2-тиадибензоазулены в качестве ингибиторов продуцирования фактора некроза опухоли и промежуточные продукты для их получения - RU2004132868A

Реферат

1. Соединение формулы I

отличающееся тем, что

Х может представлять собой СН₂ или гетероатом, такой как О, S, S(=O), S(=O)₂ или NR^a, где R^a представляет собой водород или защитную группу;

Y и Z независимо друг от друга означают один или несколько идентичных или различных заместителей, связанных с любым доступным атомом углерода, и могут представлять собой водород, галоген, С₁-С₄-алкил, С₂-С₄-алкенил, С₂-С₄-алкинил, трифторметил, галоген-С₁-С₄-алкил, гидрокси, С₁-С₄-алкокси, трифторметокси, С₁-С₄-алканоил, амино, амино-С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-алкиламино, N-(С₁ -С₄-алкил)амино, N,N-ди(С₁-С₄-алкил)амино, тиол, С₁-С₄-алкилтио, сульфонил, С₁-С₄-алкилсульфонил, сульфинил, С₁ -С₄-алкилсульфинил, карбокси, С₁-С₄-алкоксикарбонил, циано нитро;

R¹ может представлять собой водород, галоген, С₁-С₇ -алкил, необязательно замещенный одним, двумя, тремя или более заместителями, выбранными из группы, содержащей атом галогена, гидрокси, С₁-С₄-алкокси, тиол, С₁-С₄-алкилтио, амино, N-(С₁-С₄)алкиламино, N,N-ди(С₁-С₄-алкил)амино, С₁-С₄-алкилсульфонил, С₁-С₄ -алкилсульфинил; С₂-С₇-алкенил, необязательно замещенный одним, двумя, тремя или более атомами галогена; С₂-С₇-алкинил, моноциклическую или бициклическую арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода и чередующиеся двойные связи, причем указанная группа может быть необязательно замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, содержащей фтор, хлор, С₁-С₄-алкил, циано, нитро, гидрокси, С₁-С₄-алкокси, тиол, С₁-С₄-алкилтио, амино, N-(С₁-С₄ )-алкиламино, N,N-ди(С₁-С₄-алкил)амино, сульфонил, С₁-С₄-алкилсульфонил, сульфинил, С₁-С₄-алкилсульфинил, и может быть связана с остальной молекулой через свой доступный атом углерода прямой связью или С₁-С₄-алкиленовой группой; моноциклический или бициклический гетероарил, означающий ароматическую и частично ароматическую группы с моноциклическим или бициклическим кольцом с 4-12 атомами углерода, причем, по меньшей мере, один из них представляет собой гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, S, N, где доступный углерод или азот представляет собой место связывания группы с остальной молекулой либо через прямую связь, либо через С₁-С₄-алкиленовую группу и где указанный гетероарил может быть необязательно замещен фтором, хлором, С₁-С₄-алкилом, циано, нитро, гидрокси, С₁-С₄-алкокси, тиолом, С₁-С₄-алкилтио, амино, N-(С₁-С₄)алкиламино, N,N-ди(С₁-С₄-алкил)амино, сульфонилом, С₁-С₄-алкилсульфонилом, сульфинилом, С₁ -С₄-алкилсульфинилом; пятичленные или шестичленные полностью насыщенные или частично ненасыщенные гетероциклические группы, содержащие, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, S или N, где углерод или азот представляет собой место связывания группы с остальной молекулой либо через прямую связь, либо через С₁-С₄-алкиленовую группу, и где указанный гетероцикл может быть необязательно замещен фтором, хлором, С₁-С₄-алкилом, циано, нитро, гидрокси, С₁-С₄-алкокси, тиолом, С₁-С₄-алкилтио, амино, N-(С₁-С₄)алкиламино, N,N-ди(С₁-С₄-алкил)амино, сульфонилом, С₁-С₄-алкилсульфонилом, сульфинилом, С₁ -С₄-алкилсульфинилом; гидрокси, гидрокси-С₂-С₇-алкенил; гидрокси-С₂-С₇-алкинил, С₁-С₇-алкокси, тиол, тио-С₂ -С₇-алкенил, тио-С₂-С₇-алкинил, С₁-С₇-алкилтио, амино, N-(С₁-С₇-алкил)амино, N,N-ди(С₁-С₇-алкил)амино, С₁-С₇-алкиламино, амино-С₂-С₇-алкенил, амино-С₂-С₇-алкинил, амино-С₁-С₇-алкокси, С₁-С₇ -алканоил, ароил, оксо-С₁-С₇-алкил, С₁-С₇-алканоилокси, карбокси, С₁-С₇-алкилоксикарбонил или арилоксикарбонил, карбамоил, N-(С₁-С₇-алкил)карбамоил, N,N-ди(С₁-С₇-алкил)карбамоил, циано, циано-С₁-С₇-алкил, сульфонил, С₁-С₇-алкилсульфонил, сульфинил, С₁-С₇-алкилсульфинил, нитро

