Фенилхинолины и их использование в качестве модуляторов рецепторов эстрогена - RU2005139393A
Код документа: RU2005139393A
Реферат
1. Соединение формулы
где A и A' каждый независимо представляет OH или OP;
P представляет алкил, алкенил, бензил, ацил, ароил, алкоксикарбонил, сульфонил или фосфорил;
R1 и R2 каждый независимо представляет H, галоген, C1-C6 алкил, C2 -C7 алкенил или C1-C6 алкокси;
R3 представляет H, галоген, или C1-C6 алкил;
R4 представляет H, галоген, C1-C6 алкил, C2-C7 алкенил, C2-C7 алкинил, C3-C7 циклоалкил, C1-C6 алкокси, -CN, -CHO, ацил или гетероарил;
R5 и R6каждый независимо представляет H, галоген, C1-C6 алкил, C2-C7 алкенил, C2 -C7 алкинил, C3-C7 циклоалкил, C1-C6 алкокси, -CN, -CHO, ацил, фенил, арил или гетероарил, при условии, что по меньшей мере один из R4, R5 и R6 представляет галоген, C1-C6 алкил, C2-C7 алкенил, C2-C7 алкинил, C3-C7 циклоалкил, C1-C6 алкокси, -CN, -CHO, ацил, фенил, арил или гетероарил;
где алкильный или алкенильный фрагменты R4, R5 или R6 может быть необязательно замещен галогеном, OH, -CN, трифторалкилом, трифторалкокси, -NO2 или фенилом;
где алкинильный фрагмент R4, R5 или R6 может быть необязательно замещен галогеном, -CN, -CHO, ацилом, трифторалкилом, триалкилсилилом или необязательно замещенным фенилом;
где фенильный фрагмент R5 или R6 может быть необязательно моно-, ди-, или тризамещен галогеном, C1-C6 алкилом, C2-C7 алкенилом, OH, C1-C6 алкокси, -CN, -CHO, -NO2, амино, C1-C6 алкиламино, ди-(C1-C6)алкиламино, тиолом или C1-C6 алкилтио;
при условии, что если каждый из R4 , R5 и R6 представляет H, C1-C6 алкил, C2-C7 алкенил или C1-C6 алкокси, тогда, по меньшей мере, один из R1 и R2 представляет галоген, C1-C6 алкил, C2-C7 алкенил, или C1-C6 алкокси;
при условии, что, по меньшей мере, один из R4 и R6 отличается от H;
или его N-оксид или его фармацевтически приемлемая соль или его пролекарственная форма.
2. Соединение по п.1, где, по меньшей мере, один из A и A' представляет OH.
3. Соединение по п.2, где A и A' каждый представляет OH.
4. Соединение по п.3, где R1, R2 и R3 каждый независимо представляет H или галоген.
5. Соединение по п.3, где R5 представляет H, галоген или CN.
6. Соединение по п.3, где R4 представляет H, галоген, C1-C6 алкил, C2-C7 алкенил, C2-C7 алкинил, -CN, -CHO или ацил; R6 представляет H, галоген, C1-C6 алкил, C2-C7 алкенил, C2-C7 алкинил, -CN, -CHO, ацил, или необязательно замещенный фенил; и R5 представляет H, галоген или -CN.
7. Соединение по п.3, где R4 представляет галоген, C1-C6 алкил, C2-C7 алкенил, C2-C7 алкинил, или -CN; и R6 представляет H, галоген, C1-C6 алкил, C2-C7 алкенил, C2-C7 алкинил, -CN или необязательно замещенный фенил.
8. Соединение по п.7, где R5 представляет H, галоген или -CN.
9. Соединение по п.3, где, по меньшей мере, один из R1 и R2 представляет галоген.
10. Соединение по п.3, где R4 и R6 каждый независимо представляет галоген, C2-C7 алкинил или CN.
11. Соединение по п.10, где R5 представляет H.
