Новые антагонисты р2х7 рецепторов, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения и применение на их основе - RU2347778C2

Описание

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Реферат

В данном изобретении предложены антагонисты Р2Х7 рецепторов формулы (IA),

или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где р означает 0, 1 или 2; каждый из R¹ независимо представляет собой галоген или С_1-6алкил, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, галогена и C_1-6алкокси; q означает 0, 1 или 2; каждый из R⁴ независимо представляет собой галоген или С_1-6алкил, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, галогена и С_1-6алкокси; m означает 0, 1, 2 или 3; X представляет собой -C(O)NH- или -NHC(O)-; n означает 1 или 2; в каждой группировке CR⁵R⁶ каждый из R⁵ и R⁶ независимо представляет собой водород, С_1-6алкил, или R⁵ и R⁶ вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, могут образовывать 3-6-членное циклоалкильное кольцо; R² представляет собой 4-9-членную циклоалкильную кольцевую систему, которая может быть возможно замещена; один из Y или Z представляет собой азот, а другой представляет собой группу CR³, где R³ представляет собой группу формулы (IIA)

где X¹ представляет собой атом кислорода или серы либо группу >N-R¹¹, где R¹¹ представляет собой водород или С_1-5алкильную группу, которая может быть возможно замещена; R⁹ представляет собой связь или С_1-5алкиленовую группу, которая может быть возможно замещена; R¹⁰ представляет собой водород, гидроксил, карбоксил, -C(O)OR²⁰, -NR²¹R²², -C(O)NOH или группу -WR²³; или R¹⁰ представляет собой 4-9-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, каждое из которых может включать мостиковые группы, причем указанное карбоциклическое и гетероциклическое кольцо может быть возможно замещено; R²¹ и R²² независимо выбраны из водорода, С_2-7алкенила, С_1-6алкилкарбонила, -SO₂R⁴⁶, -C(O)NHSO₂R⁴⁷, 3-8-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, которое может быть возможно замещено, или R²¹ и R²² могут независимо представлять собой С_1-7алкильную группу, которая может быть возможно замещена; W и W' независимо представляют собой связь, О, S(O)_p, -NR⁵⁷С(О)-, -C(O)NR⁵⁸-, -SO₂NR⁵⁹, -NR⁶⁰SO₂-, >NR⁶¹, С_1-6алкилен или группу -O(CH₂)_1-6-, -S(O)_p(CH₂)_1-6-, -NR⁶²(CH₂)_1-6-, -(СН₂)_1-3О(СН₂)_1-3-, -(CH₂)_1-3S(O)_p(CH₂)_1-3-, -(CH₂)_1-3NR⁶³(CH₂)_1-3-, -(CH₂)_1-3NR⁶⁴C(O)(CH₂)_0-3-, -(CH₂)_1-3C(O)NR⁶⁵(CH₂)_0-3- или -S(O)_p(CH₂)_1-6NR⁶⁶-; p означает 0, 1 или 2; R²³ и R²⁴ независимо представляют собой 3-10-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, которое может быть возможно замещено; каждый из R⁷, R⁸, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ независимо представляет собой атом водорода или С_1-6алкильную группу, возможно замещенную по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, галогена и C_1-6алкокси, или любые из R⁷ и R⁸, R¹⁴ и R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, могут образовывать 3-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо; каждый из R²⁰, R³⁴, R³⁷, R⁴⁶, R⁴⁷, R⁵⁴, R⁵⁵, R⁵⁶, R⁵⁷, R⁵⁸, R⁵⁹, R⁶⁰, R⁶¹, R⁶², R⁶³, R⁶⁴, R⁶⁵, R⁶⁶, R⁶⁷ и R⁶⁸ независимо представляет собой водород или С_1-6алкильную группу, которая может быть возможно замещена; каждый из R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸, R³⁰, R³¹, R³², R³³, R³⁵, R³⁶, R³⁸, R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁸, R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹, R⁵² и R⁵³ независимо представляет собой атом водорода или С_1-6алкильную, С_2-6гидроксиалкильную либо С_3-8циклоалкильную группу, или любые из R²⁵ и R²⁶, R²⁷ и R²⁸, R³⁸ и R³⁹, R⁴¹ и R⁴², R⁴⁸ и R⁴⁹, R⁵⁰ и R⁵¹ вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, могут образовывать 3-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо; и R²⁹ представляет собой арил. Также описываются способы получения соединений формулы IA, фармацевтические композиции содержащие их, способ лечения на их основе и их применение в терапии. Технический результат - получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 7 н. и 9 з.п. ф-лы.

