Способ получения производных 8-аминометилизофлавонов, или их солей - SU576938A3

Описание

при температуре кипении реакщюной среды, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде в виде соли.

Хлорметилирование проводят параформальде1И ,чом и сухим газообразным хлористым водородом или формальдегидом и концентрированной водной соляной кислотой в нрисутствии кислоты Льюиса, например в присутствии хлористого данка, хлористого алюминия или хлористого олова. В качестве реакционной среды можно использовать уксусную или нропионовую кислоту. Процесс проводят при температуре 60- 10° С, предпочтительно нри85-95°С.

Полученные соединения общей формулы III могут быть выделены концен рацией реакционной смеси и осаждением концентрированной соляной кислотой.

Взаимодействие с амином проводят при температуре кипеьшя реакционной смеси. В качестве реакционной среды используют преимущественно низщие спирты, например метанол, этанол или нропанол , или же избыток амина общей формулы IV. Избыток амина одновременно как акцептор кислоты служит для связь ва1шя образующейся соляной кислоты.

Соединения общей формулы I образуют соли с неорганическими и органическими кислотами. Наиболее предпочтительны гидрохлориды, гидросульфаты , никотишты, битартраты, цитраты, глюконаты и лактаты.

Соли, образуемые соединениями общей формулы I с неорганическими или органическими кислотами , кристаллизуются из водосодержащих растворителей с поглощением кристаллизационной воды .

Пример. 50,4 г 7 - меток сии зоф лав она суспендируют в 500 мл ледяной уксусной кислоты и после добавки 24,0 г параформальдегида нагревают до 90° С, К полученому осветленному раствору по каплям добавляют 1,5 г хлористого цинка в 50 мл концентрированной соляной кислоты. Реакционную смесь вьщерживают еще 2 ч при 90-95° С, затем осветляют 1 г активированного угля и фильтруют .

Фильтрат упаривают в вакууме до 100 мл. Этот остаток разбавляют 20 мл концентрированной соляной кислоты и затем фильтруют после охлаждения льдом. Осадок промывают 80%-ной уксусной кислотой, а затем сущат в вакууме. Полученные 51,8 г сырого продукта перекристаллизовьшают из кипящего метилового спирта. Получают 7 - метокси - 8 - хлорметилизофлавон, который плавится при 146-148° С.

П р и м е р 2. 15,0г 7 - метокси - 8 хлорметитшзофлавонасуспендируют в 150мл метанола , к суспензии добавляют 8 мл (3 - метиламиноэтанола и кипятят смесь 3 ч. Реагенты без остатка переводят в раствор. Раствор вьшивают в 450 млводы и после охлаждения отфильтровывают выделившийся п{)одукт. Его промывают 20%-ным

метанолом и затем сушат. Получают 15,2 г 7 -метокси - В - (метил - )3 - оксизтиламино) -метилизофлавона , который после перекристаллизации из метанола плавится при 72-74°С.

П р и м е р 3. К суспензии 60,0 г 7 - метокси - 8- хлорметилизофлавона в 600мл метанола добавляют 35 мл морфолина и смесь кипятят при размещивании . В течеие 20 мин получают осветленный раствор. Этот раствор кипятят в течение трех часов. Полученный при этом слабо-желтый раствор выливают в 2400 мл воды. После охлаждения отфильтровьшают вьшавший осадок, промывают его 20%-ным водным метанолом и затем сушат. Получают el,7 г 7 - метокси - 8 - морфолинометилизофлавона , который после перекристаллизации из метанола п.лавится при 179-180°С.

Соли 7 - метокси - 8 - морфолинометилизофлавона .

7 - Метокси - 8 - морфолинометилизофлавонгидрохлорид

17,5 г 7 - метокси - 8 - морфолинометилизофлавона суспендируют в 160 мл абсолютного метанола, суспензию кипятят при размешивании. К смеси добавляют 5 мл концентрированной соляной кислоты в 15мл метанола, причем вещество без ос:{атка переходит в раствор. После кипячения в течение 15 мин осветляют при температуре кипения активированным углем, а затем фильтруют. Фильтрат разбавляют 15мл бензола, затем при атмосферном давлении отгоняют 2/3 растворителя. Солянокислую соль кристаллизуют путем охлаждени; оставшегося раствора. Раствор, охлажденный до -10 С, отфильтровьшают, кристаллы промывают метанолом и затем суша т. Получают 16,9 г гидрохлорида , который плавится при 240-242° С.

