Минующие нуклеозид киназу композиции и способы их получения и применения - RU2015126795A

1. Соединение, имеющее формулу I:

(формула I),

в которой

R¹ представляет собой H, OH, C_1-6 алкил, C_1-6 алкил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C_1-6 алкил, замещенный одной или несколькими группами галогена, C_1-6 алкенил, C_1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C_1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими группами галогена, C_1-6 алкинил, C_1-6 алкинил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C_1-6 алкинил, замещенный одной или несколькими группами галогена, C_1-6 алкоксил, C_1-6 алкоксил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C_1-6 алкоксил, замещенный одной или несколькими группами галогена, арил, гетероарил, гетероциклил, -NHC_1-6 алкил, арилC_1-6 алкил, гетероарилC_1-6 алкил, гетероциклилC_1-6 алкил, гуанидинил, C_1-6алкилC(O)O-, арилC(O)O-, гетероциклилC(O)O-, O-пропаргил, S-пропаргил, O-аллил, S-аллил или X-L-Y;

где X представляет собой O, S, NH, C(O), S(O), C_1-6 алкил, C_1-6 алкил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C_1-6 алкил, замещенный одной или несколькими группами галогена, C_1-6 алкенил, C_1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C_1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими группами галогена, C_1-6 алкинил, C_1-6 алкинил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C_1-6 алкинил, замещенный одной или несколькими группами

галогена, C_1-6 алкоксил, C_1-6 алкоксил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C_1-6 алкоксил, замещенный одной или несколькими группами галогена, арил, гетероарил, гетероциклил, -NHC_1-6 алкил, арилC_1-6 алкил, гетероарилC_1-6 алкил, гетероциклилC_1-6 алкил, гуанидинил, C_1-6алкилC(O)O-, арилC(O)O-, гетероциклилC(O)O-, O-пропаргил, S-пропаргил, O-аллил, S-аллил;

L представляет собой линкер, который необязательно присутствует; и

Y представляет собой адресно взаимодействующий агент, лиганд и/или полимер, который необязательно присутствует;

R⁴ представляет собой S или O;

каждый R², R³, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ независимо представляет собой галоген или R¹, как указано выше;

R⁹ представляет собой O-арил, O-фенил, O-нафтил, O-алкил-арил или O-бензил, любой из которых может быть замещен одной или несколькими группами галогена; или амин, замещенный амин, NH-бензил, NHR¹² или N(R¹²)₂, в которой каждый R¹² независимо представляет собой Н, C_1-10 алкил или C_1-10 алкил, замещенный одной или несколькими группами галогена;

R¹⁰ представляет собой S или O; и

NUC представляет собой нуклеозид, его нуклеозидный аналог, нуклеотид, нуклеотидный аналог или аналог нуклеинового основания.

2. Соединение по п. 1, имеющее следующую формулу:

3. Соединение по п. 1, имеющее следующую формулу:

4. Соединение по п. 1, в котором NUC представляет собой:

или

5. Соединение по п. 1, имеющее структуру, выбранную из:

и

6. Соединение по любому из пп. 1-4, в котором R¹⁰ представляет собой O.

7. Соединение по любому из пп. 1-4, в котором R¹ представляет собой X-L-Y; где X представляет собой O, S, NH, C(O), S(O), C_1-6 алкил, C_1-6 алкил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C_1-6 алкил, замещенный одной или несколькими группами галогена, C_1-6 алкенил, C_1-6 алкенил,

замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C_1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими группами галогена, C_1-6 алкинил, C_1-6 алкинил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C_1-6 алкинил, замещенный одной или несколькими группами галогена, C_1-6 алкоксил, C_1-6 алкоксил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C_1-6 алкоксил, замещенный одной или несколькими группами галогена, арил, гетероарил, гетероциклил, -NHC_1-6 алкил, арилC_1-6 алкил, гетероарилC_1-6 алкил, гетероциклилC_1-6 алкил, гуанидинил, C_1-6алкилC(O)O-, арилC(O)O-, гетероциклилC(O)O-, O-пропаргил, S-пропаргил, O-аллил, S-аллил;

L представляет собой линкер, который необязательно присутствует; и

Y представляет собой адресно взаимодействующий агент, лиганд и/или полимер, который необязательно присутствует.