или заместитель формулы II

где R³ и R⁴ одновременно или независимо друг от друга могут представлять собой водород, C₁-C₄-алкил, арил или вместе с N означают гетероцикл или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из морфолин-4-ила, пиперидин-1-ила, пирролидин-1-ила, имидазол-1-ила или пиперазин-1-ила;

m и n представляют собой целое число от 0 до 3;

Q₁и Q₂ независимо друг от друга представляют собой кислород, серу или группы:

в которых заместители Y₁ и Y₂ независимо друг от друга могут представлять собой водород, галоген, необязательно замещенный C₁-C₄-алкил или арил, где необязательно замещенный акил или арил имеют определенные выше значения, гидрокси, C₁-C₄-алкокси, C₁-C₄-алканоил, тиол, C₁-C₄-алкилтио, сульфонил, C₁-C₄-алкилсульфонил, сульфинил, C₁-C₄-алкилсульфинил, циано, нитро или вместе образуют карбонильную или иминогруппу;

R² может представлять собой водород, карбокси или алкилоксикарбонил;

а также его фармакологически приемлемые соли и сольваты.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Х представляет собой S или О.

3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что Y и/или Z представляют собой Н или Cl.

4. Соединение и соль по п.3, отличающиеся тем, что R¹ и/или R²представляет собой H, Br, COOH, СООМе, COOEt.

5. Соединение по п.3, отличающееся тем, что R¹ представляет собой Н и R²представляет собой COOMe, COOEt, CHO, CH₂OH.

6. Соединение и соль по п.3, отличающиеся тем, что R¹ представляет собой Н и R²означает группу формулы II.

7. Соединение и соль по п.6, отличающиеся тем, что m имеет значение 1 и символ n имеет значение 1 или 2, Q₁ представляет собой О и Q₂ представляет собой CH₂.

8. Соединение и соль по п.7, отличающиеся тем, что R³ и R⁴ представляют собой Н или Ме.

9. Соединения по п.4, выбранные из следующих:

8-окса-2-тиадибензо[е,h]азулен;

2,8-дитиадибензо[е,h]азулен;

5-хлор-8-окса-2-тиадибензо[е,h]азулен;

моноэтиловый эфир 8-окса-2-тиадибензо[е,h]азулен-1,3-дикарбоновой кислоты;

1-метиловый эфир 5-хлор-8-окса-2-тиадибензо[е,h]азулен-1,3-дикарбоновой кислоты;

3-метиловый эфир 5-хлор-8-окса-2-тиадибензо[е,h]азулен-1,3-дикарбоновой кислоты;

моноэтиловый эфир 2,8-дитиадибензо[е,h]азулен-1,3-дикарбоновой кислоты.

10. Соединения по п.5, выбранные из следующих:

этиловый эфир 8-окса-2-тиадибензо[е,h]азулен-1-карбоновой кислоты;

метиловый эфир 5-хлор-8-окса-2-тиадибензо[е,h]азулен-1-карбоновой кислоты;

метиловый эфир 11-хлор-8-окса-2-тиадибензо[е,h]азулен-1-карбоновой кислоты;

этиловый эфир 2,8-дитиадибензо[е,h]азулен-1-карбоновой кислоты;

2, 8-дитиадибензо[е,h]азулен-1-карбальдегид;

8-окса-2-тиадибензо[е,h]азулен-1-ил)метанол;

(5-хлор-8-окса-2-тиадибензо[е,h]азулен-1-ил)метанол;

(11-хлор-8-окса-2-тиадибензо[е,h]азулен-1-ил)метанол;

(2,8-дитиадибензо[е,h]азулен-1-ил)метанол.