7 - Метокси - 8 - морфолинометилизофлавонникотинат

14,0 г 7 - метокси - 8 - морфолинометилизофлавона при кипении растворяют в 140 мл абсолютного изопропанола. в раствор приливают суспензию 5,0 г никотиновой кислоты в 15 мл изопропанола. Слабо-желтый раствор кипятят в течение 15 мин и . затем охлаждают, при этом выкристаллизовывается продукт, который после охлаждения до -10° С отфильтровывают и промывают изопропанолом. После сушки получают 18,3 г никотината, который после перекристаллизации из изопропанола плавится при 157-158° С.

П р и м е р 4. 56,0 г 7-изопропоксиизофлавона растворяют при слабом нагревании в 560 мл уксусной кислоты. К раствору добавляют 24 г параформальдегида и нагревают до 90° С. При размешивании к раствору по каплям в течение 2 ч добавляют 150 мл концентрированной соляной кислоты, содержащей 1,5 г хлористого цинка. После нагревания в течение часа при 90-95° С осветляют актавированным углем, фильтруют в горячем виде и паривают в вакууме до 150-160 мл. По-ту-ченный при этом остаток разбавлйют 20 мл концентрированной соляной кислоты и кристаллизуют при размешивании

охлаждении. После охлаждения льдом кристаллы тфильтровывают и промывают 80%-ной уксусной ислотой. После сушки получают 50,6 г 7 - изопроокси - 8 - хлорметияизофлавона, который плавитя при 125-126 С.g

И р и м е р 5. 32,8 г 7 - изопропокси - 8 хлорметилизофлавона растворяют в теплом виде с добавкой 20 мл морфолина в 164 мл абсолютного спирта и кипятят в трех часов. Кипящий JQ раствор при размешивании очень медленно выливают в 700 мл воды. После охлаждения отфильтровывают выпавшие кристаллы и промывают 20%-ным водным спиртом. Получают 37,7 г 7 изопропокси - 8 - морфолинометилизофлавона, 5 которьш после перекристаллизации из метилового спирта плавится при 126-128° С.

Соли 7 - изопропокси - 8 - морфолинометилизофлавона .

7 - Изопропокси - 8 - морфолинометилизофла- 20 вонгидрохлоридмоногидрат

10,0 г 7 - изопропокси - 8 - морфолинометилкзофлавона растворяют при кипении в 50 мл абсолютного спирта. К раствору приливают смесь из 2,8 мл концентрированной соляной кислоты и 25 10 мл абсолютного спирта. Кипятят 30 мин, осветляют активированным углем, отфильтровывают и кристаллизуют путем охлаждения. Полученньш гидрохлорид промывают 96%- ным спиртом. Получают 10,1 г гидрохлорид-моногидрата, который зо плавится при 223-224° С.

7 - Изопропокси - 8 - морфолинометилизофлавонгидросульфат

К теплому раствору 10,0 г 7 - изопропокси - 8 морфолинометилизофлавона в 40 мл метанола до- 35 бавляют 1,45мл концентрированной H2SO4 (уд. вес. 1,84) и 10мл метанола. Смесь кипятят 15 мин. Продукт начинает осаждаться уже во время кипячения. Смесь охлаждают при размешивании, затем охлаждают льдом, отфильтровывают и от- 40 фильтрованный продукт промывают абсолютным метанолом. После сушки при 60° С получают 9,9 г гидросульфата, который плавится при 228-230° С.

7 - Изопропокси - 8 - морфолинометилизофлавонникотинат45

10,0 г 7 - изопропокси - 8 - морфолинометилизофлавона растворяют в горячем виде в 140 мл изопропанола. К этому раствору приливают раствор 3,5 г никотиновой кислоты в 10 мл изопропанола. После кипячения в течение 15 мин, 30 мин при 50 нагреве до кипения осветляют активированным углем, а затем фильтруют. Продукт, выкристаллизованный за счет охлаждения до -10° С, отфильтровывают и промьгеают изопропанолом. После сушки в вакуум-экcикatope получают 11,5 г никоти- 55 ната, который плавится при 133-134°С.

Если никотинат 7 - изопропокси - 8 - морфолинометилизофлавона перекристаллизовывают из многократного количества 85%-ного изопропилового спирта, то соедине1ше поглощает 1 моль 60

кристаллизационной воды и сохраняет его даже при сушке в эксикаторе. Соль плавр тся при 106-108° С.

