор-N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-4-фторбензолсульфонамида

2,6-Дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин (20 мг, 0,047 ммоль), полученный на стадии 9, добавляли и растворяли в дихлорметане. К реакционному раствору добавляли 3-хлор-4-фторбензолсульфонилхлорид (16 мг, 0,07 ммоль) и пиридин (8 мкл, 0,094 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным раствором соли. После экстракции дихлорметаном, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением требуемого соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 11,55 (с, 1H), 9,62 (дд, J=6,0, 1,6 Гц, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,18 (дд, J=2,8, 2,0 Гц, 1H), 7,88 (дд, J=4,8, 2,0 Гц, 1H), 7,66 (м, 1H), 7,38 (м, 1H), 7,24 (м, 1H), 7,02 (м, 2H), 5,91 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,24 (м, 1H), 3,86 (м, 1H), 2,20-1,65 (м, 6H).

Стадия 11: Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-3-хлор-4-фторбензолсульфонамида

К 3-хлор-N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-4-фторбензолсульфонамиду (20 мг, 0,032 ммоль), полученному на стадии 10, добавляли 1М водный раствор хлористоводородной кислоты и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После экстракции этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением требуемого соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,15 (ушир.с, 1H), 11,42 (с, 1H), 10,28 (с, 1H), 9,77 (дд, J=6,4, 1,6 Гц, 1H), 9,19 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,30 (дд, J=2,8, 1,6 Гц, 1H), 8,16 (дд, J=6,4, 1,6 Гц, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,01 (м, 2H).

<Пример 29> Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-3-хлор-2-фторбензолсульфонамида

Стадии 1-9: Получение 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамина

Осуществляли способ, аналогично указанному для стадий 1-9 примера 2, и получали требуемое соединение, 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин.

Стадия 10: Получение 3-хлор-N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-2-фторбензолсульфонамида

2,6-Дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин (20 мг, 0,047 ммоль), полученный на стадии 9, добавляли и растворяли в дихлорметане. К реакционному раствору добавляли 3-хлор-2-фторбензол-1-сульфонилхлорид (16 мг, 0,07 ммоль) и пиридин (8 мкл, 0,094 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным раствором соли. После экстракции дихлорметаном, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением требуемого соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 11,55 (с, 1H), 9,63 (м, 1H), 8,99 (д, J=6,0 Гц, 1H), 8,39 (д, J=6,0 Гц, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,72 (м, 1H), 7,61 (м, 1H), 7,30 (м, 1H), 7,18 (м, 1H), 6,94 (м, 2H), 5,91 (м, 1H), 4,23 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,85 (м, 1H), 2,19-1,72 (м, 6H).

Стадия 11: Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-3-хлор-2-фторбензолсульфонамида

К 3-хлор-N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-2-фторбензолсульфонамиду (20 мг, 0,032 ммоль), полученному на стадии 10, добавляли 1М водный раствор хлористоводородной кислоты и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После экстракции этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением требуемого соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,47 (ушир.с, 1H), 9,63 (ушир.с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,15 (м, 1H), 7,72 (м, 1H), 7,65 (м, 1H), 7,35 (м, 1H), 7,08 (м, 1H), 6,92 (м, 2H).

<Пример 30> Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)пиридин-3-сульфонамида

Стадии 1-9: Получение 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамина

Осуществляли способ, аналогично указанному для стадий 1-9 примера 2, и получали требуемое соединение, 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин.

Стадия 10: Получение N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)пиридин-3-сульфонамида

2,6-Дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин (20 мг, 0,047 ммоль), полученный на стадии 9, добавляли и растворяли в дихлорметане. К реакционному раствору добавляли пиридин-3-сульфонилхлорид (12 мг, 0,07 ммоль) и пиридин (8 мкл, 0,094 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным раствором соли. После экстракции дихлорметаном, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением требуемого соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,43 (с, 1H), 8,89 (м, 2H), 8,63 (с, 1H), 8,34 (м, 1H), 8,04 (с, 2H), 7,36 (м, 1H), 6,91 (м, 2H), 5,79 (м, 1H), 4,13 (м, 1H), 3,50 (м, 1H), 2,10-1,54 (м, 6H).

Стадия 11: Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)пиридин-3-сульфонамида

К N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)пиридин-3-сульфонамиду (19 мг, 0,033 ммоль), полученному на стадии 10, добавляли 1М водный раствор хлористоводородной кислоты и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После экстракции этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением требуемого соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,41 (с, 1H), 9,44 (с, 1H), 9,09 (с, 1H), 8,91 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,42 (м, 2H), 8,03 (м, 1H), 7,65 (м, 2H), 7,36 (м, 2H), 6,91 (м, 1H).

<Пример 31> Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-2-метилбензолсульфонамида

Стадии 1-9: Получение 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамина

Осуществляли способ, аналогично указанному для стадий 1-9 примера 2, и получали требуемое соединение, 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин.