8. Соединение, имеющее формулу II:

(формула II),

в которой

R¹ представляет собой H, OH, C_1-6 алкил, C_1-6 алкил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C_1-6 алкил, замещенный одной или несколькими группами галогена, C_1-6 алкенил, C_1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C_1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими группами галогена, C_1-6 алкинил, C_1-6 алкинил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C_1-6 алкинил, замещенный одной или несколькими группами галогена, C_1-6 алкоксил, C_1-6 алкоксил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C_1-6 алкоксил, замещенный одной или несколькими группами галогена, арил, гетероарил, гетероциклил, -

NHC_1-6 алкил, арилC_1-6 алкил, гетероарилC_1-6 алкил, гетероциклилC_1-6 алкил, гуанидинил, C_1-6алкилC(O)O-, арилC(O)O-, гетероциклилC(O)O-, O-пропаргил, S-пропаргил, O-аллил, S-аллил или X-L-Y;

где X представляет собой O, S, NH, C(O), S(O), C_1-6 алкил, C_1-6 алкил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C_1-6 алкил, замещенный одной или несколькими группами галогена, C_1-6 алкенил, C_1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C_1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими группами галогена, C_1-6 алкинил, C_1-6 алкинил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C_1-6 алкинил, замещенный одной или несколькими группами галогена, C_1-6 алкоксил, C_1-6 алкоксил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C_1-6 алкоксил, замещенный одной или несколькими группами галогена, арил, гетероарил, гетероциклил, -NHC_1-6 алкил, арилC_1-6 алкил, гетероарилC_1-6 алкил, гетероциклилC_1-6 алкил, гуанидинил, C_1-6алкилC(O)O-, арилC(O)O-, гетероциклилC(O)O-, O-пропаргил, S-пропаргил, O-аллил, S-аллил;

L представляет собой линкер, который необязательно присутствует; и

Y представляет собой адресно взаимодействующий агент, лиганд и/или полимер, который необязательно присутствует;

R⁴ представляет собой S или O;

каждый R², R³, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ независимо представляет собой галоген или R¹ как указано выше;

R¹⁰ представляет собой S или O; и

NUC представляет собой нуклеозид, его нуклеозидный аналог, нуклеотид, нуклеотидный аналог или аналог нуклеинового основания.

9. Соединение по п. 8, имеющее следующую формулу:

10. Соединение по п. 8, имеющее следующую формулу:

11. Соединение по п. 8, имеющее следующую формулу:

,

в которой L представляет собой линкер, который необязательно присутствует; и Y представляет собой лиганд и/или полимер.

12. Соединение по любому из пп. 8-11, в которой представляет собой:

или

13. Соединение по п. 8, имеющее структуру, выбранную из:

или

14. Соединение по любому из пп. 8-11, в котором R¹⁰ представляет собой O.

15. Соединение по любому из пп. 8-11, в котором R¹ представляет собой X-L-Y; где X представляет собой O, S, NH, C(O), S(O), C_1-6 алкил, C_1-6 алкил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C_1-6 алкил, замещенный одной или несколькими группами галогена, C_1-6 алкенил, C_1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C_1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими группами галогена, C_1-6 алкинил, C_1-6 алкинил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C_1-6 алкинил, замещенный одной или несколькими группами галогена, C_1-6 алкоксил, C_1-6 алкоксил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C_1-6 алкоксил, замещенный одной или несколькими группами галогена, арил, гетероарил, гетероциклил, -NHC_1-6 алкил, арилC_1-6 алкил, гетероарилC_1-6 алкил, гетероциклилC_1-6 алкил, гуанидинил, C_1-6алкилC(O)O-, арилC(O)O-, гетероциклилC(O)O-, O-пропаргил, S-пропаргил, O-аллил, S-аллил;

L представляет собой линкер, который необязательно присутствует; и

Y представляет собой адресно взаимодействующий агент, лиганд и/или полимер, который необязательно присутствует.