7 - Изопропокси - 8 - морфолиноизофлавонбитартратгидрат

10,0 г 7 - изопропил - 8 - морфолинометилизофлавона растворяют в горячем виде в 40 мл изопропанола . При размешиваьши к раствору добавляют суспензию, приготовленную из 4,0 г винной кислоты и 10 мл изопропанола. Уже через несколько секунд начинается интенсивная кристаллизация продукта. Смесь кипятят 15 мин, охлаждают и фильтруют, кристаллы промывают изопропанолом. Получают 13,3 г битартрата, который плавится при 184-186° С.

7 - Изопропокси - 8 - морфолинометилизофла-вонцитратгидрат

10,0 г 7 - изопропокси - 8 - морфолинометилизофлавона при кипении растворяют в 50 мл 85%-ного изопропанола. К раствору приливают суспензию 6,5 г лимонной кислоты в 15 мл 85%-ного изопропанола. К раствору, ставшему совершенно прозрачным после ьсипячения в течение 15 мин, добавляют 10мл безводного бензола. Оставшийся раствор осветляют активированным углем, затем фильтруют и размешивая, кристаллизуют . После охлаждения льдом осадившийся продукт отфильтровьтают, промывают изопропанолом , а затем сушат. Получают 14,1 г соли, которая плавится при 151 -153°С.

7 - Изопропокси - 8 - морфолинометилизофлавонглюконат

10,0 г изопропокси - 8 - морфолинометилизофлавона в теплом виде растворяют в 50 мл безводного изопропанола. К раствору приливают 10 мл , 50%-ного раствора глюконовой кислоты и смесь затем кипятят в течение 30 мин. После основательного охлаждения продукт отфильтровывают и промывают охлажденным (льдом) изопропанолом. После сушки при 60° С получают 15,5 г белоснежных кристаллов, плавящихся при 131 -133°С.

П р и м е р 6. 20,0 г 7 - изопропокси - 8 -хлорметилиэофлавона и 16 мл /3 - метиламиноэтанола кипятят в течение 6 ч с возвратом флегмы в 100мл абсолютного этанола. Затем осветляют бледно-желтый раствор активированным углем, фильтруют и упаривают в вакууме досуха. Остается 31,0 г вязкой массы, которую смешивают с 31 мл ацетона. Концентрированной соляной кислотой доводят рН смеси до 8 и продукт кристаллизуют путем охлаждения. После охлаждения до -10° С смесь отфильтровьшают. Продукт промывают 50%-ным водным ацетоном и сушат в эксикаторе. Получают 21,7 г 7 - изопропокси - 8 - (метил - |3 -оксиэтиламинометил ) - изофлавона, который плавится при 80-81°С.

Соли 7 - изопропокси - 8 - (метил - /3 -оксиэтиламинометил ) - изофлавона.