Стадия 10: Получение N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-2-метилбензолсульфонамида

2,6-Дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин (50 мг, 0,120 ммоль), полученный на стадии 9, добавляли и растворяли в дихлорметане. К реакционному раствору добавляли 2-метилбензол-1-сульфонилхлорид (13 мг, 0,07 ммоль) и пиридин (8 мкл, 0,094 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным раствором соли. После экстракции дихлорметаном, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением требуемого соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 11,51 (с, 1H), 9,63 (дд, J=6,0, 2,0 Гц, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,21 (дд, J=3,2, 1,6 Гц, 1H), 7,94 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,46 (м, 1H), 7,31 (м, 4H), 7,03 (с, 1H), 6,95 (м, 3H), 5,89 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 4,22 (м, 1H), 3,85 (м, 1H), 2,69 (с, 3H), 2,19-1,70 (м, 6H).

Стадия 11: Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-2-метилбензолсульфонамида

К N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-2-метилбензолсульфонамиду (19 мг, 0,033 ммоль), полученному на стадии 10, добавляли 1М водный раствор хлористоводородной кислоты и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После экстракции этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением требуемого соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,42 (с, 1H), 10,31 (с, 1H), 9,75 (м, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,17 (м, 1H), 7,75 (м, 2H), 7,43 (м, 3H), 7,03 (м, 1H), 6,91 (м, 1H), 5,91 (м, 1H), 2,65 (с, 3H).

<Пример 32> Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-2-хлорбензолсульфонамида

Стадии 1-9: Получение 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамина

Осуществляли способ, аналогично указанному для стадий 1-9 примера 2, и получали требуемое соединение, 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин.

Стадия 10: Получение 2-хлор-N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)бензолсульфонамида

2,6-Дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин (20 мг, 0,047 ммоль), полученный на стадии 9, добавляли и растворяли в дихлорметане. К реакционному раствору добавляли 2-хлорбензол-1-сульфонилхлорид (15 мг, 0,07 ммоль) и пиридин (8 мкл, 0,094 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным раствором соли. После экстракции дихлорметаном, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением требуемого соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 11,51 (с, 1H), 9,62 (дд, J=6,4, 1,6 Гц, 1H), 8,98 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,19 (дд, J=3,2, 1,6 Гц, 1H), 8,04 (м, 1H), 7,52 (м, 2H), 7,38 (м, 3H), 6,94 (м, 2H), 5,89 (дд, J=8,0, 2,4 Гц, 1H), 4,23 (м, 1H), 3,85 (м, 1H), 2,19-1,70 (м, 6H).

Стадия 11: Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-2-хлорбензолсульфонамида

К 2-хлор-N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)бензолсульфонамиду (20 мг, 0,033 ммоль), полученному на стадии 10, добавляли 1М водный раствор хлористоводородной кислоты и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После экстракции этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением требуемого соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 12,10 (с, 1H), 11,42 (с, 1H), 10,28 (с, 1H), 9,77 (дд, J=6,4, 2,0 Гц, 1H), 9,19 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,30 (дд, J=2,8, 1,6 Гц, 1H), 8,16 (дд, J=6,4, 1,6 Гц, 1H), 7,54 (м, 3H), 7,42 (м, 1H), 7,01 (м, 1H), 6,94 (м, 1H).

<Пример 33> Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-3-хлорбензолсульфонамида

Стадии 1-9: Получение 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамина

Осуществляли способ, аналогично указанному для стадий 1-9 примера 2, и получали требуемое соединение, 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин.

Стадия 10: Получение 3-хлор-N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)бензолсульфонамида

2,6-Дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин (20 мг, 0,047 ммоль), полученный на стадии 9, добавляли и растворяли в дихлорметане. К реакционному раствору добавляли 3-хлорбензол-1-сульфонилхлорид (15 мг, 0,07 ммоль) и пиридин (8 мкл, 0,094 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным раствором соли. После экстракции дихлорметаном, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением требуемого соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 11,54 (с, 1H), 9,64 (дд, J=6,0, 2,0 Гц, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,20 (дд, J=3,2, 1,6 Гц, 1H), 7,80 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,65 (м, 1H), 7,55 (м, 1H), 7,53 (м, 3H), 7,40 (м, 2H), 7,01 (м, 3H), 5,90 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 4,23 (м, 1H), 3,85 (м, 1H), 2,23-1,77 (м, 6H).

Стадия 11: Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-3-хлорбензолсульфонамида

К 3-хлор-N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)бензолсульфонамиду (20 мг, 0,033 ммоль), полученному на стадии 10, добавляли 1М водный раствор хлористоводородной кислоты и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После экстракции этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением требуемого соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 12,04 (с, 1H), 9,78 (дд, J=6,0, 1,6 Гц, 1H), 9,16 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,33 (дд, J=2,8, 2,0 Гц, 1H), 7,89 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,76 (м, 1H), 7,52 (м, 2H), 7,40 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,04 (м, 2H).

<Пример 34> Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-2,3-дихлорбензолсульфонамида

Стадии 1-9: Получение 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамина

Осуществляли способ, аналогично указанному для стадий 1-9 примера 2, и получали требуемое соединение, 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин.

Стадия 10: Получение 2,3-дихлор-N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)бензолсульфонамида

2,6-Дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин (20 мг, 0,047 ммоль), полученный на стадии 9, добавляли и растворяли в дихлорметане. К реакционному раствору добавляли 2,3-дихлорбензол-1-сульфонилхлорид (17 мг, 0,07 ммоль) и пиридин (8 мкл, 0,094 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным раствором соли. После экстракции дихлорметаном, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением требуемого соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 11,55 (с, 1H), 9,63 (т, J=6,0 Гц, 1H), 8,99 (д, J=6,0 Гц, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,97 (т, J=5,6 Гц, 1H), 7,68 (т, J=6,0 Гц, 1H), 7,48 (м, 1H), 7,30 (м, 2H), 6,93 (м, 2H), 5,89 (м, 1H), 4,22 (м, 1H), 3,84 (м, 1H), 2,19-1,72 (м, 6H).

