Производные 4-(тио-или селеноксантен-9-илиден)-пиперидина или акридина и их применение в качестве селективных антагонистов рецептора 5-нт2 бета - RU2004116070A

Реферат

1. Соединение формулы

где R1 означает этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил (разветвленный или неразветвленный), гексил (разветвленный или неразветвленный), этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, фенокси-, трифторметил-, трифторметокси-, амино-, диметиламиногруппу, - CON(СН₃)₂ или -CON(C₂H₅)₂, R2 означает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, гексил, гидроксигруппу или водород, или R1 и R2 образуют гетероцикл, R3 означает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, гексил, гидроксигруппу или водород, R4 означает гидрокси-, метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, трифторметил-, амино-, диметиламино-, диэтиламиногруппу, фтор, хлор или бром, метил, этил, пропил, изопропил, бутил или водород, R5 означает метил или водород, R6 означает метил или этил, а Х означает S, N или Se, или фармацевтически приемлемая соль этого соединения, с условием что, если R1 означает этоксигруппу, а Х означает S, то, по крайней мере, один из R2, R3, R4 и R5 не является атомом водорода.

2. Соединение по п.1, где в общей формуле R1 означает изопропил, диметиламино-, метокси- или этоксигруппу, R2 означает этил или водород, или R1 и R2 образуют гетероцикл, R3 означает этил или водород, R4 означает метокси-, гидроксигруппу, этил, метил или водород, R5 означает метил или водород, R6 означает метил, а Х означает S, N или Se, или фармацевтически приемлемая соль этого соединения, с условием что, если R1 означает этоксигруппу, а Х означает S, то, по крайней мере, один из R2, R3, R4 и R5 не является атомом водорода.

3. Соединение по п.2, в котором соединение выбирается из группы, включающей 4-(6-изопропил-1-метокси-тиоксантен-9-илиден)-1-метил-пиперидин, 4-(6-этокси-1-этил-тиоксантен-9-илиден)-1-метил-пиперидин, 4-(6-этокси-1-метокси-тиоксантен-9-илиден)-1-метил-пиперидин, 4-(6-метокси-1-метокси-тиоксантен-9-илиден)-1-метил-пиперидин, 4-(6-диметиламино-1-метокси-тиоксантен-9-илиден)-1-метилпиперидин, 4-(6-диметиламино-1-гидрокси-тиоксантен-9-илиден)-1-метил-пиперидин, 4-(3-этокси-селеноксантен-9-илиден)-1-метил-пиперидин, 4-(3-этокси-1-метокси-селеноксантен-9-илиден)-1-метил-пиперидин, 4-(3-этокси-1-гидрокси-селеноксантен-9-илиден)-1-метил-пиперидин, 3-этокси-9-(1-метил-пиперидин-4-илиден)-9,10-дигидроакридин, 6-этокси-1-метокси-9-(1-метил-пиперидин-4-илиден)-9,10-дигидроакридин, 6-этокси-1-гидрокси-9-(1-метил-пиперидин-4-илиден)-9,10-дигидроакридин, 4-(3-этокси-5-этил-тиоксантен-9-илиден)-1-метил-пиперидин, 4-(3-этокси-4-метил-тиоксантен-9-илиден)-1-метил-пиперидин, 4-(3-этокси-4-этил-тиоксантен-9-илиден)-1-метил-пиперидин, 4-(3-этокси-тиоксантен-9-илиден)-1,3-диметил-пиперидин, 4-(3,4-(циклопент-3′-окси-1′ -ено)-тиоксантен-9-илиден)-1-метил-пиперидин, 4-(3,4-(циклопент-4′-окси-1′-ено)-тиоксантен-9-илиден)-1-метилпиперидин и 4-(3,4-(циклопент-5′-окси-1′ -ено)-тиоксантен-9-илиден)-1-метилпиперидин.

