Трициклические гетероциклические соединения в качестве противораковых средств - RU2015139700A
Код документа: RU2015139700A
Формула
1. Соединение формулы (I):
где:
T означает бензольный цикл или пяти- или шестичленный гетероароматический цикл;
U означает бензольный цикл или пяти- или шестичленный гетероароматический цикл;
при условии, что по меньшей мере один из T и U означает пяти- или шестичленный гетероароматический цикл;
X выбирают из группы, состоящей из -S-, -(CH2-CH2)- и
-CH=CH-;
Y выбирают из группы, состоящей из:
A означает трех-шестичленный алифатический карбоцикл или гетероцикл, присоединенный к Y как спироцикл, и A может быть дополнительно замещен одним-двумя заместителями, выбираемыми из OH, F, циано, амино, (C1-C3)алкиламино, (C1-C3)диалкиламино, (C1-C3)алкила, (C1-C3)галогеналкила, (C1-C3)галогеналкокси и (C1-C3)алкокси;
R1, R2, R3 и R4 независимо выбирают из группы, состоящей из H, галогена, -N3, -NR6R7, (C1-C6)алкила, (C1-C6)галогеналкила, -OR6, -C(O)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -C(O)OR6, -SR6, -SO2R6 и -SO2NR6R7;
R5 означает -(CR15R16)p-Qq-(CR15R16)n-p-Z или
R5a означает -CR14(CR15R16)p-Qq-(CR15R16)m-p-Z;
Q выбирают из -O-, -NR14- и
;
каждый R6 и R7 независимо выбирают из группы, состоящей из H и (C1-C6)алкила;
R14 означает H или (C1-C3)алкил;
R15 и R16 в каждом случае независимо выбирают из H, OH, циано, амино, (C1-C3)алкиламино, (C1-C3)диалкиламино, (C1-C3)алкила, (C1-C3)галогеналкила, (C1-C3)галогеналкокси и (C1-C3)алкокси, либо, взятые вместе, два из R14, R15 и R16 могут образовывать трех-семичленный карбоцикл или гетероцикл, где указанный трех-семичленный карбоцикл или гетероцикл может быть дополнительно замещен одним или двумя заместителями, выбираемыми из OH, F, циано, амино, (C1-C3)алкиламино, (C1-C3)диалкиламино, (C1-C3)алкила, (C1-C3)галогеналкила, (C1-C3)галогеналкокси и (C1-C3)алкокси;
m означает целое число от 1 до 3;
n означает целое число от 2 до 4;
p равно нулю, 1 или 2;
q равно нулю или 1;
t равно нулю, 1 или 2;
u равно нулю, 1 или 2, при условии, что когда Y означает
, u означает 2;
v означает 1, 2 или 3;
при условии, что когда q равно нулю и R15 и R16 во всех случаях означают H, n не равно 4;
Z выбирают из группы, состоящей из -NHSO2R17, -NHC(O)NR8R9, -NHC(O)OR8, -S(O)2NR8R9, замещенного или незамещенного циклического карбамата; замещенной или незамещенной циклической мочевины, циклического имида и цианогуанидина;
R8 и R9 независимо выбирают из H, замещенного или незамещенного (C1-C6)алкила и замещенного или незамещенного (C3-C7)циклоалкила и замещенного или незамещенного(C5-C14)арила; и
R17 выбирают из фенила и моноциклического гетероарила, указанные фенил и моноциклический гетероарил необязательно замещены одним или двумя заместителями, выбираемыми из OH, галогена, циано, нитро, (C1-C3)алкиламино, (C1-C3)диалкиламино, (C1-C3)ациламино, (C1-C3)алкилсульфонила, (C1-C3)алкилтио, (C1-C3)алкила, (C1-C3)галогеналкила, (C1-C3)галогеналкокси и (C1-C3)алкокси.
2. Соединение по п. 1 формулы
где каждый из W10, W11, W12 и W13 независимо выбирают из N, CH и C-R3.
3. Соединение по п. 1 формулы
где каждый из W20, W21 и W22 независимо выбирают из S, O, NH, CH и C-R3.
4. Соединение по п. 1, где Z выбирают из группы, состоящей из -NHSO2R17, -NHC(O)NR8R9 и -NHC(O)OR8.
5. Соединение по п. 4, где Z означает -NHSO2R17.
6. Соединение по п. 5 формулы:
где Ar означает замещенный или незамещенный фенил, тиенил, фуранил или пирролил.
