Бензонафтоазулены в качестве ингибиторов продуцирования фактора некроза опухоли и промежуточные продукты для их получения - RU2004132866A
Код документа: RU2004132866A
Реферат
1. Соединение формулы I
где Х может представлять собой СН2 или гетероатом, такой как О, S, S(=O), S(=O)2 или NRa, где Ra представляет собой водород или защитную группу;
Y и Z независимо друг от друга означают один или несколько идентичных или различных заместителей, связанных с любым доступным атомом углерода, и могут представлять собой водород, галоген, С1-С4-алкил, С2-С4-алкенил, С2-С4-алкинил, трифторметил, галоген-С1-С4 -алкил, гидрокси, С1-С4-алкокси, трифторметокси, С1-С4-алканоил, амино, амино-С1-С4-алкил, С1-С4-алкиламино, N-(С1-С4-алкил)амино, N,N-ди(С1-С4-алкил)амино, тиол, С1-С4-алкилтио, сульфонил, С1-С4-алкилсульфонил, сульфинил, С1-С4-алкилсульфинил, карбокси, С1-С4-алкоксикарбонил, нитро;
GА или GВ:
где GА или GВ означают структуры
R1 может представлять собой необязательно замещенный С1-С7-алкил, С1-С7-алкилоксикарбонил или заместитель формулы II
где R2 и R3 одновременно или независимо друг от друга могут представлять собой водород, C1-C4-алкил, арил или вместе с N означают необязательно замещенный гетероцикл или гетероарил;
n представляет собой целое число от 0 до 3;
m представляет собой целое число от 1 до 3;
Q1 и Q2 независимо друг от друга представляют собой кислород, серу или группы:
где заместители Y1 и Y2 независимо друг от друга могут представлять собой водород, галоген, необязательно замещенный C1-C4-алкил или арил, гидрокси, C1-C4-алкокси, C1-C4-алканоил, тиол, C1-C4-алкилтио, сульфонил, C1-C4-алкилсульфонил, сульфинил, C1-C4-алкилсульфинил, нитро или вместе образуют карбонильную или иминогруппу;
а также его фармакологически приемлемые соли и сольваты, где для всех вышеуказанных заместителей необязательно замещенная алкильная группа представляет собой алкильную группу с одним, двумя, тремя или более заместителями, которые представляет собой атом галогена, гидрокси, C1-C4-алкокси, тиол, C1-C4-алкилтио, амино, N-(С1-С4-алкил)амино, N,N-ди(С1-С4-алкил)амино, сульфонил, C1-C4-алкилсульфонил, сульфинил, C1-C4-алкилсульфинил, где гетероарил представляет собой ароматическую или частично ароматическую группу моноциклического или бициклического кольца с 4-12 атомами, по меньшей мере, один из которых представляет собой гетероатом, такой как O, S или N, и доступный атом азота или атом углерода является местом связывания группы с остальной молекулой либо через простую связь, либо через С1-С4 -алкиленовую группу, где гетероцикл означает 5-членную или 6-членную, полностью насыщенную или частично ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, такой как O, S или N, и доступный атом азота или атом углерода является местом связывания группы с остальной молекулой либо через простую связь, либо через С1-С4-алкиленовую группу, и где необязательно замещенный арил, гетероарил или гетероцикл представляет собой арильную, гетероарильную или гетероциклическую группу, которая может быть замещена одним или двумя заместителями, которыми являются галоген, C1-C4-алкил, циано, нитро, гидрокси, C1-C4-алкокси, тиол, C1-C4-алкилтио, амино, N-(С1-С4 -алкил)амино, N,N-ди(С1-С4-алкил)амино, сульфонил, C1-C4-алкилсульфонил, сульфинил, C1-C4-алкилсульфинил.
2. Соединение по п.1, где Х означает S или О.
3 Соединение по п.2, где Y и Z означают Н.
4. Соединение по п.3, где R1 означает CO2Et, CH2OH.
5. Соединение по п.3, где R1 представлен формулой II.
6. Соединение по п.5, где символ m имеет значение 1, n имеет значение 1 или 2, Q1 означает О и Q2 означает CH2.
7. Соединение по п.6, где R2 и/или R3 означают Н, CH3 или вместе с N означают морфолин-4-ил, пиперидин-1-ил или пирролидин-1-ил.
