Способ получения 8-4н-(1)-бромметил-4-бензопиранонов - SU1232146A3

Код документа: SU1232146A3

Описание

см

1232146

Изобретение относится к способу та отжимают и сушат. Получают 1,075кг получения новых соедннений - 8-4Н- (выход 73,7%). Температура плавления

ДЭ-ЗЗ С. ППр: с . О : 1720 .

-/1/-бромметил-4-бензопиранонов, которые являются промежуточными продуктами в синтезе производных 4-оксо- -4Н-/1/-бензопиран-8-ил-уксусной кислоты , которые обладают противоопухолевой активностью.

Целью изобретения является получеЯМР (CCI) S РРМ по отношению к TMS; 5 ЗН - 3,85 (синглет); ЗН -3,90 (син- глет) 5 2Н - 4j,55 (синглет) 5 ЗН - 6,85 - 7,85 (мультйплет).

В. З-Метоксиметил-2-метоксибензо- атметил С„ Н„0+, MB 210,23.

ние новых соединений - 8-4Н-/1/-бром- Ю В реактор помещают 1,205 кг метил-4-бензопиранонов, которые позво- 4,65 моль) З-бромметил-2-метоксибен- ляют синтезировать с-оединения, обла- зоатметила и 5,39 л безводного мета- дающие высокой противоопухолевой, ак- нола. Перемешивают, а затем медленно тивностью, особенно против карцино- вводят 1,5 л 20%-ного раствора мети15 лата натрия в метаноле (или 5,38 моль метилата натрия). Реакционную смесь затем выдерживают 4 ч при кипячении. После выпаривания растворителей получают пастообразный осадок, который затем раствор 1,05 кг (7 моль) 3-ме- 20 растворяют в воде и экстрагируют этил- тилсалициловой кислоты в 10 л мети- ацетатом. Проводят сушку, выпаривание и дистилляцию осадка в вакууме. Температура кипения (0,06 мм рт.ст.). 87-9б с. Получают 777,5 г (выход 25 79,5%). ИК: с О : 1725 см- .ЯМР (CC1;,),S , ррм по отношению к TMS;

мы 38.

Пример 1. А. 2-Метокси-З-ме- тилбензоатметил С,дН,Оз, MB 180,20.

В реактор вводят раствор 852 г (21,3 моль) едкого натра .в 10 л воды.

ленхлорида, затем 212,7 г (0,68моль) бензилтрибутиламмонийхлорида. Прибавляют 2,662 л (27,9 моль) диметилсуль- фата. Температура несколько повьша- ется. Затем перемешивают реакционную среду 24 ч при температуре окружающей среды. Органическую фазу декантируют, обрабатывают при перемешивании 2 ч в 10 л 15%-ного раствора аммиака. Проводят декантацию, выпаривают в вакууме метиленхлорид, а полученное масло растворяют в 7 л гекс.иа при перемешивании, сушат на Na2S04 , выпаривают растворитель и получают жид- 35 кость, которую подвергают дистиллированию . Температура кипения 70-73 С. 1720 см- . Полученный

ЗН - 3.,4 (синглет): ЗН - 3,8 (син- глет): ЗН - 3,9 (синглет): 2Н - 4,5 (синглет); ЗН - 6,95 - 7,8 (мульти- . 30 плет) .

Г. 8-Бромметил-2-4НЧ1)-фенил-4- -бензопиранон С,Н„Вг02, ,17.

В реактор помещают 880 мл безводного диоксана и 84,5 г (1,76 моль) гидрида натрия.. Вьщерживают среду при 80 С, а затем паибавляют по кчплям при перемешивчнии смесь 277 г (1,32 моль) 3-метоксиметш1-2-метокси- бензоатметила и 105,7 г (0,88 моль)

ППр : с О

вес 1,131 кг (выход 89,7 %). ЯМР

(СДС1) F, ррм по отношению к TMS ; 40

ЗН-2,25 (синглет); ЗН - 3,8 (синглет)-, ацетофенона. Продолжают нагревание

ЗН - 3,85 (синглет); ЗН -6,85- 7,7 (мультйплет).