7. Соединение по п. 6 формулы:
где:
каждый из W10, W11, W12 и W13 независимо выбирают из N, CH и C-R3;
каждый из W20, W21 и W22 независимо выбирают из S, O, NH, CH и C-R3.
R1 и R3 независимо выбирают из группы, состоящей из H и галогена; и
R2 и R4 означают H.
8. Соединение по п. 7, где X означает -CH=CH- или -CH2CH2-.
9. Соединение по п. 7, где p и q оба равны нулю, R15 означает H и R16 выбирают из H и OH.
10. Соединение по п. 9 формулы:
где:
R1 и R3 независимо выбирают из группы, состоящей из H и галогена; и
R2 и R4 означают H.
11. Соединение по п. 7, где два R15 или R16 вместе образуют трех-семичленный карбоцикл или гетероцикл B, где указанный трех-семичленный карбоцикл или гетероцикл B может быть дополнительно замещен одним или двумя заместителями, выбираемыми из OH, F, циано, амино, (C1-C3)алкиламино, (C1-C3)диалкиламино, (C1-C3)алкила, (C1-C3)галогеналкила, (C1-C3)галогеналкокси и (C1-C3)алкокси, причем указанное соединение имеет формулу:
где
t равно нулю, 1 или 2; и
Ar означает замещенный или незамещенный фенил, тиенил, фуранил или пирролил.
12. Соединение по п. 11, где
(a) B означает пятичленный цикл формулы:
где в пятичленном цикле:
W1 и W2 оба означают -CH2- или
один из W1 и W2 означает -O-, а другой означает -CH2-; или
один из W1 и W2 означает -CH(OH)-, а другой означает -CH2-,
и арилсульфонамид замещает один водород на одной CH2 группе; или
(b) B означает шестичленный цикл формулы:
где в шестичленном цикле:
все W1, W2 и W3 означают -CH2- или
один из W1, W2 и W3 означает -O-, а два других означают -CH2-
; или
один из W1, W2 и W3 означает -CH(OH)-, а два других означают -CH2-,
и арилсульфонамид замещает один водород на одной CH2 группе.
13. Соединение по п. 7, где два R15 или R16 вместе образуют трех-семичленный карбоцикл или гетероцикл B, где указанный трех-семичленный карбоцикл или гетероцикл B может быть дополнительно замещен одним или двумя заместителями, выбираемыми из OH, F, циано, амино, (C1-C3)алкиламино, (C1-C3)диалкиламино, (C1-C3)алкила, (C1-C3)галогеналкила, (C1-C3)галогеналкокси и (C1-C3)алкокси, причем указанное соединение имеет формулу:
где
t равно нулю, 1 или 2 и
Ar означает замещенный или незамещенный фенил, тиенил, фуранил или пирролил.
14. Соединение по п. 13, где
(a) B означает пятичленный цикл формулы:
где в пятичленном цикле:
W1 и W2 оба означают -CH2- или
один из W1 и W2 означает -O-, а другой означает -CH2-; или
один из W1 и W2 означает -CH(OH)-, а другой означает -CH2-,
и арилсульфонамид замещает один водород на одной CH2 группе; или
(b) B означает шестичленный цикл формулы:
где в шестичленном цикле:
все W1, W2 и W3 означают -CH2- или
один из W1, W2 и W3 означает -O-, а два других означают -CH2-; или
один из W1, W2 и W3 означает -CH(OH)-, а два других означают -CH2-,
и арилсульфонамид замещает один водород на одной CH2 группе.
15. Соединение по любому из пп. 7-14, где Ar означает фенил или тиенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбираемыми из (C1-C3)алкила, галогена, циано, нитро, (C1-C3)галогеналкила, (C1-C3)алкилсульфонила, (C1-C3)галогеналкокси и ацетиламино.
16. Соединение по п. 1 формулы:
где Ar означает замещенный или незамещенный фенил, тиенил,
фуранил или пирролил и пунктирная линия означает необязательную двойную связь.
17. Соединение по п. 16, где два R15 или R16 вместе образуют трех-семичленный карбоцикл или гетероцикл B, где указанный трех-семичленный карбоцикл или гетероцикл B может быть дополнительно замещен одним или двумя заместителями, выбираемыми из OH, F, циано, амино, (C1-C3)алкиламино, (C1-C3)диалкиламино, (C1-C3)алкила, (C1-C3)галогеналкила, (C1-C3)галогеналкокси и (C1-C3)алкокси, причем указанное соединение имеет формулу:
18. Соединение по п. 1, где R14 и один R15 вместе образуют трех-семичленный карбоцикл или гетероцикл B, где указанный трех-семичленный карбоцикл или гетероцикл B может быть дополнительно замещен одним или двумя заместителями, выбираемыми из OH, F, циано, амино, (C1-C3)алкиламино, (C1-C3)диалкиламино, (C1-C3)алкила, (C1-C3)галогеналкила, (C1-C3)галогеналкокси и (C1-C3)алкокси, причем указанное соединение имеет формулу:
где
t равно нулю, 1 или 2 и
Ar означает замещенный или незамещенный фенил, тиенил, фуранил или пирролил.