8. Соединения по п.4, выбранные из следующих соединений:
этиловый эфир 8-окса-1-тиабензо[е]нафто[3,2-h]азулен-2-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1,8-дитиабензо[е]нафто[3,2-h]азулен-2-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 3,10-дитиабензо[е]нафто[1,2-h]азулен-2-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 10-окса-3-тиабензо[е]нафто[1,2-h]азулен-2-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 11-метокси-8-окса-1-тиабензо[е]нафто[3,2-h]азулен-2-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 6,7,8, 9-тетрагидро-10-окса-3-тиабензо[е]нафто[1,2-h]азулен-2-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 10,11,12,13-тетрагидро-8-окса-1-тиабензо[е]нафто[3,2-h]азулен-2-карбоновой кислоты;
8-окса-1-тиабензо[е]нафто[3,2-h]азулен-2-ил)метанол;
(1,8-дитиабензо[е]нафто[3,2-h]азулен-2-ил)метанол;
(3,10-дитиабензо[е]нафто[1,2-h]азулен-2-ил)метанол;
(10-окса-3-тиабензо[е]нафто[1,2-h]азулен-2-ил)метанол;
(11-метокси-8-окса-1-тиабензо[е]нафто[3,2-h]азулен-2-ил)метанол;
(6,7,8, 9-тетрагидро-10-окса-3-тиабензо[е]нафто[1,2-h]азулен-2-ил)метанол;
(10,11,12,13-тетрагидро-8-окса-1-тиабензо[е]нафто[3,2-h]азулен-2-ил)метанол.
9. Соединения и соли по п.7, выбранные из числа следующих:
диметил-[2-(8-окса-1-тиабензо[е]нафто[3,2-h]азулен-2-илметокси)этил]амин;
диметил-[3-(8-окса-1-тиабензо[е]нафто[3, 2-h]азулен-2-илметокси)пропил]амин;
3-(8-окса-1-тиабензо[е]нафто[3,2-h]азулен-2-илметокси)пропиламин;
диметил-[3-(1,8-дитиабензо[е]нафто[3, 2-h]азулен-2-илметокси)пропил]амин;
диметил-[2-(3,10-дитиабензо[е]нафто[1,2-h]азулен-2-илметокси)этил]амин;
диметил-[3-(3,10-дитиабензо[е]нафто[1, 2-h]азулен-2-илметокси)пропил]амин;
диметил-[2-(10-окса-3-тиабензо[е]нафто[1,2-h]азулен-2-илметокси)этил]амин;
диметил-[3-(10-окса-3-тиабензо[е]нафто[1, 2-h]азулен-2-илметокси)пропил]амин;
диметил-[3-(11-метокси-8-окса-1-тиабензо[е]нафто[3,2-h]азулен-2-илметокси)пропил]амин;
диметил-[2-(6,7,8, 9-тетрагидро-10-окса-3-тиабензо[е]нафто[1,2-h]азулен-2-илметокси)этил]амин;
диметил-[3-(6,7,8,9-тетрагидро-10-окса-3-тиабензо[е]нафто[1,2-h]азулен-2-илметокси)пропил]амин;
3-(6,7,8,9-тетрагидро-10-окса-3-тиабензо[е]нафто[1,2-h]азулен-2-илметокси)пропиламин;
метил-[3-(6,7,8,9-тетрагидро-10-окса-3-тиабензо[е]нафто[1, 2-h]азулен-2-илметокси)пропил]амин;
диметил-[2-(10,11,12,13-тетрагидро-8-окса-1-тиабензо[е]нафто[3,2-h]азулен-2-илметокси)этил]амин;
диметил-[3-(10,11,12, 13-тетрагидро-8-окса-1-тиабензо[е]нафто[3,2-h]азулен-2-илметокси)пропил]амин;
4-[2-(10,11,12,13-тетрагидро-8-окса-1-тиабензо[е]нафто[3,2-h]азулен-2-илметокси)этил]морфолин;
1-[2-(10,11,12,13-тетрагидро-8-окса-1-тиабензо[е]нафто[3,2-h]азулен-2-илметокси)этил]пиперидин;
1-[2-(10,11,12,13-тетрагидро-8-окса-1-тиабензо[е]нафто[3, 2-h]азулен-2-илметокси)этил]пирролидин;
диметил-[2-(10,11,12,13-тетрагидро-8-окса-1-тиабензо[е]нафто[3,2-h]азулен-2-илметокси)пропил]амин;
диметил-[1-метил-(10,11,12, 13-тетрагидро-8-окса-1-тиабензо[е]нафто[3,2-h]азулен-2-илметокси)этил]амин.