12. Соединение по п. 1, где соединение представляет
(a) 4-хлор-2-(4-гидроксифенил)хинолин-6-ол,
(b) 4-хлор-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-6-ол,
(c) 8-бром-4-хлор-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-6-ол,
(d) 4-бром-2-(4-гидроксифенил)хинолин-6-ол,
(e) 4-бром-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-6-ол,
(f) 4-бром-2-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)хинолин-6-ол,
(g) 4-циано-2-(4-гидроксифенил)хинолин-6-ол,
(h) 4-циано-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-6-ол,
(i) 6-ацетокси-4-бром-2-(3-фтор-4-ацетоксифенил)хинолин,
(j) 2-(4-гидроксифенил)-4-иодохинолин-6-ол,
(k) 2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-4-иодохинолин-6-ол,
(1) 2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-4-винилхинолин-6-ол,
(m) 4-этил-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-6-ол,
(n) 2-(4-гидроксифенил)-4-[(триметилсилил)этинил]хинолин-6-ол,
(o) 2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-4-[(триметилсилил)этинил]хинолин-6-ол,
(p) 4-этинил-2-(4-гидроксифенил)хинолин-6-ол,
(q) 4-этинил-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-6-ол,
(r) 2-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-4-этинилхинолин-6-ол,
(s) 2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-4-(фенилэтинил)хинолин-6-ол,
(t) 4-ацетил-2-(4-гидроксифенил)хинолин-6-ол,
(u) 4-ацетил-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-6-ол,
(v) 4-(1-гидроксиэтил)-2-(4-гидроксифенил)хинолин-6-ол,
(w) 2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-4-(1-гидроксиэтил)хинолин-6-ол,
(x) 2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-4-тиазол-2-илхинолин-6-ол,
(y) 2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-4-тиофен-3-илхинолин-6-ол,
(z) 2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-4-(4-пиридил)хинолин-6-ол,
(aa)2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-4-(5-пиримидил)хинолин-6-ол,
(bb) 5-хлор-2-(4-гидроксифенил)хинолин-6-ол,
(cc) 5-бром-2-(4-гидроксифенил)хинолин-6-ол,
(dd) 4-бром-3-хлор-2-(4-гидроксифенил)хинолин-6-ол,
(ee) 4-бром-3-хлор-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-6-ол,
(ff) 3-хлор-4-(4-фторфенил)-2-(4-гидроксифенил)хинолин-6-ол,
(gg) 3-хлор-4-циано-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-6-ол,
(hh) 4-бром-8-хлор-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-6-ол,
(ii) 4, 8-дибром-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-6-ол,
(jj) 8-хлор-4-циано-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-6-ол,
(kk) 8-хлор-4-этинил-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-6-ол,
(11) 8-хлор-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-4-гекс-1-инилхинолин-6-ол,
(mm) 8-хлор-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-4-винилхинолин-6-ол,
(nn) 8-хлор-4-(4-цианофенил)-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-6-ол,
(oo) 8-хлор-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-4-(4-метоксифенил)хинолин-6-ол,
(pp) 4-хлор-8-циано-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-6-ол,
(qq) 4-бром-8-циано-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-6-ол,
(rr) 8-циано-4-этинил-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-6-ол,
(ss) 4-хлор-8-(4-цианофенил)-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-6-ол, или
(tt) 8-циано-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-6-ол.
13. Фармацевтическая композиция, включающая:
(a) соединение по любому из пп.1-12 и
(b) фармацевтический носитель.
14. Соединение формулы
где A и A' каждый независимо представляет OH или OP;
P представляет алкил, алкенил, бензил, ацил, ароил, алкоксикарбонил, сульфонил или фосфорил;
R1 и R2 каждый представляет H;
R3 представляет H, галоген или C1-C6 алкил;
R4, R5 и R6 каждый независимо представляет H, C1 -C6 алкил, C2-C7 алкенил или C1-C6 алкокси, при условии, что по меньшей мере, один из R4, R5 и R6 представляет C1-C6 алкил, C2-C7 алкенил, или C1-C6 алкокси;
где алкильный или алкенильный фрагменты R4, R5 или R6 могут быть необязательно замещены галогеном, OH, -CN, трифторалкилом, трифторалкокси, -NO2, или фенилом;
или его N-оксид или его фармацевтически приемлемая соль или его пролекарственная форма.
15. Соединение по п. 14, где соединение представляет
(a) 2-(4-гидроксифенил)-4-метоксихинолин-6-ол,
(b) 2-(4-гидроксифенил)-4-винилхинолин-6-ол, или
(c) 4-этил-2-(4-гидроксифенил)хинолин-6-ол.
16. Фармацевтическая композиция, включающая
(a) соединение по пп. 14 или 15 и
(b) фармацевтический носитель.