Стадия 11: Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-2,3-дихлорбензолсульфонамида

К 2,3-дихлор-N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)бензолсульфонамиду (21 мг, 0,033 ммоль), полученному на стадии 10, добавляли 1М водный раствор хлористоводородной кислоты и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После экстракции этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением требуемого соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 12,17 (с, 1H), 11,53 (с, 1H), 10,74 (с, 1H), 9,76 (д, J=7,6 Гц, 1H), 9,21 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,32 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,10 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,71 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,51 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,37 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,00 (м, 2H).

<Пример 35> Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)бензолсульфонамида

Стадии 1-9: Получение 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамина

Осуществляли способ, аналогично указанному для стадий 1-9 примера 2, и получали требуемое соединение, 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин.

Стадия 10: Получение N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)бензолсульфонамида

2,6-Дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин (20 мг, 0,047 ммоль), полученный на стадии 9, добавляли и растворяли в дихлорметане. К реакционному раствору добавляли бензолсульфонилхлорид (12 мг, 0,07 ммоль) и пиридин (8 мкл, 0,094 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным раствором соли. После экстракции дихлорметаном, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением требуемого соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 11,49 (с, 1H), 9,62 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,98 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,19 (м, 1H), 7,80 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,58 (м, 1H), 7,48 (м, 2H), 7,37 (м, 1H), 7,28 (м, 1H), 6,97 (м, 2H), 6,87 (с, 1H), 5,89 (д, J=10,4 Гц, 1H), 4,23 (м, 1H), 3,85 (м, 1H), 2,23-1,73 (м, 6H).

Стадия 11: Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)бензолсульфонамида

К N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)бензолсульфонамиду (19 мг, 0,033 ммоль), полученному на стадии 10, добавляли 1М водный раствор хлористоводородной кислоты и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После экстракции этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением требуемого соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 13,19 (с, 1H), 11,39 (с, 1H), 9,51 (д, J=8,0 Гц, 1H), 9,10 (с, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,98 (дд, J=2,8, 1,6 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,41 (м, 1H), 7,32 (м, 2H), 7,11 (м, 1H), 6,76 (м, 2H).

<Пример 36> Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-2,3-дигидробензофуран-7-сульфонамида

Стадии 1-9: Получение 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамина

Осуществляли способ, аналогично указанному для стадий 1-9 примера 2, и получали требуемое соединение, 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин.

Стадия 10: Получение N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-2,3-дигидробензофуран-7-сульфонамида

2,6-Дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин (20 мг, 0,047 ммоль), полученный на стадии 9, добавляли и растворяли в дихлорметане. К реакционному раствору добавляли 2,3-дигидробензофуран-7-сульфонилхлорид (15 мг, 0,07 ммоль) и пиридин (8 мкл, 0,094 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным раствором соли. После экстракции дихлорметаном, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением требуемого соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 11,47 (с, 1H), 9,62 (дд, J=6,0, 2,0 Гц, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,17 (дд, J=2,8, 1,6 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=7,2, 0,8 Гц, 1H), 7,41 (м, 2H), 7,15 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,39 (м, 2H), 5,90 (дд, J=8,0, 2,4 Гц, 1H), 4,76 (т, J=8,8 Гц, 2H), 4,23 (м, 1H), 3,85 (м, 1H), 3,24 (т, J=8,8 Гц, 2H), 2,23-1,71 (м, 6H).

Стадия 11: Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-2,3-дигидробензофуран-7-сульфонамида

К N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-2,3-дигидробензофуран-7-сульфонамиду (20 мг, 0,033 ммоль), полученному на стадии 10, добавляли 1М водный раствор хлористоводородной кислоты и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После экстракции этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением требуемого соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,47 (ушир.с, 1H), 9,63 (ушир.с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,15 (дд, J=2,8, 2,0 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=6,0, 1,2 Гц, 1H), 7,37 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,08 (м, 2H), 7,02 (м, 1H), 6,91 (т, J=7,6 Гц, 1H), 4,63 (т, J=8,8 Гц, 2H), 3,22 (т, J=8,8 Гц, 2H).

<Пример 37> Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)бензофуран-7-сульфонамида

Стадии 1-9: Получение 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамина

Осуществляли способ, аналогично указанному для стадий 1-9 примера 2, и получали требуемое соединение, 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин.

Стадия 10: Получение N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)бензофуран-7-сульфонамида

2,6-Дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин (20 мг, 0,047 ммоль), полученный на стадии 9, добавляли и растворяли в дихлорметане. К реакционному раствору добавляли бензофуран-7-сульфонилхлорид (15 мг, 0,07 ммоль) и пиридин (8 мкл, 0,094 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным раствором соли. После экстракции дихлорметаном, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением требуемого соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 11,41 (с, 1H), 9,59 (дд, J=6,0, 2,0 Гц, 1H), 8,94 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,14 (дд, J=2,8, 2,0 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=6,8, 1,2 Гц, 1H), 7,78 (м, 2H), 7,37 (м, 1H), 7,31 (м, 2H), 5,88 (дд, J=8,0, 2,4 Гц, 1H), 4,23 (м, 1H), 3,84 (м, 1H), 2,19-I.72 (м, 6H).