Формула

1. Соединение формулы (IA)

или его фармацевтически приемлемые соль или сольват,

где р означает 0, 1 или 2;

каждый из R¹ независимо представляет собой галоген или С_1-6алкил, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, галогена и С_1-6алкокси;

q означает 0, 1 или 2;

каждый из R⁴ независимо представляет собой галоген или С_1-6алкил, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, галогена и С_1-6алкокси;

m означает 0, 1, 2 или 3;

X представляет собой -C(O)NH- или -NHC(O)-;

n означает 1 или 2;

в каждой группировке CR⁵R⁶ каждый из R⁵ и R⁶ независимо представляет собой водород, С_1-6алкил, или R⁵ и R⁶ вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, могут образовывать 3-6-членное циклоалкильное кольцо;

R² представляет собой 4-9-членную циклоалкильную кольцевую систему, которая может быть возможно замещена по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, гидроксила, -S(O)_fC_1-6алкил, -NR⁷R⁸, -C(O)OR¹², -OC(O)R¹³, -C(O)NR¹⁴R¹⁵, -SO₂NR¹⁶R¹⁷, -NR¹⁸SO₂R¹⁹, C_1-6алкокси, C_1-6гидроксиалкильной или C_1-6алкильной группы, причем C_1-6алкильная группа может быть возможно замещена по меньшей мере одним галогеном; f означает 0, 1 или 2;

один из Y или Z представляет собой азот, а другой представляет собой группу CR³, где R³ представляет собой группу формулы (IIA)

,

где X¹ представляет собой атом кислорода или серы, либо группу >N-R¹¹, где R¹¹ представляет собой водород или С_1-5алкильную группу, которая может быть возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из гидроксила, галогена или С_1-6алкокси; s означает 0 или 1; R⁹ представляет собой связь или С_1-5алкиленовую группу, которая может быть возможно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, галогена и С₁-С₆алкокси;

R¹⁰ представляет собой водород, гидроксил, карбоксил, -C(O)OR²⁰, -NR²¹R²², -C(O)NOH или группу -WR²³;

или R¹⁰ представляет собой 4-9-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, каждое из которых может включать мостиковые группы, причем указанное карбоциклическое и гетероциклическое кольцо может быть возможно замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, гидроксила,=O, карбоксила, циано, С₁-С₆алкила, C₁-С₆гидроксиалкила, группы -W'R²⁴, -C(O)NOH, -(CH₂)_tNR²⁵R²⁶, -(CH₂)_tC(O)NR²⁷R²⁸, -(CH₂)_tR²⁹, (CH₂)_tNR³⁰C(O)R³¹, -S(O)_rR³², NR³³SO₂R³⁴, NR³⁵C(O)NR³⁶S(O)_rR³⁷, S(O)_r(CH₂)_tNR³⁸R³⁹, -NR⁴⁰S(O)_rNR⁴¹R⁴², -S(O)_r(CH₂)_tC(O)OR₄₃ или -M(CH₂)_tC(O)OR⁴⁴, где M представляет собой связь, О или группу >NR⁴⁵; t означает 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

r означает 0, 1 или 2;

R²¹ и R²² независимо выбраны из водорода, С_2-7алкенила, С_1-6алкилкарбонила, -SO₂R⁴⁶, -C(O)NHSO₂R⁴⁷, 3-8-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, которое может быть возможно замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, гидроксила и карбоксила,

или R²¹ и R²² могут независимо представлять собой С_1-7алкильную группу, которая может быть возможно замещена по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, карбоксила, гидроксила, -NH(CH₂)_2-4OH, С_1-6алкокси, С_1-6алкилтио, С_1-6алкоксикарбонила, -NR⁴⁸R⁴⁹, -C(O)NR⁵⁰R⁵¹, -NR⁵²C(O)R⁵³, -NR⁵⁴SO₂R⁵⁵ и -NR⁶⁷C(O)NR⁶⁸SO₂R⁵⁶;

W и W' независимо представляют собой связь, О, S(O)_p, -NR⁵⁷С(О)-, -C(O)NR⁵⁸-, -SO₂NR⁵⁹, -NR⁶⁰SO₂-, >NR⁶¹, С_1-6алкилен или группу -O(СН₂)_1-6-, -S(O)_р(СН₂)_1-6-, -NR⁶²(CH₂)_1-6-, -(CH₂)_1-3O(CH₂)_1-3-, -(CH₂)_1-3S(O)_p(CH₂)_1-3-, -(CH₂)_1-3NR⁶³(CH₂)_1-3-, -(СН₂)_1-3NR⁶⁴С(O)(СН₂)_0-3-, -(CH₂)_1-3C(O)NR⁶⁵(CH₂)_0-3- или -S(O)_p(CH₂)_1-6NR⁶⁶-; р означает 0, 1 или 2;