17. Соединение формулы
где A и A' каждый независимо представляет OH или OP;
P представляет алкил, алкенил, бензил, ацил, ароил, алкоксикарбонил, сульфонил или фосфорил;
R1 и R2 каждый независимо представляет H, галоген, C1-C6 алкил, C2-C7 алкенил или C1-C6 алкокси;
R3 представляет H;
R4 представляет H, арил или замещенный арил;
R5 и R6каждый независимо представляет H, галоген, C1 -C6 алкил, C2-C7 алкенил, C2-C7 алкинил, C3-C7 циклоалкил, C1-C6 алкокси, -CN, -CHO, ацил, фенил, арил или гетероарил, при условии, что по меньшей мере один из R5 и R6 представляет галоген, C1-C6 алкил, C2-C7 алкенил, C2 -C7 алкинил, C3-C7 циклоалкил, C1-C6 алкокси, -CN, -CHO, ацил, фенил, арил или гетероарил;
где алкильный или алкенильный фрагменты R5 или R6 могут быть необязательно замещены галогеном, OH, -CN, трифторалкилом, трифторалкокси, -NO2 или фенилом;
где алкинильный фрагмент R5 или R6 может быть необязательно замещен галогеном, -CN, -CHO, ацилом, трифторалкилом, триалкилсилилом, или необязательно замещенным фенилом;
где фенильный фрагмент R5 или R6 может быть необязательно моно-, ди-, или тризамещен галогеном, C1-C6 алкилом, C2-C7 алкенилом, OH, C1 -C6 алкокси, -CN, -CHO, -NO2, амино, C1-C6 алкиламино, ди-(C1-C6)алкиламино, тиолом или C1-C6 алкилтио;
или его N-оксид или его фармацевтически приемлемая соль или его пролекарственная форма.
18. Соединение по п. 17, где указанное соединение представляет
(a) 2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-4-фенилхинолин-6-ол,
(b) 2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-4-(метилфенил)хинолин-6-ол,
(c) 2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-4-(4-фторфенил)хинолин-6-ол,
(d) 4-(4-хлорфенил)-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-6-ол,
(e) 4-(4-цианофенил)-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-6-ол, или
(f) 2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-4-(4-трифторметилфенил)хинолин-6-ол.
19. Фармацевтическая композиция, включающая:
(a) соединение по п. 17 или 18 и
(b) фармацевтический носитель.
20. Способ ингибирования остеопороза у нуждающегося в этом млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы
где A и A' каждый независимо представляет OH или OP;
P представляет алкил, алкенил, бензил, ацил, ароил, алкоксикарбонил, сульфонил или фосфорил;
R1 и R2 каждый независимо представляет H, галоген, C1 -C6 алкил, C2-C7 алкенил, или C1-C6 алкокси;
R3 представляет H, галоген, или C1-C6 алкил;
R4, R5 и R6каждый независимо представляет H, галоген, C1-C6 алкил, C2-C7 алкенил, C2-C7 алкинил, C3-C7 циклоалкил, C1-C6 алкокси, -CN, -CHO, ацил, фенил, арил или гетероарил,
где алкильный или алкенильный фрагменты R4 , R5 или R6 могут быть необязательно замещены галогеном, OH, -CN, трифторалкилом, трифторалкокси, -NO2, или фенилом;
где алкинильный фрагмент R4, R5 или R6 может быть необязательно замещен галогеном, -CN, -CHO, ацилом, трифторалкилом, триалкилсилилом, или необязательно замещенным фенилом;
где фенильный фрагмент R4, R5 или R6 может быть необязательно моно-, ди-, или тризамещен галогеном, C1-C6 алкилом, C2-C7 алкенилом, OH, C1-C6 алкокси, -CN, -CHO, -NO2, амино, C1-C6 алкиламино, ди-(C1-C6)алкиламино, тиолом или C1 -C6 алкилтио;
или его N-оксида или его фармацевтически приемлемой соли или его пролекарственной формы.
21. Способ ингибирования остеоартрита, гипокальцемии, гиперкальцемии, болезни Педжета, остеомаляции, остеогалистерезиса, множественной миеломы или других форм раковых заболеваний, характеризующихся вредным воздействием на костные ткани у нуждающихся в этом млекопитающих, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы
где A и A' каждый независимо представляет OH или OP;
P представляет алкил, алкенил, бензил, ацил, ароил, алкоксикарбонил, сульфонил или фосфорил;
R1 и R2 каждый независимо представляет H, галоген, C1-C6 алкил, C2-C7 алкенил, или C1-C6 алкокси;
R3 представляет H, галоген, или C1-C6 алкил;
R4, R5 и R6каждый независимо представляет H, галоген, C1-C6 алкил, C2-C7 алкенил, C2-C7 алкинил, C3-C7 циклоалкил, C1-C6 алкокси, -CN, -CHO, ацил, фенил, арил или гетероарил,
где алкильный или алкенильный фрагменты R4, R5 или R6 могут быть необязательно замещены галогеном, OH, -CN, трифторалкилом, трифторалкокси, -NO2 или фенилом;
где алкинильный фрагмент R4, R5 или R6 может быть необязательно замещен галогеном, -CN, -CHO, ацилом, трифторалкилом, триалкилсилилом, или необязательно замещенным фенилом;
где фенильный фрагмент R4, R5 или R6 может быть необязательно моно-, ди-, или тризамещен галогеном, C1-C6 алкилом, C2-C7 алкенилом, OH, C1-C6 алкокси, -CN, -CHO, -NO2, амино, C1-C6 алкиламино, ди-(C1-C6)алкиламино, тиолом или C1-C6 алкилтио;
или его N-оксида или его фармацевтически приемлемой соли или его пролекарственной формы.