Стадия 11: Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)бензофуран-7-сульфонамида

К N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)бензофуран-7-сульфонамиду (20 мг, 0,033 ммоль), полученному на стадии 10, добавляли 1М водный раствор хлористоводородной кислоты и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После экстракции этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением требуемого соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 13,87 (с, 1H), 11,55 (с, 1H), 10,51 (с, 1H), 9,74 (д, J=14,8 Гц, 1H), 9,02 (с, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,20 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,98 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,63 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,37 (м, 1H), 7,11 (м, 3H), 7,01 (м, 1H).

<Пример 38> Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)хроман-8-сульфонамида

Стадии 1-9: Получение 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамина

Осуществляли способ, аналогично указанному для стадий 1-9 примера 2, и получали требуемое соединение, 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин.

Стадия 10: Получение N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)хроман-8-сульфонамида

2,6-Дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин (20 мг, 0,047 ммоль), полученный на стадии 9, добавляли и растворяли в дихлорметане. К реакционному раствору добавляли хроман-8-сульфонилхлорид (16 мг, 0,07 ммоль) и пиридин (8 мкл, 0,094 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным раствором соли. После экстракции дихлорметаном, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением требуемого соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 11,47 (с, 1H), 9,62 (дд, J=6,0, 1,6 Гц, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,16 (дд, J=2,8, 1,6 Гц, 1H), 7,67 (м, 1H), 7,46 (м, 1H), 7,33 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=6,0, 1,6 Гц, 1H), 6,90 (м, 3H), 5,89 (м, 1H), 4,37 (т, J=5,2 Гц, 2H), 4,24 (м, 1H), 3,85 (м, 1H), 2,80 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,23-1,73 (м, 6H).

Стадия 11: Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)хроман-8-сульфонамида

К N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)хроман-8-сульфонамиду (20 мг, 0,033 ммоль), полученному на стадии 10, добавляли 1М водный раствор хлористоводородной кислоты и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После экстракции этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением требуемого соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,08 (с, 1H), 9,91 (ушир.с, 1H), 9,78 (дд, J=6,4, 1,6 Гц, 1H), 9,18 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,30 (дд, J=2,8, 2,0 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=6,4, 1,6 Гц, 1H), 7,51 (м, 1H), 7,23 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,00 (м, 1H), 6,96 (м, 2H), 3,97 (т, J=4,8 Гц, 2H), 2,75 (т, J=6,4 Гц, 2H), 1,09 (м, 2H).

<Пример 39> Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-2-метилбензо[d]тиазол-6-сульфонамида

Стадии 1-9: Получение 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамина

Осуществляли способ, аналогично указанному для стадий 1-9 примера 2, и получали требуемое соединение, 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин.

Стадия 10: Получение N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-2-метилбензо[d]тиазол-6-сульфонамида

2,6-Дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин (20 мг, 0,047 ммоль), полученный на стадии 9, добавляли и растворяли в дихлорметане. К реакционному раствору добавляли 2-метилбензо[d]тиазол-6-сульфонилхлорид (17 мг, 0,07 ммоль) и пиридин (8 мкл, 0,094 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным раствором соли. После экстракции дихлорметаном, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением требуемого соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 11,46 (с, 1H), 9,59 (дд, J=6,0, 1,6 Гц, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,33 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,10 (дд, J=3,2, 1,6 Гц, 1H), 8,00 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=6,8, 2,0 Гц, 1H), 7,43 (м, 1H), 7,00 (м, 1H), 6,92 (м, 1H), 6,74 (д, J=1,6 Гц, 1H), 5,89 (дд, J=8,0, 2,4 Гц, 1H), 4,24 (м, 1H), 3,84 (м, 1H), 2,88 (с, 3H), 2,22-1,80 (м, 6H).

Стадия 11: Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-2-метилбензо[d]тиазол-6-сульфонамида

К N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-2-метилбензо[d]тиазол-6-сульфонамиду (21 мг, 0,033 ммоль), полученному на стадии 10, добавляли 1М водный раствор хлористоводородной кислоты и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После экстракции этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением требуемого соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,42 (ушир.с, 1H), 9,62 (ушир.с, 1H), 8,95 (с, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,50 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,05 (м, 2H), 7,81 (дд, J=6,8, 1,6 Гц, 1H), 7,10 (м, 2H), 6,99 (м, 1H), 2,84 (с, 3H).

<Пример 40> Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-1-метил-1Н-индол-5-сульфонамида

Стадии 1-9: Получение 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамина

Осуществляли способ, аналогично указанному для стадий 1-9 примера 2, и получали требуемое соединение, 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин.