при 80 С в течение 3 ч. После охлаждения добавляют при перемешивании 7 л гексана. Смесь оставляют на ночь. Образовавшийся осадок отжимают и вводят небольшими порциями в смесь уксусной кислоты (1,3 л) воды (2,6 л) и бензола (2,6 л). Органическую фазу декантируют, промывают в растворе бикарбоната натрия, высушивают и выпаривают растворитель в вакууме. Получено 227,4 г масла, которое можно использовать без предварительной очистки на следующем этапе. Это масло растворяют в 911 мл уксусной кислоты.

Б. З-Бромметил-2-метоксибензоатме- тил ,, МБ 259,1.

В реактор помещают 1,030 кг (5,71 моль) 2-метокси-З-метилбензоат- мётила, 1,118 кг (6,28 моль) К-бром- сукцинимида и 28,3 г азобис-изобутил- нитрила в 10 л тетрахлорметане. Смесь выдерживают 7 ч при кипячении с обратным холодильником. Охлаждают до 20°С и отфильтровывают образовавшийся сук

при 80 С в течение 3 ч. После охлаждения добавляют при перемешивании 7 л гексана. Смесь оставляют на ночь Образовавшийся осадок отжимают и вводят небольшими порциями в смесь уксусной кислоты (1,3 л) воды (2,6 л) и бензола (2,6 л). Органическую фазу декантируют, промывают в растворе бикарбоната натрия, высушивают и выпаривают растворитель в вакууме. Полу чено 227,4 г масла, которое можно использовать без предварительной очис тки на следующем этапе. Это масло растворяют в 911 мл уксусной кислоты

цинимид. Растворитель выпаривают под

вакуумом,, а образовавшееся масло оран- Прибавляют 650 мл 62%-ного бромистожевого цвета диспергируют при переме-го водорода и выдерживают смесь 3 ч

шивании в 3 л гексана: по истечениипри 80 С. Затем охлаждают до 40 С

1 ч образовавшийся осадок белого цвеЯМР (CCI) S РРМ по отношению к TMS; ЗН - 3,85 (синглет); ЗН -3,90 (син- глет) 5 2Н - 4j,55 (синглет) 5 ЗН - 6,85 - 7,85 (мультйплет).

В. З-Метоксиметил-2-метоксибензо- атметил С„ Н„0+, MB 210,23.

В реактор помещают 1,205 кг 4,65 моль) З-бромметил-2-метоксибен- зоатметила и 5,39 л безводного мета- нола. Перемешивают, а затем медленно вводят 1,5 л 20%-ного раствора мети

ЗН - 3.,4 (синглет): ЗН - 3,8 (син- глет): ЗН - 3,9 (синглет): 2Н - 4,5 (синглет); ЗН - 6,95 - 7,8 (мульти- . плет) .

Г. 8-Бромметил-2-4НЧ1)-фенил-4- -бензопиранон С,Н„Вг02, ,17.

ацетофенона. Продолжают нагревание

и выливают при перемешивании в 12 л

воды.Образовавшийся осадок фильтруют ,промьдаают в воде и рекристалли- ацетоне. Получают 123 г (выход 51,3%). Температура плавления 182 - .-

Пример 2.8-Броммс тил-2-АН- -(1)-(4-метилфенил)-4-бензопиранон С, Н,э BrOj, MB 329,20.