22. Способ ингибирования доброкачественного или злокачественного аномального роста тканей у нуждающегося в этом млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы
где A и A' каждый независимо представляет OH или OP;
P представляет алкил, алкенил, бензил, ацил, ароил, алкоксикарбонил, сульфонил или фосфорил;
R1 и R2 каждый независимо представляет H, галоген, C1-C6 алкил, C2-C7 алкенил, или C1-C6 алкокси;
R3 представляет H, галоген или C1-C6 алкил;
R4, R5 и R6каждый независимо представляет H, галоген, C1-C6 алкил, C2-C7 алкенил, C2-C7 алкинил, C3-C7 циклоалкил, C1-C6 алкокси, -CN, -CHO, ацил, фенил, арил или гетероарил,
где алкильный или алкенильный фрагменты R4, R5 или R6 могут быть необязательно замещены галогеном, OH, -CN, трифторалкилом, трифторалкокси, -NO2, или фенилом;
где алкинильный фрагмент R4, R5 или R6 может быть необязательно замещен галогеном, -CN, -CHO, ацилом, трифторалкилом, триалкилсилилом, или необязательно замещенным фенилом;
где фенильный фрагмент R4, R5 или R6 может быть необязательно моно-, ди-, или тризамещен галогеном, C1-C6 алкилом, C2-C7 алкенилом, OH, C1-C6 алкокси, -CN, -CHO, -NO2, амино, C1-C6 алкиламино, ди-(C1-C6)алкиламино, тиолом или C1-C6 алкилтио;
или его N-оксида или его фармацевтически приемлемой соли или его пролекарственной формы.
23. Способ по п.22, где аномальный рост тканей представлен гипертрофией простаты, лейомиомой матки, раком молочной железы, эндометриозом, раком эндометрия, синдромом поликистозных яичников, эндометриозным полипозом, доброкачественным заболеванием молочной железы, аденомиозом, раком яичников, меланомой, раком простаты, раковыми заболеваниями ободочной кишки или раковыми заболеваниями ЦНС.
24. Способ снижения уровней холестерина, триглицеридов, Lp(a) или LDL; или ингибирования гиперхолестеринемии; гиперлипидемии; сердечно-сосудистых заболеваний; атеросклероза; периферических сосудистых заболеваний; рестеноза или спазма сосудов; или ингибирования повреждений клеток стенок сосудов, приводящими к иммунно-опосредствованным повреждениям сосудов у нуждающегося в этом млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы
где A и A' каждый независимо представляет OH или OP;
P представляет алкил, алкенил, бензил, ацил, ароил, алкоксикарбонил, сульфонил или фосфорил;
R1 и R2 каждый независимо представляет H, галоген, C1-C6 алкил, C2-C7 алкенил, или C1-C6 алкокси;
R3 представляет H, галоген, или C1-C6 алкил;
R4, R5 и R6 каждый независимо представляет H, галоген, C1-C6 алкил, C2-C7 алкенил, C2-C7 алкинил, C3-C7 циклоалкил, C1-C6 алкокси, -CN, -CHO, ацил, фенил, арил или гетероарил,
где алкильный или алкенильный фрагменты R4 , R5 или R6 могут быть необязательно замещены галогеном, OH, -CN, трифторалкилом, трифторалкокси, -NO2, или фенилом;
где алкинильный фрагмент R4, R5 или R6 может быть необязательно замещен галогеном, -CN, -CHO, ацилом, трифторалкилом, триалкилсилилом, или необязательно замещенным фенилом;
где фенильный фрагмент R4, R5 или R6 может быть необязательно моно-, ди-, или тризамещен галогеном, C1-C6 алкилом, C2-C7 алкенилом, OH, C1-C6 алкокси, -CN, -CHO, -NO2, амино, C1-C6 алкиламино, ди-(C1-C6)алкиламино, тиолом или C1 -C6 алкилтио;
или его N-оксида или его фармацевтически приемлемой соли или его пролекарственной формы.