Стадия 10: Получение N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-1-метил-1Н-индол-5-сульфонамида

2,6-Дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин (20 мг, 0,047 ммоль), полученный на стадии 9, добавляли и растворяли в дихлорметане. К реакционному раствору добавляли 1-метил-1Н-индол-5-сульфонилхлорид (16 мг, 0,07 ммоль) и пиридин (8 мкл, 0,094 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным раствором соли. После экстракции дихлорметаном, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением требуемого соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 11,29 (с, 1H), 9,99 (с, 1H), 9,57 (дд, J=6,0, 1,6 Гц, 1H), 9,02 (с, 1H), 8,96 (с, 1H), 8,07 (дд, J=2,8, 2,0 Гц, 1H), 8,00 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=6,8, 1,6 Гц, 1H), 7,51 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,08 (м, 2H), 6,99 (м, 1H), 6,62 (д, J=2,4 Гц, 1H), 5,86 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 4,05 (м, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,75 (м, 1H), 2,41-1,65 (м, 6H).

Стадия 11: Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-1-метил-1Н-индол-5-сульфонамида

К N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-1-метил-1Н-индол-5-сульфонамиду (20 мг, 0,033 ммоль), полученному на стадии 10, добавляли 1М водный раствор хлористоводородной кислоты и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После экстракции этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением требуемого соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 12,04 (с, 1H), 11,59 (ушир.с, 1H), 9,86 (с, 1H), 9,76 (дд, J=6,0, 2,0 Гц, 1H), 9,16 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,26 (м, 2H), 7,72 (м, 1H), 7,53 (м, 1H), 7,33 (м, 1H), 7,14 (д, J=3,2 Гц, 1H), 6,97 (м, 2H), 6,57 (дд, J=2,4, 0,8 Гц, 1H), 3,77 (с, 3H).

<Пример 41> Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-1-метил-1Н-индол-4-сульфонамида

Стадии 1-9: Получение 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамина

Осуществляли способ, аналогично указанному для стадий 1-9 примера 2, и получали требуемое соединение, 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин.

Стадия 10: Получение N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-1-метил-1Н-индол-4-сульфонамида

2,6-Дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин (20 мг, 0,047 ммоль), полученный на стадии 9, добавляли и растворяли в дихлорметане. К реакционному раствору добавляли 1-метил-1Н-индол-4-сульфонилхлорид (16 мг, 0,07 ммоль) и пиридин (8 мкл, 0,094 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным раствором соли. После экстракции дихлорметаном, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением требуемого соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 11,27 (с, 1H), 10,18 (с, 1H), 9,57 (дд, J=5,6, 2,0 Гц, 1H), 9,05 (с, 1H), 8,96 (с, 1H), 8,15 (дд, J=2,8, 2,0 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,51 (м, 1H), 7,25 (м, 1H), 7,01 (м, 3H), 6,82 (д, J=2,8 Гц, 1H), 5,87 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 4,08 (м, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,76 (м, 1H), 2,35-1,63 (м, 6H).

Стадия 11: Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-1-метил-1Н-индол-4-сульфонамида

К N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-1-метил-1Н-индол-4-сульфонамиду (20 мг, 0,033 ммоль), полученному на стадии 10, добавляли 1М водный раствор хлористоводородной кислоты и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После экстракции этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением требуемого соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 12,12 (с, 1H), 11,89 (ушир.с, 1H), 10,50 (с, 1H), 9,77 (д, J=6,8 Гц, 1H), 9,22 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,28 (дд, J=2,8, 2,0 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=6,8, 0,8 Гц, 1H), 7,53 (м, 1H), 7,25 (м, 1H), 7,11 (д, J=3,2 Гц, 1H), 6,97 (м, 2H), 6,88 (м, 1H), 3,73 (с, 3H).

<Пример 42> Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-1-метил-1Н-индол-7-сульфонамида

Стадии 1-9: Получение 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамина

Осуществляли способ, аналогично указанному для стадий 1-9 примера 2, и получали требуемое соединение, 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин.

Стадия 10: Получение N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-1-метил-1Н-индол-7-сульфонамида

2,6-Дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин (20 мг, 0,047 ммоль), полученный на стадии 9, добавляли и растворяли в дихлорметане. К реакционному раствору добавляли 1-метил-1Н-индол-7-сульфонилхлорид (16 мг, 0,07 ммоль) и пиридин (8 мкл, 0,094 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным раствором соли. После экстракции дихлорметаном, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением требуемого соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 11,59 (с, 1H), 9,65 (дд, J=6,0, 2,0 Гц, 1H), 9,01 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,26 (дд, J=2,8, 2,0 Гц, 1H), 7,84 (м, 2H), 7,16 (м, 3H), 7,06 (ушир.с, 1H), 6,97 (м, 1H), 6,87 (м, 1H), 6,63 (д, J=3,2 Гц, 1H), 5,90 (дд, J=8,0, 2,4 Гц, 1H), 4,29 (с, 3H), 4,25 (м, 1H), 3,85 (м, 1H), 2,23-1,70 (м, 6H).

Стадия 11: Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-1-метил-1Н-индол-7-сульфонамида

К N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-1-метил-1Н-индол-7-сульфонамиду (20 мг, 0,033 ммоль), полученному на стадии 10, добавляли 1М водный раствор хлористоводородной кислоты и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После экстракции этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением требуемого соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 12,13 (с, 1H), 11,64 (ушир.с, 1H), 10,34 (ушир.с, 1H), 9,77 (дд, J=6,4, 1,2 Гц, 1H), 9,25 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 7,92 (дд, J=7,2, 0,8 Гц, 1H), 7,85 (дд, J=7,2, 0,8 Гц, 1H), 7,39 (м, 1H), 7,12 (м, 2H), 7,00 (м, 1H), 6,93 (м, 1H), 6,62 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,35 (с, 3H).