R²³ и R²⁴ независимо представляют собой 3-10-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, которое может быть возможно замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, =O, =S, нитро, циано, амино, галогена, -SO₂С_1-6алкил, C_1-6алкилкарбонильной, C_1-6алкоксикарбонильной, С_1-6алкиламино, ди-С_1-6алкиламино и С_1-6алкильной группы, причем С_1-6алкильная группа может быть возможно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена и гидроксила;

каждый из R⁷, R⁸, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ независимо представляет собой атом водорода или С_1-6алкильную группу, возможно замещенную по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, галогена и С_1-6алкокси, или любые из R⁷ и R⁸, R¹⁴ и R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ месте с атомом азота, к которому они оба присоединены, могут образовывать 3-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо; каждый из R²⁰, R³⁴, R³⁷, R⁴⁶, R⁴⁷, R⁵⁴, R⁵⁵, R⁵⁶, R⁵⁷, R⁵⁸, R⁵⁹, R⁶⁰, R⁶¹, R⁶², R⁶³, R⁶⁴, R⁶⁵, R⁶⁶, R⁶⁷ и R⁶⁸ независимо представляет собой водород или С_1-6алкильную группу, которая может быть возможно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена и гидроксила;

каждый из R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸, R³⁰, R³¹, R³², R³³, R³⁵, R³⁶, R³⁸, R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁸, R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹, R⁵² и R⁵³ независимо представляет собой атом водорода или С_1-6алкильную, С_2-6гидроксиалкильную либо С_3-8циклоалкильную группу, или любые из R²⁵ и R²⁶, R²⁷ и R²⁸, R³⁸ и R³⁹, R⁴¹ и R⁴², R⁴⁸ и R⁴⁹, R⁵⁰ и R⁵¹ вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, могут образовывать 3-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо; и R²⁹ представляет собой арил.

11. Соединение формулы (IB)

или его фармацевтически приемлемые соль, пролекарство или сольват, где р означает 0, 1 или 2;

каждый R¹ независимо выбран из галогена или возможно замещенного С_1-6алкила,

m означает 0, 1, 2 или 3;

X представляет собой C(O)NH или NHC(O);

n означает 1 или 2;

каждый R⁵ и каждый R⁶ независимо выбраны из водорода или С_1-3алкила, или R⁵ и R⁶ вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, образуют С_3-6циклоалкильное кольцо,

R² представляет собой возможно замещенную циклоалкильную группу; один из Y или Z представляет собой азот, а другой представляет собой группу CR³, где R³ представляет собой водород, или группу R⁷, OR⁷, SR⁷, NR⁷R⁸, где R⁷ и R⁸ независимо выбраны из водорода, возможно замещенной С_1-6алкильной, возможно замещенной циклоалкильной или возможно замещенной гетероциклической группы, или R⁷ и R⁸ вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют возможно замещенное гетероциклическое кольцо, которое может содержать дополнительные гетероатомы и может дополнительно включать мостиковые группы;

q означает 0, 1 или 2;

и каждый R⁴ независимо выбран из галогена или возможно замещенного С_1-6алкила.

16. Способ получения соединения формулы (IA), как оно определено в п.1, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, включающий либо

а) взаимодействие соединения формулы (IVA)

,

где L¹ представляет собой уходящую группу (например гидроксил или галоген), и Y, Z, R¹, R⁴, m, р и q являются такими, как определено в формуле (IA), с соединением формулы (VA)

,

где R², R⁵, R⁶ и n являются такими, как определено в формуле (IA); либо b) взаимодействие соединения формулы (VIA)

где Y, Z, R¹, R⁴, m, p и q являются такими, как определено в формуле (IA), с соединением формулы (VIIA)

,

где L² представляет собой уходящую группу (например гидроксил или галоген), и R², R⁵, R⁶ и n являются такими, как определено в формуле (IA); либо

с) если Y представляет собой N, Z представляет собой CR³, и R³ представляет собой группу формулы (IIA), указанную выше, где s означает 1, и X представляет собой >NR¹¹, взаимодействие соединения формулы (VIIIA)

