Способ получения производных @ -тиолинкозаминида - SU944506A3

Код документа: SU944506A3

Описание

Изобретение относится к способу получения новых соединений производных dl-тиолинкозаминида, являющихся промежуточными продуктами в синтезе линкомицинов, важных антибактериальных препаратов, и позволяющих получить данные препараты с улучшенным выходом. Известен способ получения производных оС-тиолинкозаминида путем реакции сульфидирования алкил-М-ацилН СНз-С- $-CH(CJJ)n- C%-JC-CHi OAc

AC-IT-сн

AcolФ- М

TfecHj

где X S или 0; n 0. 1 ;

(I)

AC aijCX)-,

метил-Ктацетил-б,7 азиридино-6-деамИ -2,3,-три-0-ацетил-6,7-азиридино-Б-деамино-7-деокси-оС-тиолинкозаминиДа D. Цель изобретения - получение новых производних-1о1-тиолинкозаминидина. Цель достигается тем, что согласно способу получения новых производных cL-тиолинкозаминидов общей формулы но-7Деокси-с--тиолинкоксаминид формулы SCEj QA.C подвергают взаимодействию с серусоде жащим соединением формулы он ), сн,- где X и n имеют указанные значения, в ледяной уксусной кислоте при 100 Использование предлагаемых соедин ний в синтезе производных линкомицинов позволяет увеличить выход послед них с 16 по известному способу до 261. . Пример 1. Метил-Ы-ацетил-2 ,3, +-три-0-ацетил-7 Деокси-7 (S)- (2-ацетоксиметилтио)-этилтио-(1-тиолинкозаминид . В подходящий реакционный осуд подают 5,0 г (1 молярный эквивалент метил-2,3,-три-0-ацетил 6 (R), 7 (R -ацетилазиридино-6-деамино-7-деокси -d-тиолинкозаминида, 50 г 1,3-дитиолана и 5,25 г (5,0 мл ,7 молярных , эквивалентов) ледяной уксусной кислоты . Полученную смесь нагревают приблизительно 20 ч в масляной ванне при температуре около . По истечении этого периода, реакционную смесь подвергают перегонке при 100°С и под давлением 7 мм рт.ст. Твердый остаток диффузией разделяют на воду и хлористый метилен. Органический слой отделяют и промывают потом водой . Промытый раствор высушивают .безводным сернокислым натрием. Высу1менный материал подвергают противото ному распределению в системе этанол вода - этилацетат - циклогексан (1:1:1:3),получают метил-К-ацетил-2 ,3,-три-0-ацетил-7-деокси-7 (S)- (2-ацетоксиметилтио)этилтио-о1-тиолинкозаминид с константой равновесия 0,98. В результате перекристаллизаци из этилацетата - Skeilysolve - В (в сущности Н-гептан, точка кип.ения 60бЗ С ), получают 5,83 г (83 теор.) 9 4 продукта в виде бесцветных игольчатых кристаллов, точка плавления cLjJ +167 (С - 0,97, ШС1). Анализ: ), Вычислено, и: С «б,38; Н 6,19; N 2,46; S 16,89. Молекулярный вес5б9. Найдено, : С «6,07; Н 6,18; N 2,t6; S 16,85. Молекулярный вес 5б9 (масс-спектр. М). Пример 2. Метил-М-ацетил-2 ,3,-три-0-ацетил-7 деокси-7 (S)- (3-ацетоксиметилтио) -пропилтио-о/.-тиолинкозаминид . В подходящий реакционный сосуд подают 5,0 г (1 молярный эквивалент) указанного метил--2 ,3 ,4-три-0-ацетил-6 (R), 7 (К)-ацетилазиридино-б-деамино-7 деокси-оС-тиолинкозаминида и 50 г 1 ,3-Дитиана. Смесь нагревают до расплавления . К расплавленной смеси добавляют 5,25 г (5,0 мл, 7 молярных эквивалентов) ледяной уксусной кислоты с последующими перемешиванием и нагреванием реакционной смеси в масляной ванне при ЮО-С 20 ц. По истечении этого периода реакционной смеси дают охладиться, после чего добавляют 75 мл метанола, образуемый .кристаллический 1,3 дитиан (24,5 г) удаляют фильтрованием. Фильтрат выпаривают досуха в ротационном выпарном аппарате при kO°C и под давлением 7 мм рт.ст. Сухой остаток подвергают хроматографии на силикагеле (колонна из 3 кг, 10,5 х 72 см) в системе этилацетат - Skeliysove - В (1:1) для удаления непрореагировавших остатков 1,3 дитиана (общий элюат 9,5 л). Растворитель для элюирования применяют этилацетат для отгонки из колонны легких фракций. Аликвотная доля конечного элюата показывает при помощи тонкослойной хроматографии наличие главного материала и следов поимесей с более низкими коэффициентами В результате противоточного распределения конечного элюата в системе этанол - вода -- этилацетат - циклогексан (1:1:1:3) получают метил-N-ацетил-2 ,3,4-три-0-ацетил-7 деокси-7 (3)-(3 ацетоксиметилтио)пропилтио-с1-тиолинкоа ,минид с константой равновесия 1,29. Перекристаллизацией из этилацетата - Skeliysoive - В (1:1) получают ,97 г (69 теор.) продукта в виде бесцветных призменных кристал-: лов, точка плавления 1 31 ,5-132,5С. 0: +16А (С - 0.9, СНСез). Анали3: С Н,7 Вычислено7 I: С ,32; Н 6,39; N 2,40; S I6,it8, Найдено, %: С 7,49; Н 6,40; N 2, S 16,20. Молекулярный вес 583 (масс-спектр. М ) . Пример 3- Метил-М-ацетил-2 ,3,-три-0-ацетил-7-деокси-7 (S) (2-ацетоксиметокси)-этилтио-с.