4. Соединение формулы

где R1 означает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил (разветвленный или неразветвленный), гексил (разветвленный или неразветвленный), метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, фенокси-, трифторметил-, трифторметокси-, амино-, диметиламиногруппу, бром, -CON(CH₃)₂ или -CON(С₃Н₅)₂, R2 означает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, гексил, гидроксигруппу или водород, или R1 и R2 образуют гетероцикл, R3 означает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, гексил, гидроксигруппу или водород, R4 означает гидрокси-, метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, трифторметил-, амино-, диметиламино-, диэтиламиногруппу, фтор, хлор или бром, метил, этил, пропил, изопропил, бутил или водород, R5 означает метил или водород, R6 означает метил или этил, а Х означает S, N или Se, или фармацевтически приемлемая соль этого соединения, с условием что, если R1 означает этоксигруппу, а Х означает S, то, по крайней мере, один из R2, R3, R4 и R5 не является атомом водорода для использования в качестве лекарственного средства.

5. Соединение по п.4, где в общей формуле R1 означает изопропил, диметиламино-, метокси- или этоксигруппу, R2 означает этил или водород, или R1 и R2 образуют гетероцикл, R3 означает этил или водород, R4 означает метокси-, гидроксигруппу, этил, метил или водород, R5 означает метил или водород, R6 означает метил, а Х означает S, N или Se, или фармацевтически приемлемая соль этого соединения, с условием что, если R1 означает этоксигруппу, а Х означает S, то, по крайней мере, один из R2, R3, R4 и R5 не является атомом водорода.

6. Соединение по п.5, в котором соединение выбирается из группы, включающей 4-(6-изопропил-1-метокси-тиоксантен-9-илиден)-1-метил-пиперидин, 4-(6-этокси-1-этил-тиоксантен-9-илиден)-1-метил-пиперидин, 4-(6-этокси-1-метокси-тиоксантен-9-илиден)-1-метил-пиперидин, 4-(6-метокси-1-метокси-тиоксантен-9-илиден)-1-метил-пиперидин, 4-(6-диметиламино-1-метокси-тиоксантен-9-илиден)-1-метилпиперидин, 4-(6-диметиламино-1-гидрокси-тиоксантен-9-илиден)-1-метил-пиперидин, 4-(3-этокси-селеноксантен-9-илиден)-1-метил-пиперидин, 4-(3-этокси-1-метокси-селеноксантен-9-илиден)-1-метил-пиперидин, 4-(3-этокси-1-гидрокси-селеноксантен-9-илиден)-1-метил-пиперидин, 3-этокси-9-(1-метил-пиперидин-4-илиден)-9,10-дигидроакридин, 6-этокси-1-метокси-9-(1-метил-пиперидин-4-илиден)-9, 10-дигидроакридин, 6-этокси-1-гидрокси-9-(1-метил-пиперидин-4-илиден)-9,10-дигидроакридин, 4-(3-этокси-5-этил-тиоксантен-9-илиден)-1-метил-пиперидин, 4-(3-этокси-4-метил-тиоксантен-9-илиден)-1-метил-пиперидин, 4-(3-этокси-4-этил-тиоксантен-9-илиден)-1-метил-пиперидин, 4-(3-этокси-тиоксантен-9-илиден)-1,3-диметил-пиперидин, 4-(3,4-(циклопент-3′-окси-1′ -ено)-тиоксантен-9-илиден)-1-метил-пиперидин, 4-(3,4-(циклопент-4′-окси-1′-ено)-тиоксантен-9-илиден)-1-метил-пиперидин и 4-(3,4-(циклопент-5′-окси-1′ -ено)-тиоксантен-9-илиден)-1-метил-пиперидин.

7. Применение соединения по п.4 для производства лекарственного средства для лечения заболевания, которое может быть облегчено лечением антагонистом 5-НТ_B.

8. Применение по п.7, в котором заболевание выбирается из следующих: мигрень, гипертензия, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, рестеноз, астма, обструктивное заболевание дыхательных путей, бронхиальная легочная дисплазия, гиперплазия простаты и приапизм.

9. Применение по п.7, в котором заболевание сопровождается болью.