<Пример 43> Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-сульфонамида

Стадии 1-9: Получение 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамина

Осуществляли способ, аналогично указанному для стадий 1-9 примера 2, и получали требуемое соединение, 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин.

Стадия 10: Получение N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-сульфонамида

2,6-Дифтор-N^1-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин (20 мг, 0,047 ммоль), полученный на стадии 9, добавляли и растворяли в дихлорметане. К реакционному раствору добавляли 1-метил-1Н-пиразол-4-сульфонилхлорид (13 мг, 0,07 ммоль) и пиридин (8 мкл, 0,094 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным раствором соли. После экстракции дихлорметаном, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением требуемого соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 11,54 (с, 1H), 9,63 (дд, J=6,0, 2,0 Гц, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,63 (м, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,24 (дд, J=2,8, 2,0 Гц, 1H), 7,69 (м, 2H), 7,40 (м, 1H), 7,30 (м, 1H), 7,20 (ушир.с, 1H), 6,98 (м, 2H), 5,89 (дд, J=8,0, 2,4 Гц, 1H), 4,22 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,83 (м, 1H), 2,22-1,72 (м, 6H).

Стадия 11: Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-сульфонамида

К N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-сульфонамиду (19 мг, 0,033 ммоль), полученному на стадии 10, добавляли 1М водный раствор хлористоводородной кислоты и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После экстракции этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением требуемого соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,60 (с, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,20 (дд, J=3,2, 1,6 Гц, 1H), 7,71 (д, J=10,4 Гц, 2H), 7,41 (м, 1H), 6,98 (м, 2H), 3,86 (с, 3H).

<Пример 44> Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-5-хлортиофен-4-сульфонамида

Стадии 1-9: Получение 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамина

Осуществляли способ, аналогично указанному для стадий 1-9 примера 2, и получали требуемое соединение, 2,6-дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин.

Стадия 10: Получение 5-хлор-N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)тиофен-2-сульфонамида

2,6-Дифтор-N¹-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-ил)бензол-1,3-диамин (20 мг, 0,047 ммоль), полученный на стадии 9, добавляли и растворяли в дихлорметане. К реакционному раствору добавляли 5-хлортиофен-2-сульфонилхлорид (15 мг, 0,07 ммоль) и пиридин (8 мкл, 0,094 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным раствором соли. После экстракции дихлорметаном, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением требуемого соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 11,58 (с, 1H), 9,64 (дд, J=6,0, 2,0 Гц, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,39 (м, 1H), 8,25 (дд, J=2,8, 2,0 Гц, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,36 (м, 1H), 7,27 (д, J=4,0 Гц, 1H), 6,99 (м, 2H), 6,86 (д, J=4,4 Гц, 1H), 5,89 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 4,24 (м, 1H), 3,84 (с, 1H), 2,22-1,72 (м, 6H).

Стадия 11: Получение N-(3-(3-(9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)-2,4-дифторфенил)-5-хлортиофен-2-сульфонамида

К 5-хлор-N-(2,4-дифтор-3-(3-(9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)пиридин-2-иламино)фенил)тиофен-2-сульфонамиду (20 мг, 0,033 ммоль), полученному на стадии 10, добавляли 1М водный раствор хлористоводородной кислоты и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После экстракции этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией, с получением требуемого соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 13,88 (с, 1H), 11,52 (с, 1H), 10,56 (с, 1H), 9,68 (д, J=7,8 Гц, 1H), 9,02 (с, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,19 (дд, J=2,8, 1,6 Гц, 1H), 7,37 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,24 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,16 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,03 (м, 1H).

<Экспериментальный пример 1> Эксперимент по влиянию киназной активности на В-Raf

Для проверки ингибирующей активности соединений настоящего изобретения в отношении В-Raf киназы, проводили следующие опыты.

(1) Серийная передача сигнала

В пробирку для центрифуги добавляли 20 мкл разбавляющего растворителя (20 мМ MOPS, рН 7,2, 25 мМ β-глицеринфосфата, 5 мМ EGTA, 1 мМ ортованадата натрия, 1 мМ дитиотрейтола) и 10 мкл смешанного раствора Mg/АТФ (500 мМ АТФ, 75 мМ хлорида магния), добавляли производное соединение формулы 1 или соединений примеров не добавляли в качестве контрольной группы, и затем добавляли 1 нг активированного B-Raf, 0,4 нг инактивированного МЕК1 и 1 мкг инактивированного МАРК2. Растворы в пробирке собирали на дне посредством центрифугирования и давали взаимодействовать при 30°С в течение 30 минут. После отбора 4 мкл смешанного раствора, тест продолжали на следующей стадии.