19. Соединение по п. 18, где:
(a) B означает пятичленный цикл формулы:
где:
W1 и W2 оба означают -CH2- или
один из W1 и W2 означает -O-, а другой означает -CH2-; или
один из W1 и W2 означает -CH(OH)-, а другой означает -CH2-, или
(b) B означает шестичленный цикл формулы:
где:
все W1, W2 и W3 означают -CH2- или
один из W1, W2 и W3 означает -O-, а два других означают -CH2-; или
один из W1, W2 и W3 означает -CH(OH)-, а два других означают -CH2-.
20. Соединение по п. 1 формулы:
где Ar означает замещенный или незамещенный фенил, тиенил, фуранил или пирролил и пунктирная линия означает необязательную двойную связь.
21. Соединение по п. 20, где
(a) A означает пятичленный цикл, при этом указанное соединение имеет формулу:
или
(b) A означает шестичленный цикл, при этом указанное соединение имеет формулу:
22. Соединение по п. 20, где:
(a) A означает тетрагидрофуран, при этом указанное соединение имеет формулу:
или
(b) A означает тетрагидропиран, при этом указанное соединение имеет формулу:
23. Соединение по п. 3 формулы:
24. Соединение по любому из пп. 1-5, 11-14, 18, 19 или 23, где t равно нулю.
25. Соединение по любому из пп. 2 или 7-14, где один из W10, W11, W12 и W13 означает N, а три остальных означают CH.
26. Соединение по любому из пп. 2 или 7-14, где два из W10, W11, W12 и W13 означают N, а два остальных означают CH.
27. Соединение по любому из пп. 3 или 7-14 где один из W20, W21 и W22 означает S, а два остальных означают CH.
28. Соединение по любому из пп. 6-14 или 16-23, где Ar означает фенил или тиенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбираемыми из метила, галогена, циано, нитро, трифторметила, метилсульфонила, трифторметокси и ацетиламино.
29. Соединение по п. 28, где
Ar означает фенил, необязательно замещенный в положениях 3, 4 или 5 одним или двумя заместителями, выбираемыми из метила, галогена, циано, трифторметила и трифторметокси;
R1 и R3 независимо выбирают из группы, состоящей из H и галогена; и
R2 и R4 означают H.
30. Применение соединения по любому из пп. 1-14 или 16-23 в медицине.
31. Применение соединения по любому из пп. 1-14 или 16-23 для лечения заболевания, выбираемого из:
(a) рака,
(b) диабета,
(c) аутоиммунного заболевания,
(d) возрастного протеотоксического заболевания,
(e) расстройства настроения,
(f) обыкновенных угрей,
(g) отторжения трансплантата паренхиматозных органов,
(h) болезни «трансплантат против хозяина» и
(i) гипертрофии сердца.
32. Применение по п. 31 для лечения ракового заболевания, где указанное раковое заболевание выбирают из группы, состоящей из рака яичников, поджелудочной железы, клеток почечного эпителия, молочной железы, предстательной железы, легкого, гепатоклеточной карциномы, глиомы, лейкоза, лимфомы, рака толстой и прямой кишок и саркомы.
33. Применение по п. 32, где способ дополнительно включает введение одного или более химиотерапевтических средств против рака.
34. Применение по п. 33, где указанные одно или более химиотерапевтических средств против рака включают средства, представляющие собой ингибиторы EGFR.
35. Применение по п. 34, где химиотерапевтическое средство представляет собой эрлотиниб или гефитиниб.
36. Применение соединения по любому из пп. 1-14 или 16-23 для восстановления чувствительности к одному или более химиотерапевтическим средствам при лечении рака.
37. Применение по п. 31 для лечения возрастного протеотоксического заболевания, где указанное заболевание выбирают из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона и амиотрофического бокового склероза.
38. Применение по п. 31 для лечения болезни «трансплантат против хозяина».
39. Применение по п. 31 для лечения аутоиммунного заболевания, где указанное заболевание представляет собой воспалительное заболевание кишечника.
40. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по любому из пп. 1-14 или 16-23.