11. Соединения и соли по п.8, выбранные из следующих:

диметил-[3-(8-окса-2-тиадибензо[е,h]азулен-1-илметокси)пропил]амин;

диметил-[2-(8-окса-2-тиадибензо[е,h]азулен-1-илметокси)этил]амин;

3-(8-окса-2-тиадибензо[е, h]азулен-1-илметокси)пропиламин;

3-(5-хлор-8-окса-2-тиадибензо[е,h]азулен-1-илметокси)пропиламин;

[2-(5-хлор-8-окса-2-тиадибензо[е,h]азулен-1-илметокси)этил]диметиламин;

[3-(5-хлор-8-окса-2-тиадибензо[е,h]азулен-1-илметокси)пропил]диметиламин;

[2-(11-хлор-8-окса-2-тиадибензо[е,h]азулен-1-илметокси)этил]диметиламин;

[3-(11-хлор-8-окса-2-тиадибензо[е,h]азулен-1-илметокси)пропиламин;

[3-(2,8-дитиадибензо[е,h]азулен-1-илметокси)пропил]диметиламин;

[2-(2,8-дитиадибензо[е, h]азулен-1-илметокси)этил]диметиламин;

3-(2,8-дитиадибензо[е,h]азулен-1-илметокси)пропиламин.

12. Способ получения соединений формулы I

в которой Х может представлять собой СН₂ или гетероатом, такой как О, S, S(=O), S(=O)₂ или NR^a, где R^a представляет собой водород или защитную группу;

Y и Z независимо друг от друга означают один или несколько идентичных или различных заместителей, связанных с любым доступным атомом углерода, и могут представлять собой водород, галоген, С₁-С₄-алкил, С₂-С₄-алкенил, С₂-С₄-алкинил, трифторметил, галоген-С₁-С₄-алкил, гидрокси, С₁-С₄-алкокси, трифторметокси, С₁-С₄-алканоил, амино, амино-С₁ -С₄-алкил, С₁-С₄-алкиламино, N-(С₁-С₄-алкил)амино, N,N-ди(С₁-С₄-алкил)амино, тиол, С₁-С₄-алкилтио, сульфонил, С₁-С₄-алкилсульфонил, сульфинил, С₁-С₄-алкилсульфинил, карбокси, С₁-С₄-алкоксикарбонил, циано, нитро;

R¹ может представлять собой водород, галоген, С₁-С₇-алкил, необязательно замещенный одним, двумя, тремя или более заместителями, выбранными из группы, содержащей атом галогена, гидрокси, С₁-С₄-алкокси, тиол, С₁-С₄-алкилтио, амино, N-(С₁-С₄)алкиламино, N,N-ди(С₁-С₄-алкил)амино, С₁-С₄-алкилсульфонил, С₁-С₄-алкилсульфинил; С₂-С₇-алкенил, необязательно замещенный одним, двумя, тремя или более атомами галогена; С₂-С₇-алкинил, моноциклическую или бициклическую арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода и чередующиеся двойные связи, причем указанная группа может быть необязательно замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, содержащей фтор, хлор, С₁-С₄-алкил, циано, нитро, гидрокси, С₁-С₄-алкокси, тиол, С₁-С₄-алкилтио, амино, N-(С₁-С₄)-алкиламино, N,N-ди(С₁-С₄-алкил)амино, сульфонил, С₁-С₄-алкилсульфонил, сульфинил, С₁-С₄-алкилсульфинил, и может быть связана с остальной молекулой через любой доступный атом углерода прямой связью или С₁-С₄-алкиленовой группой; моноциклический или бициклический гетероарил, означающий ароматическую и частично ароматическую группы с моноциклическим или бициклическим кольцом с 4-12 атомами углерода, причем, по меньшей мере, один из них представляет собой гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, S, N, где доступный углерод или азот представляет собой место связывания группы с остальной молекулой либо через прямую связь, либо через С₁-С₄-алкиленовую группу и где гетероарил может быть необязательно замещен фтором, хлором, С₁-С₄-алкилом, циано, нитро, гидрокси, С₁-С₄-алкокси, тиолом, С₁-С₄-алкилтио, амино, N-(С₁-С₄)алкиламино, N,N-ди(С₁-С₄-алкил)амино, сульфонилом, С₁ -С₄-алкилсульфонилом, сульфинилом, С₁-С₄-алкилсульфинилом; пятичленные или шестичленные полностью насыщенные или частично ненасыщенные гетероциклические группы, содержащие, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, S или N, где углерод или азот представляет собой место связывания группы с остальной молекулой либо через прямую связь, либо через С₁-С₄-алкиленовую группу, и где гетероцикл может быть необязательно замещен фтором, хлором, С₁-С₄-алкилом, циано, нитро, гидрокси, С₁-С₄-алкокси, тиолом, С₁-С₄-алкилтио, амино, N-(С₁-С₄)алкиламино, N,N-ди(С₁-С₄-алкил)амино, сульфонилом, С₁ -С₄-алкилсульфонилом, сульфинилом, С₁-С₄-алкилсульфинилом; гидрокси, гидрокси-С₂-С₇-алкенил; гидрокси-С₂-С₇-алкинил, С₁-С₇-алкокси, тиол, тио-С₂-С₇-алкенил, тио-С₂-С₇-алкинил, С₁-С₇-алкилтио, амино, N-(С₁-С₇ -алкил)амино, N,N-ди(С₁-С₇-алкил)амино, С₁-С₇-алкиламино, амино-С₂-С₇-алкенил, амино-С₂-С₇-алкинил, амино-С₁-С₇-алкокси, С₁-С₇-алканоил, ароил, оксо-С₁-С₇-алкил, С₁-С₇-алканоилокси, карбокси, С₁-С₇ -алкилоксикарбонил или арилоксикарбонил, карбамоил, N-(С₁-С₇-алкил)карбамоил, N,N-ди(С₁-С₇-алкил)карбамоил, циано, циано-С₁-С₇-алкил, сульфонил, С₁-С₇-алкилсульфонил, сульфинил, С₁-С₇-алкилсульфинил, нитро