25. Способ ингибирования болезненных состояний, вызываемых свободными радикалами у нуждающегося в этом млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы
где A и A' каждый независимо представляет OH или OP;
P представляет алкил, алкенил, бензил, ацил, ароил, алкоксикарбонил, сульфонил или фосфорил;
R1 и R2 каждый независимо представляет H, галоген, C1-C6 алкил, C2 -C7 алкенил, или C1-C6 алкокси;
R3 представляет H, галоген, или C1-C6 алкил;
R4, R5 и R6каждый независимо представляет H, галоген, C1-C6 алкил, C2-C7 алкенил, C2-C7 алкинил, C3-C7 циклоалкил, C1-C6 алкокси, -CN, -CHO, ацил, фенил, арил или гетероарил,
где алкильный или алкенильный фрагменты R4, R5 или R6 могут быть необязательно замещены галогеном, OH, -CN, трифторалкилом, трифторалкокси, -NO2, или фенилом;
где алкинильный фрагмент R4, R5 или R6 может быть необязательно замещен галогеном, -CN, -CHO, ацилом, трифторалкилом, триалкилсилилом, или необязательно замещенным фенилом;
где фенильный фрагмент R4 , R5 или R6 может быть необязательно моно-, ди-, или тризамещен галогеном, C1-C6 алкилом, C2-C7 алкенилом, OH, C1-C6 алкокси, -CN, -CHO, -NO2, амино, C1-C6 алкиламино, ди-(C1-C6)алкиламино, тиолом или C1-C6 алкилтио;
или его N-оксида или его фармацевтически приемлемой соли или его пролекарственной формы.
26. Способ обеспечения улучшения познавательной функции или нейропротективного действия; или лечения или ингибирования старческого слабоумия, болезни Альцгеймера, ослабления познавательной функции или нейродегенеративных заболеваний у нуждающегося в этом млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы
где A и A' каждый независимо представляет OH или OP;
P представляет алкил, алкенил, бензил, ацил, ароил, алкоксикарбонил, сульфонил или фосфорил;
R1 и R2 каждый независимо представляет H, галоген, C1-C6 алкил, C2-C7 алкенил, или C1-C6 алкокси;
R3 представляет H, галоген, или C1-C6 алкил;
R4, R5 и R6каждый независимо представляет H, галоген, C1 -C6 алкил, C2-C7 алкенил, C2 -C7 алкинил, C3-C7 циклоалкил, C1-C6 алкокси, -CN, -CHO, ацил, фенил, арил или гетероарил,
где алкильный или алкенильный фрагменты R4, R5 или R6 могут быть необязательно замещены галогеном, OH, -CN, трифторалкилом, трифторалкокси, -NO2, или фенилом;
где алкинильный фрагмент R4, R5 или R6 может быть необязательно замещен галогеном, -CN, -CHO, ацилом, трифторалкилом, триалкилсилилом, или необязательно замещенным фенилом;
где фенильный фрагмент R4, R5 или R6 может быть необязательно моно-, ди-, или тризамещен галогеном, C1-C6 алкилом, C2 -C7 алкенилом, OH, C1-C6 алкокси, -CN, -CHO, -NO2, амино, C1-C6 алкиламино, ди-(C1-C6)алкиламино, тиолом или C1-C6 алкилтио;
или его N-оксида или его фармацевтически приемлемой соли или его пролекарственной формы.
27. Способ ингибирования воспалительного заболевания кишечника, язвенного проктита, болезни Крона, колита, приливов, атрофии вагины или вульвы, атрофического вагинита, вагинальной сухости, зуда, диспареунии, дизурии, частого мочеиспускания, недержания мочи, инфекций мочевого канала, вазомоторных симптомов; мужского облысения; кожной атрофии; угрей; диабета II типа; дисфункционального маточного кровотечения; или инфертильности у нуждающегося в этом млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы
где A и A' каждый независимо представляет OH или OP;
P представляет алкил, алкенил, бензил, ацил, ароил, алкоксикарбонил, сульфонил или фосфорил;
R1 и R2 каждый независимо представляет H, галоген, C1-C6 алкил, C2-C7 алкенил, или C1-C6 алкокси;
R3 представляет H, галоген, или C1-C6 алкил;
R4, R5 и R6каждый независимо представляет H, галоген, C1-C6 алкил, C2-C7 алкенил, C2-C7 алкинил, C3-C7 циклоалкил, C1-C6 алкокси, -CN, -CHO, ацил, фенил, арил или гетероарил,
где алкильный или алкенильный фрагменты R4 , R5 или R6 могут быть необязательно замещены галогеном, OH, -CN, трифторалкилом, трифторалкокси, -NO2, или фенилом;
где алкинильный фрагмент R4, R5 или R6 может быть необязательно замещен галогеном, -CN, -CHO, ацилом, трифторалкилом, триалкилсилилом, или необязательно замещенным фенилом;
где фенильный фрагмент R4, R5 или R6 может быть необязательно моно-, ди-, или тризамещен галогеном, C1-C6 алкилом, C2-C7 алкенилом, OH, C1-C6 алкокси, -CN, -CHO, -NO2, амино, C1-C6 алкиламино, ди-(C1-C6)алкиламино, тиолом или C1 -C6 алкилтио;
или его N-оксида или его фармацевтически приемлемой соли или его пролекарственной формы.