7 - Изопропокси - 8 - (мстил - - оксиэтиламинометил ) - изофлавонгидрохлорид - моногидрат 10,0 г 7 - изоиропокси 8 - хлорметилизофлавоиа взаимодействуют по примеру 5, с 8 мл (3 -метиламиноэтанола в 50 мл абсолютного этанола. Полученную носле упарки досуха вязкую массу (15 г) растворяют в горячем виде в 100мл 1 н. соляной кислоты и продукт высаливают добавкой 12,0 г поваренной соли. При охлаждении осаждают кристаллы, которые отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из двухкратного количества метанола. Получают 6,4 г соли, которая плавится при 164-166°С. 7 - Изопропокси - 8 - (метил - )3 - оксиэтиламинометил ) - изофлавонникотинат 30,0 г 7 - Изопропокси - 8 (метил - (3 - оксиэтиламинометил ) - изофлавона в теплом виде растворятот в 90 мл изопропанола. К раствору приливают суспензию 10,2 г никотиновой кислоты в 32 мл изопропанола. Смесь кипятят в течение 15 мин, а затем охлаждают при перемешивании. Выкристаллизовавшуюся соль фильтруют при -10° С и сушат в вакуум-эксикаторе. Получают 26,0 г продукта, плавящегося при 120-121° С. 7 - Изопропокси - 8 - (метил - |3 - оксиэтиламинометил ) - изофлавонбитартрат - гидрат. 10,0 г 7 - Изопропокси -. 8 - (метил - (3 -оксиэтиламинометил ) - изофлавона в горячем виде растворяют в 40 мл изопропанола. К раствору приливают суспензию 4,1 г винной кислоты, в 10мл изопропанола. Смесь кипятят в течение 15 мин. Кристаллизация начинается уже в кипяшем растворе . После охлаждения продукт отфильтровывают, промывают изопропанолом, а затем сушат. Получают 12,6 г соли, которая плавится при.134-136°С. Пример 7. К 10,0 г 7 - изопропокси - 8 -пиперидинометилизофлавона приливают 50 мл абсолютного спирта и 10 мл пиперидина. Смесь кипятят в течение 6 ч с возвратом флегмы. После осветления активированным углем смесь фильтруют при -10° С и из фильтрата путем интенсивного охлаждения выкристаллизовывают основание. Продукт промьтают абсолютным зтанолом и затем сушат при 60° С. Получают 9,06 г кристаллического 7 - изопропокси - 8 - пмперидинометилизофлавона, которьш плавится при 138° С. 7 - Изопропокси - 8 - пиперидинометилизофлавонникотинат 3,8 г 7 - изопропокси - 8 - пиперийинометилизофлавона при кипении растворяют в 15 мл изопропанола . К раствору при размешивании добавляют 1,3 никотиновой кислоты, суспендированной в SMH §5%f- ного изопропанола.. Смесь кипятят в течение 30 мин и зате охлаждают. Полученные кристаллы отфильтровывают, промувают 85%-ны изопропанолом и сушат в эксикаторе. Полу чают соль, содержащую 1 моль кристаллизационной , выход 4,4 г. Соль плавится при,133-134°С. П р и м е р 8. 10,0г 7 - изопропокси - 8- .хлорметилизофлавона смешивают с 50 мл абсолютного сгшрта и 6 мл о: - н - бутиламино - о:пиколииа . Смесь кипятят в течение двух часов с возвратом флегмы. Затем ее осветляют активированным углем, фильтруют и фильтрат досуха упаривают в вакууме. Остается 16,7 г вязкой массы, которую растворяют в 33 мл ацетона. Раствор доводят до сильнокислой реакции кошден7рирова1шой соляной кислотой и осаждают продукт добавкой воды. После интенсивного охлаждения фильтруют, осадок промьшают водаым ацетоном и сушат в акуум-эксикаторе . Получают 8,6 г 7 - изопроокси - 8 н - бутил - 2 (а - пиколил) - аминометил - изофлавонгидрохлорида, который после перекристаллизации из метанола плавится при 108-110°С. П р и м е р 9. 10,0 г 7 - изопропокси - 8 хлорметализофлавона суспендируют в 50 мл абсолютного этанола. К суспензии добавляют 5 мл пирро;шдина и кипятят с возвратом флегмы в течение трех часов. Уже при 50° С вещество начинает растворяться . Раствор, окрашенный в оранжевьш цвет, осветляют активированным углем и затем фильтруют и еще в горячем виде вьшивают в 100 мл воды. Смесь обрабатьюают по примеру 5. Получают 10,5 г 7 - изопропокси - 8 - пирролидинометияизофлавона , которьш плавится при 115-116° С. Соли 7 - изопропокси - 8 - пирролидинометилизофлавона . 7 - Изопропокси - 8 - пирролидинометилизофлавонгидрохлоридгидрат 10,0 г 7 - изопропокси - 8 - гшрролидинометилизофлавона растворяют в теплом виде в 38 мл абсолютного этанола. К раствору добавляют смесь из 2,5 мл концентрированной соляной кислоты (уд. вес 1,19) и 10 мл абсолютного этанола, затем кипятят в течение 15 мин. Кристаллы, вьшавшие при охлаждении, выделяют по примеру 5. Получают 10,25 г гидрохлорид - гидрата. Продукт плавится при 218-220° С. 7 - Изопропокси - 8 - пирролидиномегилизофлавонникотинат 10,0 г 7 - изопропокси - 8 - пирролидинометилизофлавона растворяют в техшом виде в 30 мл безводного изопропанола. К раствору приливают суспензию 3,4 г никотиновой кислоты в 10 мл безводного изопропано.ла и смесь кипятят в течение 15 мин. Затем ее обрабатывают по примеру 5. Получают 12,60 г никотината, которьш плавится при 156-15 8° С. 7 - Изопропокси - 8 - пирролидинометилизоф лав онбитартратги драт 10,0 г 7 - изопропокси - 8 - пирролидинометилизофлавона при кипении растворяют в 40 мл изопропанола . Кипящий раствор перемешивают с суспензией 4,0 г винной кислоты в 10 мл безводного изопропанола, начинается процесс кристаллизации . После кипячения в течеше 30 мин смесь охлаждают, фильтруют и гфомывают .отделенный кристаллический продукт холодным 85%-ным изопропанолом . Его сушат при атмосферном давлении

Реферат

Формула