или заместитель формулы II

где R³ и R⁴ одновременно или независимо друг от друга могут представлять собой водород, C₁-C₄-алкил, арил или вместе с N означают гетероцикл, гетероарил, выбранный из группы, состоящей из морфолин-4-ила, пиперидин-1-ила, пирролидин-1-ила, имидазол-1-ила или пиперазин-1-ила;

m и n представляют собой целое число от 0 до 3;

Q₁и Q₂ независимо друг от друга представляют собой кислород, серу или группы:

в которых заместители Y₁ и Y₂ независимо друг от друга могут представлять собой водород, галоген, необязательно замещенный C₁-C₄-алкил или арил, где необязательно замещенный акил или арил имеют определенные выше значения, гидрокси, C₁-C₄-алкокси, C₁-C₄-алканоил, тиол, C₁-C₄-алкилтио, сульфонил, C₁-C₄-алкилсульфонил, сульфинил, C₁-C₄-алкилсульфинил, циано, нитро или вместе образуют карбонильную или иминогруппу;

R² может представлять собой водород, карбокси или алкилоксикарбонил;

а также их фармакологически приемлемых солей и сольватов, отличающийся тем, что способы получения включают:

а) для получения соединений формулы I, где R¹ и R² независимо друг от друга представляют собой карбоксильную группу, С₁-С₆-алкилоксикарбонил, арилоксикарбонил или арилалкилоксикарбонил, циклизацию -дикетонов формулы III

с соединениями формулы IV

b) для получения соединений формулы I, где Q₁ означает -О-,

взаимодействие спиртов формулы V

с соединениями формулы VI

где R⁵ означает удаляемую группу;

с) для получения соединений формулы I, где Q₁ означает -О-, -NH-, -S- или -С

взаимодействие соединений формулы Va

где L¹ означает удаляемую группу,

с соединениями формулы VIa

d) для получения соединений формулы I, где Q₁ означает -О-, -NH- или -S-,

взаимодействие соединений формулы Vb

с соединениями формулы VI, где R⁵ означает удаляемую группу;

е) для получения соединений формулы I, где Q₁ означает -С=С-,

взаимодействие соединений формулы Vb, где Q₁ означает карбонил, с фосфористыми илидами.

13. Применение соединений формулы I по пп.4 и 5 в качестве промежуточных продуктов для получения новых соединений класса 2-тиадибензоазуленов с противовоспалительным действием.

14. Применение соединений формулы I по п.6 в качестве ингибиторов продуцирования цитокинов или медиаторов воспаления для лечения и профилактики любых патологических состояний или заболеваний, вызванных избыточным нерегулированным продуцированием цитокинов или медиаторов воспаления, введением нетоксичной дозы подходящих лекарственных препаратов перорально, парентерально или местно.