Спиро- и диспиро-1, 2, 4-триоксолановые противомалярийные средства - RU2004101409A
Код документа: RU2004101409A
Реферат
1. Спиро или диспиро 1,2,4-триоксолан, имеющий следующую структуру:
где R1 и R2, взятые вместе, представляют собой спироадамантил, 3,3,5,5-тетраметилспироциклогексил, спироциклододеканил;
R3 и R4 являются одинаковыми или различными и выбраны из замещённой или незамещённой ароматической или пиридильной группы, где ни один из R3 и R4 не может представлять водород; и, кроме того, R3 и R4, взятые вместе, могут образовывать замещённую или незамещённую алициклическую группу, которая необязательно прерывается одним атомом кислорода, серы или азота.
2. Спиро или диспиро 1,2, 4-триоксолан, имеющий следующую структуру:
где R1, и R2 являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из замещённых или незамещённых линейных или разветвлённых алкильных, арильных и алкарильных групп и замещённых или незамещённых алициклических групп, которые могут прерываться одним или несколькими атомами кислорода, серы или азота, и замещённых или незамещённых ароматических или гетероциклических групп, которые могут прерываться одним или несколькими атомами кислорода, серы или азота, гидроксигруппы, галогена, и далее при условии, что спироциклогексильное кольцо, к которому присоединены R1 и R2, необязательно прерывается одним или несколькими атомами кислорода, серы или азота.
3. Спиро или диспиро 1,2,4-триоксолан по п.2, где указанный 1,2,4-триоксолан выбирают из группы, состоящей из следующих соединений:
Адамантан-2-спиро-3’-8’-оксо-1’,2’,4’-триоксаспиро[4.5]декан;
Адамантан-2-спиро-3’-11’,11’-диметил-1’,2’,4’,9’, 13’-пентаоксадиспиро[4.2.5.2]пентадекан;
Адамантан-2-спиро-3’-8’-пропил-1’,2’,4’-триоксаспиро[4.5]декан; Адамантан-2-спиро-3’-8’-фенил-1’,2’,4’-триоксаспиро[4.5]декан;
Адамантан-2-спиро-3’-8’-этоксикарбонилметил-1’,2’,4’-триоксаспиро[4.5]декан;
цис-Адамантан-2-спиро-3’-8’-карбокси-1’,2’,4’-триоксаспиро[4.5]декан;
Адамантан-2-спиро-3’-8’-карбоксиметил-1’,2’,4’-триоксаспиро[4.5]декан;
транс-Адамантан-2-спиро-3’-8’-[(гидроксиамино)карбонил]-1’,2’,4’-триоксаспиро[4.5]декан;
цис-Адамантан-2-спиро-3’-8’-(1’H-имидазол-1’-илметил)-1’,2’,4’-триоксаспиро[4.5]декан;
цис-Адамантан-2-спиро-3’-8’-бензил-1’,2’,4’-триоксаспиро[4.5]декан;
цис-Адамантан-2-спиро-3’-8’-(аминометил)-1’,2’,4’-триоксаспиро[4.5]декан гидрохлорид;
цис-Адамантан-2-спиро-3’-8’-(2’-гидроксиамино-2’-оксоэтил)-1’,2’,4’-триоксаспиро[4.5]декан;
цис-Адамантан-2-спиро-3’-8’-(1’H-1’,2’,4’-триазол-1-илметил)-1’,2’,4-триоксаспиро[4.5]декан;
цис-Адамантан-2-спиро-3’-8’-(1’H-имидазол-1-илметил)-1’,2’, 4’-триоксаспиро[4.5]декан гидрохлорид;
цис-Адамантан-2-спиро-3’-8’-(аминометил)-1’,2’,4’-триоксаспиро[4.5]декан цитрат;