28. Способ ингибирования лейкемии, удаления эндометрия, хронических заболеваний почек или печени или коагуляционных заболеваний или нарушений у нуждающегося в этом млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы
где A и A' каждый независимо представляет OH или OP;
P представляет алкил, алкенил, бензил, ацил, ароил, алкоксикарбонил, сульфонил или фосфорил;
R1 и R2 каждый независимо представляет H, галоген, C1-C6 алкил, C2-C7 алкенил, или C1-C6 алкокси;
R3 представляет H, галоген, или C1 -C6 алкил;
R4, R5 и R6 каждый независимо представляет H, галоген, C1-C6 алкил, C2-C7 алкенил, C2-C7 алкинил, C3-C7 циклоалкил, C1-C6 алкокси, -CN, -CHO, ацил, фенил, арил или гетероарил,
где алкильный или алкенильный фрагменты R4, R5 или R6 могут быть необязательно замещены галогеном, OH, -CN, трифторалкилом, трифторалкокси, -NO2, или фенилом;
где алкинильный фрагмент R4, R5 или R6 может быть необязательно замещен галогеном, -CN, -CHO, ацилом, трифторалкилом, триалкилсилилом, или необязательно замещенным фенилом;
где фенильный фрагмент R4, R5 или R6 может быть необязательно моно-, ди-, или тризамещен галогеном, C1-C6 алкилом, C2-C7 алкенилом, OH, C1-C6 алкокси, -CN, -CHO, -NO2, амино, C1-C6 алкиламино, ди-(C1-C6 )алкиламино, тиолом или C1-C6 алкилтио;
или его N-оксида или его фармацевтически приемлемой соли или его пролекарственной формы.
29. Соединение по любому из пп.1-28 для использования в качестве лекарства.
30. Использование соединения по любому из пп.1-28 для изготовления лекарства для ингибирования остеопороза у нуждающегося в этом млекопитающего, включая ингибирование остеоартрита, гипокальцемии, гиперкальцемии, болезни Педжета, остеомаляции, остеогалистерезиса, множественной миеломы или других форм раковых заболеваний, отличающихся вредными воздействиями на костные ткани; для ингибирования доброкачественного или злокачественного аномального роста тканей у нуждающегося в этом млекопитающего, включая случаи, где аномальный рост тканей является гипертрофией простаты, лейомиомой матки, раком молочной железы, эндометриозом, раковым заболеванием эндометрия, синдромом поликистоза яичников, эндометриальным полипозом, доброкачественным заболеванием молочной железы, аденомиозом, раком яичников, меланомой, раком простаты, раковыми заболеваниями ободочной кишки или раковыми заболеваниями ЦНС; для снижения уровней холестерина, триглицеридов, Lp(a), или LDL; или для ингибирования гиперхолестеринемии; гиперлипидемии; сердечно-сосудистых заболеваний; атеросклероза; заболевания периферических сосудов; рестеноза, или спазма сосудов; или для ингибирования повреждений клеток стенок сосудов, приводящих к иммуно-опосредствованным сосудистым нарушениям у нуждающегося в этом млекопитающего; для ингибирования болезненных состояний, вызываемых свободными радикалами у нуждающегося в этом млекопитающего, для обеспечения улучшения познавательных способностей или для нейропротективного действия; или для лечения или ингибирования старческого слабоумия, болезни Альцгеймера, ослабления познавательной способности или нейродегенеративных нарушений у нуждающегося в этом млекопитающего, для ингибирования воспалительных заболеваний кишечника, язвенного проктита, болезни Крона, колита, приливов, атрофии вагины или вульвы, атрофического вагинита, вагинальной сухости, зуда, диспареунии, дизурии, частого мочеиспускания, недержания мочи, инфекций мочевого канала, вазомоторных симптомов; мужского облысения; кожной атрофии; угрей; диабета II типа; дисфункционального маточного кровотечения; или инфертильности у нуждающегося в этом млекопитающего, или для ингибирования лейкемии, удаления эндометря, хронических заболеваний почек или печени, или коагуляционных заболеваний или нарушения у нуждающегося в этом млекопитающего.