(2) Фосфорилирование матричного белка МВР МАРК2

К 4 мкл смешанного раствора, полученного на стадии (1), добавляли 10 мкл растворителя разведения, 20 мкг МВР, используемого в качестве матрицы, и 10 мкл разведенного [γ-32P]ATФ(1 мкКи/мкл). Растворы в пробирке собирали на дне посредством центрифугирования и давали взаимодействовать при 30°С в течение 30 минут. 25 мкл взаимодействующего раствора осторожно помещали в центр фильтровальной бумаги (2 см×2 см Р81) на 30 секунд. После этого, фильтровальную бумагу очищали три раза 0,75% фосфорной кислотой в течение 10 минут, и один раз ацетоном в течение 5 минут. Затем фильтровальную бумагу помещали в сосуд для подсчета сцинтилляций и добавляли туда 5 мл сцинтилляционного коктейля. Скорость ингибирования (IC₅₀) в отношении активности B-Raf измеряли путем подсчета радиоактивности при использовании счетчика сцинтилляций, проводя сопоставление с контрольной группой. Результаты определения представлены в приведенной ниже таблице 2.

Как видно из приведенной выше таблицы 2, было подтверждено, что соединения согласно настоящему изобретению обладают требуемым ингибирующим воздействием в отношении активности B-Raf, предоставляя скорость ингибирования в отношении активности B-Raf, равную 0,001-1,8 мкМ. Было подтверждено, что большинство соединений обладают требуемой ингибирующей активностью в отношенииB-Raf, со степенью ингибирования при концентрации менее 1 мкМ.

<Экспериментальный пример 2> Эксперимент по ингибированию клеточной активности B-Raf

Для проверки ингибирующей способности соединений настоящего изобретения в отношенииклеточной активности B-Raf, проводили следующие эксперименты на клеточной линии А375Р (АТСС). Клеточную линию А375Р (АТСС) получали от пациента с меланомой человека, и в ней имелась мутация V600Е B-Raf гена. Клетку А375 выдерживали в DMEM с добавкой 10% фетальной телячьей сыворотки, глутамина (2 мМ), пенициллина (100 Ед/мл) и стрептомицина (100 мкг/мл). Клетки выдерживали при 37°С в 5% СО₂ и при 100%-ной влажности. Для проведения теста на ингибирование роста, клетки высевали с использованием белого 384-луночного микропланшета, при концентрации 1000 клеток/20 мкл посева на 1 лунку. Через 24 часа добавляли 5 мкл 5×исходного раствора лекарственного средства. Все лекарственные средства первоначально готовили в виде 200×исходного раствора в ДМСО, и конечная концентрация в ДМСО составляла 0,5%. Клетки инкубировали при 37°С в течение 72 часов. В случае анализа с МТТ использовали набор “CellTiter 96(R) Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (G4100)” от Promega Corp. В каждую лунку помещали 15 мкл раствора красителя из набора Promega, и выращивали в инкубаторе в течение 4 часов. Добавляли 100 мкл каждого вещества солюбилизирующего/стоп-раствора из набора, и снова выдерживали в инкубаторе в течение 24 часов. Затем определяли поглощение, используя 96-луночный планшет-ридер при длине волны поглощения 570 нм. Исходя из отрицательного контроля, измеренное поглощение переводили в относительную токсичность для клеток по концентрации, и рассчитывали ЕС₅₀ (половина максимально эффективной концентрации). Результаты этого представлены в приведенной ниже таблице 3.

Как видно из приведенной выше таблицы 3, было подтверждено, что соединения согласно настоящему изобретениюобладают требуемым ингибирующим эффектом в отношении клеточной активности А375Р, предоставляя скорость ингибирования в отношении клеточной активности А375Рпри 0,006-11,2 мкМ. Было подтверждено, что большинство соединений обладают требуемой противораковой ингибирующей активностью, со скоростью ингибирования при концентрации менее 1 мкМ.

Таким образом, соединения, представленные в примерах настоящего изобретения, можно с большой пользой применять в качестве лекарственного средства при заболеваниях, связанных с аномальной активностью B-Raf, раке, включая, в частности, меланому, колоректальный рак, рак почек, рак предстательной железы, рак щитовидной железы, рак яичников.

Между тем, производные пуринилпиридиниламино-2,4-дифторфенилсульфонамида можно составить в композиции в виде различных форм в зависимости от предназначения. Далее в настоящем описании приведены примеры нескольких способов составления препаратов, содержащих соединения, представленные формулой 1. Однако настоящее изобретение не ограничивается ими.

<Пример получения 1> Получение порошков

Порошки готовили, смешивая указанные выше компоненты и помещая их в воздухонепроницаемые пакеты.

<Пример получения 2> Получение таблеток

Таблетки готовили, смешивая указанные выше компоненты, при помощи стандартного способа получения таблеток.

<Пример получения 3> Получение капсул

Капсулы готовили, смешивая указанные выше компоненты, при помощи стандартного способа получения капсул, и заполняли ими желатиновые капсулы.

<Пример получения 4> Получение препаратов для инъекций

Препараты для инъекций готовили, используя представленное содержание каждого компонента при помощи стандартного способа получения препаратов для инъекций.

<Пример получения 5> Получение продукта лечебного питания

Указанные выше витамины и минералы смешивали в соответствии с предпочтительным процентным соотношением в композиции для продукта здорового питания, но их можно смешивать в соответствии с регулируемым соотношением композиции. Согласно стандартному способу получения продуктов лечебного питания, компоненты смешивали и гранулировали.