-тиолин козаминид. В подходящий сосуд подают 5,0 г (1 молярный эквивалент) указанного метил-2,3,-три-0-ацетил-6 (R), 7 (R -ацетил-азиридино-6-деамино-7-деокси -А-тиолинкозаминида, 50 г 1,3 оксатиолана и 5,25 г (5,0 мл, 7 молярных эквивалентов) ледяной, уксусной кисло ты. Полученную смесь нагревают прибл зительно в течение 20 ч в маслиной ванне при температуре около . По истечении этого периода перегоняю реакционную смесь при 100°С и под давлением 7 мм рт.ст. Твердый остато диффузией разделяют на воду и хлорис тый метилен. Органический слой отделяют и промывают насыщенным водным раствором двууглекислого натрия и потом. водой. Промытый раствор высуши вают безводным сернокислым натрием. Остаток, получаемый из высушенного раствора в результате удаленЛч раств рителя, подвергают противоточному распределению в системе этанол - вод этилацетат - циклогексан (1:1:1:2), получают метил-Ы-ацетил-2 ,3, -три-0-ацетил-7-деокси-7 (S)-(2-ацетоксиметокси )-этилтио-о1-тиолинкозаминид с константой равновесия 0,70. В результате перекристаллизации из этилацетата - Skeiiysoive - В (1:1) получают 5,7 г (83% теор.) продукта в виде бесцветных игольчатых кристаллов , точка плавления 148-Й9 С, (С - 1,01; СНСе). Анализ: Ccj rj H gNO-j- S/j Вычислено, %: С 7,72; Н 6,37; N 11,58; S 2,53. Молекулярный вес 553 Найдено, %: С ,91; Н 6,50; N 11,37; S 2,0. Молекулярный вес 553 (масс-спектр. М) . Пример k. Метил-М-ацетил-2 ,3, -три-0-ацетил-7-деокси-7 (S)- (3-ацетоксиметокси-2-оксипропил)тио -ct-тиолинкозаминид и мeтил-N-aцeтил-2 ,3,-три-0- цетил-7-деокси-7 (S)- (2-ацетоксиметокси-3-оксипропил)тио -dL-тиолинкозаминид. 66 К 50 г смеси из 5-окси-1,3-оксатиана и 5-оксиметил-1 ,3-онсатиолана,- добавляют при перемешивании 10,0 г метил-2 ,3, -три-0-ацетил-6 (R), 7 (RJ-ацетилазиридино-6-деамино-7-деокси-ot-тиолинкозаминида и 5,25 г (5,0 мл, 3,5 молярного эквивалента) ледяной уксусной кислоты. Полученный раствор нагревают приблизительно 20 ч в масляной ванне при температуре около 100°С. Легкоиспаряемый материал удаля (от перегонкой при 100°С под давлением ниже 1 мм рт.ст. Твердый остаток диффузией разделяется на воду и хлористый метилен, промытый экстракт хлористого метилена высушивают безводным сернокислым натрием. В результате удаления растворителя получают твердый остаток, который пoдвepгaюt противоточному распределению в системе этанол - вода - этилацетат - циклогексанол (1:1:1:0,5), получают 3,75 г (52% теор.) смеси метил-Н-ацетил-2,3, 4-три-0-ацетил-7-деокси-7 (5)-(3-ацетоксиметокси )-2-оксипропилтио-с -тиолинкозаминйда с метил-М-ацетил-2,3, -тpи-0-aцeтил-7-дeoкcи-7 (3)-(2-ацетоксиметокси-3-оксипропил )-тио-о1-тиолинкозаминидом с константой равновесия 1,1,тонкослойная хроматография показывает присутствиедвух материалов приблизительно в равных количествах . Пример 5. Использование соединений формулы (I) в качестве промежуточных продуктов для получения производных линкомицинов, к 3,75 .г смеси из мeтил-N-aцeтил-2 ,3,-три-0-ацетил-7-деокси-7 (S)- (2-ацетоксиметокси-З-оксипропил) тио-о1--тиолинкозаминида и метил-N -ацетил-2 ,3, -три-0-ацетил-7-деокси-7 (S)- (З-ацетоксиметокси-2-оксипропил)тио-сС-тйолинкозаминида добавляют 100 г гидрата гидразина. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в масляной ванне приблизи- . тельно 22 ч. По истечении этого периода отгоняют избыточный гидрат гидразина под вакуумом, остаток подвергают кристаллизации из 10 мл смеси из метанола и ацетонитрила, получают 2,21 г (100% по теории, 2б% теор., в пересчете на исходный метил-М-ацетил-2 ,3- -три-0-ацетил-6 (R), 7 (К)-азиридино-6-деамино-7-деокси-о1-тиолинкозаминида ) метил-7-деокси-7 (S)-(2,3-диоксипропилтио )-с1-тиолинкозаминида

в эиде бесцветных приэменных кристаллов , точка плавления 158-159°С.

Формула изобретения

Способ получения производных ci-тиолинкозаминида общей формулы

(CH,) - снг-х-снг ОАс

S или О; 0, 1;

ffljco--;

отличающийся тем, что метил-Ы-ацетил-6 ,7 азиридино-6-деамино-7 деОкси-о/ .-тиолинкоксаминид формулы

гН

AC--N

Шс)

bfsCHj

ОАС