31. Способ получения соединения формулы
где A и A' каждый независимо представляет OH или OP;
P представляет алкил, алкенил, бензил, ацил, ароил, алкоксикарбонил, сульфонил или фосфорил;
R1 и R2 каждый независимо представляет H, галоген, C1-C6 алкил, C2-C7 алкенил, или C1-C6 алкокси;
R3 представляет H, галоген, или C1-C6 алкил;
R4 представляет H, галоген, C1-C6 алкил, C2-C7 алкенил, C2-C7 алкинил, C3-C7 циклоалкил, C1 -C6 алкокси, -CN, -CHO, ацил, или гетероарил;
R5 и R6каждый независимо представляет H, галоген, C1-C6 алкил, C2-C7 алкенил, C2-C7 алкинил, C3-C7 циклоалкил, C1-C6 алкокси, -CN, -CHO, ацил, фенил, арил или гетероарил, при условии, что по меньшей мере один из R4, R5 и R6 представляет галоген, C1-C6 алкил, C2-C7 алкенил, C2-C7 алкинил, C3-C7 циклоалкил, C1-C6 алкокси, -CN, -CHO, ацил, фенил, арил или гетероарил;
где алкильный или алкенильный фрагменты R4, R5 или R6 могут быть необязательно замещены галогеном, OH, -CN, трифторалкилом, трифторалкокси, -NO2, или фенилом;
где алкинильный фрагмент R4, R5 или R6 может быть необязательно замещен галогеном, -CN, -CHO, ацилом, трифторалкилом, триалкилсилилом, или необязательно замещенным фенилом;
где фенильный фрагмент R5 или R6 может быть необязательно моно-, ди-, или тризамещен галогеном, C1-C6 алкилом, C2-C7 алкенилом, OH, C1 -C6 алкокси, -CN, -CHO, -NO2, амино, C1-C6 алкиламино, ди-(C1-C6)алкиламино, тиолом или C1-C6 алкилтио;
при условии, что если каждый из R4 , R5 и R6 представляет H, C1-C6 алкил, C2-C7 алкенил или C1-C6 алкокси, тогда, по меньшей мере, один из R1 и R2 представляет галоген, C1-C6 алкил, C2-C7 алкени, или C1-C6 алкокси;
при условии, что, по меньшей мере, один из R4 и R6 отличается от H;
или его N-оксида или его фармацевтически приемлемой соли или его пролекарственной формы,
который включает
a) взаимодействие соединения формулы
где R представляет алкил, например метил и A', R1 и R2 имеют указанные выше значения, с соединением формулы
где A, R5 и R6 имеют указанные выше значения,
в подходящих условиях до получения целевого соединения формулы I
или b) взаимодействие соединения формулы
где A, R3, R4, R5 и R6 имеют указанные выше значения, с соединением формулы
где A', R1 и R2 имеют указанные выше значения,
в подходящих условиях до получения целевого соединения формулы I,
или c) циклизацию соединения формулы
где A, A', R1, R2, R5 и R6 имеют указанные выше значения,
в подходящих условиях до получения целевого соединения формулы I,
или d) превращение одного соединения формулы I в другое соединение формулы I.
32. Способ получения соединения формулы
где A и A' каждый независимо представляет OH или OP;
P представляет алкил, алкенил, бензил, ацил, ароил, алкоксикарбонил, сульфонил оили фосфорил;
R1 и R2 каждый представляет H;
R3 представляет H, галоген, или C1-C6 алкил;
R4, R5 и R6 каждый независимо представляет H, C1-C6 алкил, C2-C7 алкенил или C1-C6 алкокси, при условии, что по меньшей мере, один из R4, R5 и R6 представляет C1-C6 алкил, C2-C7 алкенил, или C1-C6 алкокси;
где алкильный или алкенильный фрагменты R4, R5 или R6 могут быть необязательно замещены галогеном, OH, -CN, трифторалкилом, трифторалкокси, -NO2, или фенилом;
или его N-оксида или его фармацевтически приемлемой соли или его пролекарственной формы,
который включает
a) взаимодействие соединения формулы
где R представляет алкил, например метил и A', R1 и R2 имеют указанные выше значения, с соединением формулы
где A, R5 и R6 имеют указанные выше значения,
в подходящих условиях до получения целевого соединения формулы I
или b) взаимодействие соединения формулы
где A, R3, R4, R5 и R6 имеют указанные выше значения, с соединением формулы
где A', R1 и R2 имеют указанные выше значения,
в подходящих условиях до получения целевого соединения формулы I,
или c) циклизацию соединения формулы
где A, A', R1, R2, R5 и R6 имеют указанные выше значения,
в подходящих условиях до получения целевого соединения формулы I,
или d) превращение одного соединения формулы I в другое соединение формулы I.