<Пример получения 6> Получение лечебного напитка

В соответствии со стандартным способом приготовления лечебных напитков, указанные выше составляющие смешивали и перемешивали/нагревали при 85°С в течение 1 часа. Затем смесь фильтровали и помещали в стерилизованные контейнеры на 2 л, затем герметизировали и снова стерилизовали, и хранили в холодильнике до использования композиции в качестве лечебных напитков.

Указанные выше компоненты смешивали в предпочтительном соотношении для получения предпочтительных напитков, но их можно смешивать в регулируемом и модифицируемом соотношении в соответствии с местными и национальными предпочтениями, включая класс людей-потребителей, страну-потребитель, применение и т.д.

<Пример получения 7> Получение других продуктов лечебного питания

7-1. Получение напитков

Напитки получали с композицией и содержанием, представленными выше, при помощи стандартного способа получения напитков.

7-2. Получение жевательных резинок

Жевательные резинки получали с композицией и содержанием, представленными выше, при помощи стандартного способа получения жевательных резинок.

7-3. Получение конфет

Конфеты получали с композицией и содержанием, представленными выше, при помощи стандартного способа получения конфет.

7-4. Получение продуктов с пшеничной мукой

Продукты питания, укрепляющие здоровье, получали добавлением 0,5-5 PBW (массовых частей) производного пуринилпиридиниламино-2,4-дифторфенилсульфонамида формулы 1 к 100 PBW муки, и использовали данную смесь для изготовления хлеба, пирожков, печенья, крекеров и макаронных изделий.

7-5. Получение молочных продуктов

Различные молочные продукты, такие как масло и мороженое, получали добавлением 5-10 PBW производного пуринилпиридиниламино-2,4-дифторфенилсульфонамида формулы 1 к 100 PBW молока, и используя данное молоко.

7-6. Получение Sunsik (природная порошкообразная пища)

Нешлифованный рис, ячмень, клейкий рис и койке слезы Иовы предварительно желатинизировали, сушили при помощи электричества и измельчали до размера зерен в 60 меш. Черные бобы, семена черного кунжута и семена периллы обрабатывали паром, сушили при помощи электричества и измельчали до размера зерен в 60 меш. Подготовленные зерна, семена и орехи и производное пуринилпиридиниламино-2,4-дифторфенилсульфонамида формулы 1 смешивали в следующем соотношении, с получением sunsik (природной порошкообразной пищи).

Реферат

Изобретение относится к новому производному пуринилпиридиниламино-2,4-дифторфенилсульфонамиду формулы 1 и его фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают свойствами ингибирования сверхактивности Raf-киназы и могут быть использованы для предупреждения или лечения заболеваний, опосредованных действием Raf-киназы, таких как рак, в частности меланома. В формуле 1 R представляет собой метил; этил; пропил; изопропил; бутил; изобутил; циклопропил; циклобутил; циклопентил; циклогексил; С-Сарил, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из хлора, фтора, брома, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, метокси, этокси, пропокси, бутокси, трифторметокси, фторметокси, дифторметокси и трифторэтокси; С-Сгетероарил, состоящий из одного или двух колец, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из хлора, фтора, брома, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, метоксикарбонила, этоксикарбонила, пропоксикарбонила, бутоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила и диоксоланила; С-Сгетероциклоалкил, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из хлора, фтора, брома, метила, этила, пропила, изопропила, бутила и изобутила; или С-Сарил-линейный или разветвленный C-Салкил, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из хлора, фтора, брома, нитро, метила, этила, пропила, изопропила, бутила и изобутила, причем гетероарил и гетероциклоалкил содержат в кольце один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S. Из�

Формула

1. Производное пуринилпиридиниламино-2,4-дифторфенилсульфонамида, представленное приведенной далее формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль

где R представляет собой метил; этил; пропил; изопропил; бутил; изобутил; циклопропил; циклобутил; циклопентил; циклогексил; С₅-С₆арил, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из хлора, фтора, брома, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, метокси, этокси, пропокси, бутокси, трифторметокси, фторметокси, дифторметокси и трифторэтокси; С₅-С₁₂гетероарил, состоящий из одного или двух колец, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из хлора, фтора, брома, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, метоксикарбонила, этоксикарбонила, пропоксикарбонила, бутоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила и диоксоланила; С₅-С₆гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из хлора, фтора, брома, метила, этила, пропила, изопропила, бутила и изобутила; или С₅-С₆арил-линейный или разветвленный C₁-С₆алкил, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из хлора, фтора, брома, нитро, метила, этила, пропила, изопропила, бутила и изобутила, причем гетероарил и гетероциклоалкил содержат в кольце один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S.

4. Способ получения производного пуринилпиридиниламино-2,4-дифторфенилсульфонамида по п.1, включающий стадию взаимодействия соединения формулы 2 с соединением формулы 3 в присутствии основания и растворителя, с получением соединения формулы 1, как показано в приведенной ниже схеме реакций 1:
[Схема реакций 1]

где R является таким, как определено в формуле 1 п.1.

6. Способ получения производного пуринилпиридиниламино-2,4-дифторфенилсульфонамида по п.1, включающий стадию взаимодействия соединения формулы 4 с соединением формулы 5 в присутствии основания и растворителя, с получением соединения формулы 1, как показано в приведенной ниже схеме реакций 2:
[Схема реакций 2]

где R является таким, как определено в формуле 1 п.1.