16. Соединение по любому из пп. 1-4 и 8-11, где, когда Y присутствует, тогда Y содержит один или несколько фрагментов N-ацетилгалактозамина.

17. Соединение по любому из пп. 1-4 и 8-11, где, когда Y присутствует, тогда Y содержит один или несколько фолатных

фрагментов.

18. Соединение по любому из пп. 1-4 и 8-11, где, когда Y присутствует, тогда Y содержит один или несколько пептидных фрагментов.

19. Соединение по любому из пп. 1-4 и 8-11, где, когда L присутствует, тогда L представляет собой линкер, содержащий алкильную, карбонильную, амидную, фосфатную связь, фосфатную сложноэфирную связь, фосфорамидатную связь, тиофосфатную сложноэфирную связь, дисульфидную или полиалкиленгликолевую связь.

20. Композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-19 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир или пролекарство, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

21. Применение соединения по любому из пп. 1-19 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сложного эфира или пролекарства, для производства лекарственного средства для лечения вирусных инфекций у пациента, нуждающегося в таком лечении, где вирусная инфекция представляет собой вирус гепатита С, вирус гепатита В, вирус папилломы человека, вирус простого герпеса или ВИЧ-инфекцию.

22. Применение соединения по любому из пп. 1-19 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сложного эфира или пролекарства, для производства лекарственного средства для лечения злокачественной опухоли у пациента, нуждающегося в таком лечении, где злокачественная опухоль представляет собой злокачественную опухоль желчного протока, злокачественную опухоль мочевого пузыря, переходно-клеточный рак, уротелиальную карциному, рак головного мозга, глиомы, астроцитомы, карциному молочной железы, метапластическую карциному, злокачественную опухоль шейки матки, цервикальную сквамозно-клеточную карциному, злокачественную опухоль прямой кишки, карциному ободочной и прямой кишки, злокачественную опухоль толстой кишки, наследственную неполипозную злокачественную опухоль толстой и прямой кишки, аденокарциномы толстой и прямой кишки, желудочно-кишечные стромальные опухоли (ЖКСО), эндометриальные карциномы,

эндометриальные стромальные саркомы, злокачественную опухоль пищевода, плоскоклеточный рак пищевода, аденокарциномы пищевода, меланомы глаза, увеальную меланому, карциномы желчного пузыря, аденокарциномы желчного пузыря, почечно-клеточную карциному, светлоклеточный рак почек, переходно-клеточный рак, рак мочевых путей, опухоли Вильмса, лейкемии, острый лимфоцитарный лейкоз (ALL), острый миелоидный лейкоз (AML), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), хронический миелоидный лейкоз (CML), хронический миеломоноцитарный лейкоз (CMML), злокачественную опухоль печени, рак печени, гепатому, печеночно-гепатоцеллюлярную карциному, холангиокарциному, гепатобластому, злокачественную опухоль легких, немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), мезотелиому, В-клеточные лимфомы, неходжкинскую лимфому, диффузную В-крупноклеточную лимфому, мантийноклеточную лимфому, Т-клеточные лимфомы, неходжкинскую лимфому, лимфобластный лейкоз/лимфому из Т-предшественников, периферические Т-клеточные лимфомы, плазмацитому, рак носоглотки (NPC), нейробластому, рак ротоглотки, плоскоклеточные карциномы полости рта, рак яичников, злокачественную опухоль поджелудочной железы, протоковую аденокарциному поджелудочной железы, псевдопапиллярные новообразования, ацинарноклеточные карциномы, злокачественную опухоль предстательной железы, аденокарциномы предстательной железы, рак кожи, меланому, злокачественную меланому, меланомы кожи, карциномы тонкого кишечника, злокачественную опухоль желудка, рак желудка, желудочно-кишечную стромальную опухоль (GIST), злокачественную опухоль матки или саркому матки.