33. Способ получения соединения формулы
где A и A' каждый независимо представляет OH или OP;
P представляет алкил, алкенил, бензил, ацил, ароил, алкоксикарбонил, сульфонил или фосфорил;
R1 и R2 каждый независимо представляет H, галоген, C1-C6 алкил, C2-C7 алкенил, или C1-C6 алкокси;
R3 представляет H;
R4 представляет H, арил или замещенный арил;
R5 и R6каждый независимо представляет H, галоген, C1-C6 алкил, C2-C7 алкенил, C2-C7 алкинил, C3-C7 циклоалкил, C1-C6 алкокси, -CN, -CHO, ацил, фенил, арил или гетероарил, при условии, что по меньшей мере один из R5 и R6 представляет галоген, C1-C6 алкил, C2 -C7 алкенил, C2-C7 алкинил, C3 -C7 циклоалкил, C1-C6 алкокси, -CN, -CHO, ацил, фенил, арил или гетероарил;
где алкильный или алкенильный фрагменты R5 или R6 могут быть необязательно замещены галогеном, OH, -CN, трифторалкилом, трифторалкокси, -NO2, или фенилом;
где алкинильный фрагмент R5 или R6 может быть необязательно замещен галогеном, -CN, -CHO, ацилом, трифторалкилом, триалкилсилилом, или необязательно замещенным фенилом;
где фенильный фрагмент R5 или R6 может быть необязательно моно-, ди-, или тризамещен галогеном, C1-C6 алкилом, C2-C7 алкенилом, OH, C1-C6 алкокси, -CN, -CHO, -NO2 , амино, C1-C6 алкиламино, ди-(C1-C6)алкиламино, тиолом или C1 -C6 алкилтио;
или его N-оксида или его фармацевтически приемлемой соли или его пролекарственной формы, который включает
a) взаимодействие соединения формулы
где R представляет алкил, например, метил, и A', R1 и R2 имеют указанные выше значения,
с соединением формулы
где A, R5и R6 имеют указанные выше значения,
в подходящих условиях до получения целевого соединения формулы I
или b) взаимодействие соединения формулы
где A, R3, R4, R5 и R6 имеют указанные выше значения,
с соединением формулы
где A', R1 и R2 имеют указанные выше значения,
в подходящих условиях до получения целевого соединения формулы I,
или c) циклизацию соединения формулы
где A, A', R1, R2, R5 и R6 имеют указанные выше значения,
в подходящих условиях до получения целевого соединения формулы I,
или d) превращение одного соединения формулы I в другое соединение формулы I.
34. Способ получения соединения формулы
где A и A' каждый независимо представляет OH или OP;
P представляет алкил, алкенил, бензил, ацил, ароил, алкоксикарбонил, сульфонил или фосфорил;
R1 и R2 каждый независимо представляет H, галоген, C1 -C6 алкил, C2-C7 алкенил, или C1-C6 алкокси;
R3 представляет H, галоген, или C1-C6 алкил;
R4, R5 и R6каждый независимо представляет H, галоген, C1-C6 алкил, C2 -C7 алкенил, C2-C7 алкинил, C3-C7 циклоалкил, C1-C6 алкокси, -CN, -CHO, ацил, фенил, арил или гетероарил;
где алкильный или алкенильный фрагменты R4 , R5 или R6 могут быть необязательно замещены галогеном, OH, -CN, трифторалкилом, трифторалкокси, -NO2, или фенилом;
где алкинильный фрагмент R4, R5 или R6 может быть необязательно замещен галогеном, -CN, -CHO, ацилом, трифторалкилом, триалкилсилилом, или необязательно замещенным фенилом;
где фенильный фрагмент R4, R5 или R6 может быть необязательно моно-, ди-, или тризамещен галогеном, C1 -C6 алкилом, C2-C7 алкенилом, OH, C1-C6 алкокси, -CN, -CHO, -NO2, амино, C1-C6 алкиламино, ди-(C1 -C6)алкиламино, тиолом или C1 -C6 алкилтио;
или его N-оксида или его фармацевтически приемлемой соли или его пролекарственной формы, который включает
a) взаимодействие соединения формулы
где R представляет алкил, например метил, и A', R1 и R2 имеют указанные выше значения,
с соединением формулы
где A, R5 и R6 имеют указанные выше значения,
в подходящих условиях до получения целевого соединения формулы I
или b) взаимодействие соединения формулы
где A, R3, R4, R5 и R6 имеют указанные выше значения,
с соединением формулы
где A', R1 и R2 имеют указанные выше значения,
в подходящих условиях до получения целевого соединения формулы I,
или c) циклизацию соединения формулы
где A, A', R1, R2, R5 и R6 имеют указанные выше значения, в подходящих условиях до получения целевого соединения формулы I,
или d) превращение одного соединения формулы I в другое соединение формулы I.