10. Применение по п.9, в котором заболевание сопровождается воспалительной, невропатической болью, болью при раке, острой или хронической болью.

11. Применение по п.8, в котором заболевания включают аллергическую астму, синдром раздраженного кишечника, гипертонус нижнего сфинктера пищевода, нарушения перистальтики или доброкачественную гиперплазию простаты.

12. Применение по любому из пп.7-11, где в общей формуле R1 означает изопропил, диметиламино-, метокси- или этоксигруппу, R2 означает этил или водород, или R1 и R2 образуют гетероцикл, R3 означает этил или водород, R4 означает метокси-, гидроксигруппу, этил, метил или водород, R5 означает метил или водород, R6 означает метил, а Х означает S, N или Se, или фармацевтически приемлемая соль этого соединения, с условием что, если R1 означает этоксигруппу, а Х означает S, то, по крайней мере, один из R2, R3, R4 и R5 не является атомом водорода.

13. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 или 4 или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями.

14. Композиция по п.13, где в общей формуле R1 означает изопропил, диметиламино-, метокси- или этоксигруппу, R2 означает этил или водород, или R1 и R2 образуют гетероцикл, R3 означает этил или водород, R4 означает метокси-, гидроксигруппу, этил, метил или водород, R5 означает метил или водород, R6 означает метил, а Х означает S, N или Se, или фармацевтически приемлемая соль этого соединения, с условием что, если R1 означает этоксигруппу, а Х означает S, то, по крайней мере, один из R2, R3, R4 и R5 не является атомом водорода.

15. Применение композиции по п.14, в котором соединение выбирается из группы, включающей 4-(6-изопропил-1-метокси-тиоксантен-9-илиден)-1-метил-пиперидин, 4-(6-изопропил-1-гидрокси-тиоксантен-9-илиден)-1-метил-пиперидин, 4-(6-этокси-1-этил-тиоксантен-9-илиден)-1-метил-пиперидин, 4-(6-этокси-1-метокси-тиоксантен-9-илиден)-1-метил-пиперидин, 4-(6-этокси-1-гидрокси-тиоксантен-9-илиден)-1-метил-пиперидин, 4-(6-метокси-1-метокси-тиоксантен-9-илиден)-1-метил-пиперидин, 4-(6-диметиламино-1-метокси-тиоксантен-9-илиден)-1-метилпиперидин, 4-(6-диметиламино-1-гидрокси-тиоксантен-9-илиден)-1-метил-пиперидин, 4-(3-этокси-селеноксантен-9-илиден)-1-метил-пиперидин, 4-(3-этокси-1-метокси-селеноксантен-9-илиден)-1-метил-пиперидин, 4-(3-этокси-1-гидрокси-селеноксантен-9-илиден)-1-метил-пиперидин, 3-этокси-9-(1-метил-пиперидин-4-илиден)-9,10-дигидроакридин, 6-этокси-1 -метокси-9-(1-метил-пиперидин-4-илиден)-9,10-дигидроакридин, 6-этокси-1-гидрокси-9-(1-метил-пиперидин-4-илиден)-9, 10-дигидроакридин, 4-(3-этокси-5-этил-тиоксантен-9-илиден)-1-метил-пиперидин, 4-(3-этокси-4-метил-тиоксантен-9-илиден)-1-метил-пиперидин, 4-(3-этокси-4-этил-тиоксантен-9-илиден)-1-метил-пиперидин, 4-(3-этокси-тиоксантен-9-илиден)-1,3-диметил-пиперидин, 4-(3,4-(циклопент-3′-окси-1′-ено)-тиоксантен-9-илиден)-1-метил-пиперидин, 4-(3,4-(циклопент-4′-окси-1′ -ено)-тиоксантен-9-илиден)-1-метил-пиперидин и 4-(3,4-(циклопент-5′-окси-1′-ено)-тиоксантен-9-илиден)-1-метил-пиперидин.

16. Способ получения соединения по одному из пп.1-6, включающий реакцию Гриньяра.