,

где L³ представляет собой уходящую группу (например галоген, паратолуолсульфонат или метансульфонат), а все другие переменные являются такими, как определено в отношении формулы (IA), с соединением формулы (IXA), H-N(R¹¹)-R⁹-R¹⁰, где R⁹, R¹⁰ и R¹¹ являются такими, как определено в формуле (IIA); либо

d) если Y представляет собой N, Z представляет собой CR³, и R³ представляет собой группу формулы (IIA), где s означает 0, и R⁹ представляет собой С₁-С₅алкиленовую группу, которая может, быть возможно замещенной, как определено выше в отношении формулы (IA), взаимодействие соединения формулы (VIIIA), как оно определено в (с) выше, с соединением формулы (ХА) или (XIA)

где R^9' определен соответствующим образом, так чтобы насыщение алкена или алкина и комбинация с R^9' давали группу формулы R⁹, как определено в формуле (IIA), возможно, с последующей реакцией гидрогенизации; либо

е) если Y представляет собой N, Z представляет собой CR³, и R³ представляет собой группу формулы (IIA), где s означает 0, R⁹ представляет собой (СН₂)₂, и R¹⁰ представляет собой -NR²¹R²², взаимодействие соединения формулы (VIIIA), как оно определено в (с) выше, с соединением формулы (XIIA)

где L⁴ представляет собой уходящую группу (например триалкилолово, триалкилбор или цинк), с последующим взаимодействием с соединением формулы (XIIIA), HNR²¹R²², где R²¹ и R²² являются такими, как определено выше;

f) если Y представляет собой N, Z представляет собой CR³, и R³ представляет собой группу формулы (IIA), где s означает 0, R⁹ представляет собой (СН₂), и R¹⁰ представляет собой -NR¹⁹R²⁰, взаимодействие соединения формулы (VIIIA), как оно определено в (с) выше, с соединением формулы (XIIA), как оно определено в (е) выше, с последующей реакцией окисления и затем взаимодействием с соединением формулы (XIIIA), как оно определено в (е) выше, в условиях восстановительного аминирования; либо

g) если Y представляет собой N, Z представляет собой CR³, и R³ представляет собой группу формулы (IIA), где s означает 0, взаимодействие соединения формулы (VIIIA), как оно определено в (с) выше, с соединением формулы (XIVA)

где R^9' определен соответствующим образом, так чтобы насыщение алкена и комбинация с R^9' давали группу формулы R⁹, как определено в формуле (IIA), и R¹⁰ является таким, как определено в формуле (IIA), с последующим удалением любых защитных групп; либо

h) если Y представляет собой N, Z представляет собой CR³, и R²³ или R²⁴ представляют собой тетразолил, взаимодействие соединения формулы IIA₁ или IIA₂

с соединением формулы PN₃, где Р представляет собой натрий, триалкилсилил, алкилолово или аммоний, с образованием группы формулы IIA₁ или IIA₂, где X¹, R⁹, W, W' являются такими, как определено в IIA; либо

i) если Y представляет собой N, Z представляет собой CR³, и R²³ или R²⁴ представляют собой группу формулы (XVA)

взаимодействие соединения формулы IIA₁ или IIA₂, где IIA₁ или IIA₂ являются такими, как определено в (h) выше, с гидроксиламином с последующей обработкой 1,1'-тиокарбонилдиимидазолом и затем обработкой диоксидом кремния с образованием группы формулы (XVA), где J представляет собой S,

альтернативно, взаимодействие соединения формулы IIA₁ или IIA₂, где IIA₁ или IIA₂ являются такими, как определено в (h) выше, с гидроксиламином с последующей обработкой хлорформиатом с образованием группы формулы (XVA), где J представляет собой О; либо

j) если Y представляет собой N, Z представляет собой CR³, и R²³ или R²⁴ представляют собой группу формулы (XVIA)

,

взаимодействие соединения формулы IIA₃ или IIA₄

с источником фосгена с последующей обработкой формилгидразином и затем обработкой основанием; либо

k) если Y представляет собой N, Z представляет собой CR³, и R²³ или R²⁴ представляют собой группу формулы (XVIIA)

,

взаимодействие соединения формулы IIA₃ или IIA₄, как определено выше в (j), с этилхлорацетатом с последующим взаимодействием с 1,1-диметилэтиловым эфиром (хлорсульфонил)карбаминовой кислоты и последующей обработкой кислотой и основанием с образованием соединения формулы (XVIIA);

и, возможно, после (а), (b), (с), (d), (е), (f), (g), (h), (i), (j) или (k) осуществление одной или более чем одной из следующих операций:

превращение полученного соединения в другое соединение по данному изобретению.