10. Способ получения соединений формулы I
где Х может представлять собой СН2 или гетероатом, такой как О, S, S(=O), S(=O)2 или NRa, где Ra представляет собой водород или защитную группу;
Y и Z независимо друг от друга означают один или несколько идентичных или различных заместителей, связанных с любым доступным атомом углерода, и могут представлять собой водород, галоген, С1-С4-алкил, С2-С4-алкенил, С2-С4-алкинил, трифторметил, галоген-С1-С4-алкил, гидрокси, С1-С4-алкокси, трифторметокси, С1-С4-алканоил, амино, амино-С1-С4-алкил, С1-С4-алкиламино, N-(С1-С4-алкил)амино, N,N-ди(С1-С4-алкил)амино, тиол, С1-С4-алкилтио, сульфонил, С1-С4 -алкилсульфонил, сульфинил, С1-С4-алкилсульфинил, карбокси, С1-С4-алкоксикарбонил, нитро;
GА или GВ:
где GА или GВ означают структуры
R1 может представлять собой необязательно замещенный С1-С7-алкил, С1-С7-алкилоксикарбонил или заместитель формулы II
где R2 и R3 одновременно или независимо друг от друга могут представлять собой водород, C1-C4-алкил, арил или вместе с N означают необязательно замещенный гетероцикл или гетероарил;
n представляет собой целое число от 0 до 3;
m представляет собой целое число от 1 до 3;
Q1 и Q2 независимо друг от друга представляют собой кислород, серу или группы:
где заместители Y1 и Y2 независимо друг от друга могут представлять собой водород, галоген, необязательно замещенный C1-C4-алкил или арил, гидрокси, C1-C4-алкокси, C1-C4-алканоил, тиол, C1-C4-алкилтио, сульфонил, C1-C4-алкилсульфонил, сульфинил, C1-C4-алкилсульфинил, нитро или вместе образуют карбонильную или аминогруппу;
а также их фармакологически приемлемых солей и сольватов, где для всех вышеуказанных заместителей необязательно замещенная алкильная группа представляет собой алкильную группу с одним, двумя, тремя или более заместителями, которые представляет собой атом галогена, гидрокси, C1-C4-алкокси, тиол, C1 -C4-алкилтио, амино, N-(С1-С4-алкил)амино, N,N-ди(С1-С4-алкил)амино, сульфонил, C1-C4-алкилсульфонил, сульфинил, C1-C4-алкилсульфинил, где гетероарил представляет собой ароматическую или частично ароматическую группу моноциклического или бициклического кольца с 4-12 атомами, по меньшей мере, один из которых представляет собой гетероатом, такой как O, S или N, и доступный атом азота или атом углерода является местом связывания группы с остальной молекулой либо через простую связь, либо через С1-С4-алкиленовую группу, где гетероцикл означает 5-членную или 6-членную, полностью насыщенную или частично ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, такой как O, S или N, и доступный атом азота или атом углерода является местом связывания группы с остальной молекулой либо через простую связь, либо через С1-С4 -алкиленовую группу, и где необязательно замещенный арил, гетероарил или гетероцикл представляет собой арильную, гетероарильную или гетероциклическую группу, которая может быть замещена одним или двумя заместителями, которыми являются галоген, C1-C4-алкил, циано, нитро, гидрокси, C1-C4-алкокси, тиол, C1-C4-алкилтио, амино, N-(С1-С4-алкил)амино, N,N-ди(С1-С4-алкил)амино, сульфонил, C1-C4-алкилсульфонил, сульфинил, C1-C4-алкилсульфинил, отличающийся тем, что способы получения включают:
а) для получения соединений формулы I, где R1 представляет собой алкилоксикарбонил,
циклизацию соединения формулы III
со сложными эфирами меркаптоуксусной кислоты;
b) для получения соединений формулы I, где Q1 означает -О-,
взаимодействие спиртов формулы V
с соединениями формулы IV
где R4 означает удаляемую группу;
с) для получения соединений формулы I, где Q1 означает -О-, -NH-, -S- или -С
взаимодействие соединений формулы Va
где L означает удаляемую группу, с соединениями формулы IVa
d) для получения соединений формулы I, где Q1 означает гетероатом -О-, -NH- или -S-,
взаимодействие соединений формулы Vb
с соединениями формулы IV, где R4 означает удаляемую группу;
е) для получения соединений формулы I, где Q1 означает -С=С-,
взаимодействие соединений формулы Vb, где Q1 означает карбонил, с фосфористыми илидами.
11. Применение соединений формулы I по п.4 в качестве промежуточных продуктов для получения новых соединений класса бензонафтоазуленов, обладающих противовоспалительным действием.
12. Применение соединений формулы I по п.5 в качестве ингибиторов продуцирования цитокинов или медиаторов воспаления при лечении и профилактике любого патологического состояния или заболевания, вызванного избыточным нерегулированным продуцированием цитокинов или медиаторов воспаления, таким путем, чтобы нетоксичная доза соответствующих лекарственных препаратов могла быть введена перорально, парентерально или местно.