цис-Адамантан-2-спиро-3’-8’-[2’-(4’-морфолинил)-2’-оксоэтил]-1’,2’,4’-триоксаспиро[4.5]декан;
цис-Адамантан-2-спиро-3’-8’-(2’-гидрокси-2’-метилпропил)-1’,2’,4’-триоксаспиро[4.5]декан;
цис-Адамантан-2-спиро-3’-8’-(аминометил)-1’,2’,4’-триоксаспиро[4.5]декан п-тозилат;
цис-Адамантан-2-спиро-3’-8’-(аминометил)-1’,2’,4’-триоксаспиро[4.5]декан мезилат;
цис-Адамантан-2-спиро-3’-8’-[(фенилсульфонил)метил]-1’,2’,4’-триокса-8’-азаспиро[4.5]декан;
цис-Адамантан-2-спиро-3’-8’-(1’H-имидазол-1-илэтил)-1’,2’, 4’-триоксаспиро[4.5]декан;
цис-Адамантан-2-спиро-3’-8’-[[4’-метил-1’-пиперазинил)карбонил]метил]-1’,2’,4’-триоксаспиро[4.5]декан;
цис-Адамантан-2-спиро-3’-8’-(аминоэтил)-1’,2’,4’-триоксаспиро[4.5]декан гидрохлорид;
цис-Адамантан-2-спиро-3’-8’-(1’H-1’,2’,4’-триазол-1’-илметил)-1’,2’,4’-триоксаспиро[4.5]декан мезилат;
цис-Адамантан-2-спиро-3’-8’-[[(4’-пиридинилкарбонил)амино]метил]-1’,2’,4’-триоксаспиро[4.5]декан;
цис-Адамантан-2-спиро-3’-8’-[[(2’-амино-2’-оксоэтил)амино]метил]-1’,2’,4’-триоксаспиро[4.5]декан;
цис-Адамантан-2-спиро-3’-8’-[[(метансульфонил)амино]метил]-1’,2’, 4’-триоксаспиро[4.5]декан;
цис-Адамантан-2-спиро-3’-8’-[[[(1’H-имидазол-4’-ил)карбонил]-амино]метил]-1’,2’,4’-триоксаспиро[4.5]декан мезилат;
цис-Адамантан-2-спиро-3’-8’-[[[(1’-оксидо-4’-пиридинил)карбонил]амино]метил]-1’,2’,4’-триоксаспиро[4.5]декан;
цис-Адамантан-2-спиро-3’-8’-[[(аминокарбонил)амино]метил]-1’,2’, 4’-триоксаспиро[4.5]декан;
цис-Адамантан-2-спиро-3’-8’-[[[(диметиламино)карбонил]-амино]метил]-1’,2’,4’-триоксаспиро[4.5]декан;
цис-Адамантан-2-спиро-3’-8’-[[[(4’-метил-1’-пиперазинил)-карбонил]амино]метил]-1’,2’,4’-триоксаспиро[4.5]декан;
N-(цис-Адамантан-2-спиро-3’-1’,2’, 4’-триоксаспиро[4.5]декан-8’-метил)оксамид;
транс-Адамантан-2-спиро-3’-8’-(аминометил)-1’,2’,4’-триоксаспиро[4.5]декан мезилат;
цис-Адамантан-2-спиро-3’-8’-[[[(1’-оксидо-2’-пиридинил)карбонил]амино]метил]-1’,2’,4’-триоксаспиро[4.5]декан;
цис-Адамантан-2-спиро-3’-8’-[[[(2’-амино-2’-метилпропил)-амино]карбонил]метил]-1’,2’,4’-триоксаспиро[4.5]декан;
N-(цис-Адамантан-2-спиро-3’-1’,2’, 4’-триоксаспиро[4.5]декан-8’-метил)-N’-(транс-4-аминоциклогексил)оксамид п-тозилат;
N-(цис-Адамантан-2-спиро-3’-1’,2’, 4’-триоксаспиро[4.5]декан-8’-метил)-N’-(2-амино-2-метилпропил)транс-4-аминоциклогексил)оксамид мезилат;
цис-Адамантан-2-спиро-3’-8’-[2’-[[(2’-амино-2’-метилпропил)амино]карбонил]этил-1’, 2’,4’-триоксаспиро[4.5]декан п-тозилат;
N-(цис-Адамантан-2-спиро-3’-1’,2’,4’-триоксаспиро[4.5]декан-8’-метил)-N’-(4-пиперидинил)оксамид мезилат;
цис-Адамантан-2-спиро-3’-8’-[[[[(1’-аминоциклопропил)метил]амино]карбонил]метил]-1’,2’,4’-триоксаспиро[4.5]декан п-тозилат; и
цис-Адамантан-2-спиро-3’-8’-(1-пиперазинилкарбонил)-1’,2’, 4’-триоксаспиро[4.5]декан п-тозилат.
4. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения малярии, включающая: эффективное для профилактики или лечения малярии количество спиро или диспиро 1,2,4-триоксолана по пп. 1 или 2 и фармацевтически приемлемый носитель
5. Композиция по п. 4, где указанный спиро или диспиро 1,2,4-триоксолан является соединением по п.1.
6. Композиция по п. 5, где R3 и R4, взятые вместе, представляют собой моно- или дизамещённую С5-С12 спироциклическую группу, которая необязательно прерывается одним атомом кислорода или азота, причем указанный атом азота необязательно является замещённым.
7. Композиция по п. 6, где R1 и R2, взятые вместе, и/или R3 и R4, взятые вместе, представляют собой спироадамантан.
8. Композиция по п. 7, где R1 и R2, взятые вместе, представляют собой спироадамантан, а R3 и R4 представляют собой замещённые или незамещённые фенильное или пиридильное кольца.
9. Композиция по п. 7, где R1 и R2, взятые вместе, представляют собой спироадамантан, а R3 и R4, взятые вместе, представляют собой спироциклогексильный цикл, который замещён или функционализирован по 4-положению.
10. Композиция по п. 9, где спироциклогексильный цикл прерывается одним атомом кислорода или азота.
11. Композиция по п. 10, где спироциклогексильный цикл заменён N-замещённым пиперидилом.
12. Композиция по п. 9, где спироциклогексильный цикл функционализирован замещённым или незамещённым заместителем, выбранным из группы, состоящей из линейных или разветвлённых алкила, кетона, кислоты, спирта, амина, амида, сульфонамида, гуанидина, простого эфира, сложного эфира, оксима, мочевины, оксимного (простого) эфира, сульфона, лактона, карбамата, семикарбазона, фенила, гетероцикла или алициклической группы.
13. Композиция по п. 4, где указанный спиро или диспиро 1,2,4-триоксолан является соединением по п.2.
14. Композиция по п. 13, где спироциклогексильный цикл прерывается одним или несколькими атомами кислорода, серы или азота.
15. Композиция по п. 14, где спироциклогексильный цикл заменён N-замещённым пиперидилом.
16. Способ профилактики или лечения малярии, включающий: введение эффективного для профилактики или лечения малярии количества спиро или диспиро 1, 2,4-триоксолана по п. 1 или 2.
17. Способ производства композиции для профилактики и лечения малярии, включающий: смешивание эффективного для профилактики или лечения малярии количества спиро или диспиро 1,2,4-триоксолана с фармацевтически приемлемым носителем, причем указанный триоксолан является триоксоланом по пп.1 или 2.
18. Способ профилактики или лечения шистосомоза, включающий: введение эффективного для профилактики или лечения шистосомоза количества спиро или диспиро 1,2,4-триоксолана по п.1 или 2.
19. Способ синтеза диспиро 1,2, 4-триоксолана, включающий: обработку триоксолана, имеющего следующую структуру:
где R3 выбран из группы, состоящей из кетона, альдегида, сложного эфира и фталимида, одним или несколькими реагентами, выбранными из группы, включающей окислитель, восстановитель, гидроксиламин, гидразин, диол, спирт, гетероариллитий, ариллитий, алкиллитий, гидролизующий агент и агент, снимающий защиту, с образованием соединения, выбранного из группы, состоящей из лактона, спирта, оксимного (простого) эфира, гидразона, кеталя, ацеталя, амина и кислоты.