Получают в условиях, аналогичных указанным в примере Г, стадия Б, из 51,1 г (0,38 моль) 1-(4-метилфенил)- -этанона, 120 г (0,571 моль) 2-меток си-3-метоксиметилбензоатметила. После выоеления полученное масло растворяют в 348 мл уксусной кислоты и 348 МП 62%-ного бромистого водорода. Получают 52,3 г (выход 41,8%).Температура плавления 191°С (толуол).ППр: с О (пирон): 1640 см . ЯМР (,ЦМ50 S , ррм по отношению к TMS: 3FI - 2,4 (синглет); 2Н - 5,1 (синглет); 1Н - 7 (синглет); 7Н - 7,3 - 8,3 (мульти- плет).

Примерз. 8-Бромметил-2-4Н- -.(1)-(4-метоксйфенил)-4-бензопиранон Ci,:, Н„ ВгО,, MB 345,20.

Соединение получают в условиях, аналогичных указанным в примере 1, стадия Б, однако используют 57,14 г (0,38 моль) 1-(4-метоксифенил)-этано на, 120 г (0,571 моль) 2-метокси-З- метоксиметилбензоатметила. После выделения полученного масла его растворяют в 457 мл уксусной кислоты и 325 МП 62%-ного бромистого водорода. Получают 78 г (выход 59,4%). Температура плавления 165°С (толуол). ИК: Р с О (пирон): 1640 см ,ЯМР (СДС1, 8, ррм по отношению к IMS: ЗН - 3,8 (синглет); 2Н - 4,8 (синглет); 1Н - 6,75 (синглет); 7Н - 7 - 8,3 (мульти- плет).

П р и м е р 4. 8-Бромметил-2-4Н- -(1)-4-хлорфенил)-4-бензопиранон C,gK,oBrClOj, МВ 349,82.

Соединение получают в условиях, аналогичных указанным в примере 1, стадия Б, однако используют 58,8 г (0,38 моль) 1-(4-хлорфенил)-этанона, 120 г (0,571 моль) 2-метокси-3-метоксиметилбензоатметила . После выделения полученного масла его растворяют в 340 мл уксусной кислоты и 245 мл 62%-ного бромистого водорода. Получают 45,8 г (выход 34,4%). Температура плавления 228-230 С (толУол).ИК: 9 с О (пирон): 1640 см ЯМР (СДС,), S , ррм по отношению к TMS :

2Н - 4,8 (синглет): 1Н - 6,8 (синглет )} 7Н - 7,2 - 8,2 (мультиплет).

П р и м е р 5. 8-Броммётил 2-4Н- -(1) -0 пиридил)-4-бензопиранон C HfoBrNOg, MB 316,16.

Соединение получают в условиях, аналогичных указанным в поимере 1, стадия Б,однако используют 46,1 г (0,38 моль) 1-(3-пиридил)-этанона и 120 г (0,571 моль) 2-метокси-З-меток симетилбензо.атметила. После выделения образовавшегося масла его обрабатывают 400 мл уксусной кислоты и 275 мл 62%-ного бромистого водорода. Вещество выделяют .в виде бромгидрата

С,5 Н„ , MB 397,08. Получают 76,6 г (выход 50,8%). ИК: с 0 (пирон): 1640 см , NH + 2400 - - 2800 см ЯМР (ДМ80),5, ррм по отношению к TMS : 2Н 5,2 (синглет); 1Н - 6,8 (массив, изменяемый на ) 5Н - 7-8,3 (мультиплет), ЗН - 8,8 - 9,8 (мультиплет).

П р и м е р 6. 8-(Бромметил)-2-4Н -(1)-(3-метоксифенил)-4-бензопиранон С,7 Н,, ВгО,, MB 345,20.

Соединение получают в условиях, аналогичных указ анньЫ в примере 1 , стадия Б, однако используют 57,1 г (0,38 моль) 1-(3-метоксифенил)-зтано на и 120 г (0,57Т моль) 2-метокси- -З-метоксиметИлбензоатметила.Полу- чают 49,8 г (выход 38%). Температура плавления 160 с (толуол-гексан) .ИК: с О 1655 см . ЯМР (СДСу; ЗН - 3,95 (синглет); 2Н - 4,8 (синглет); 1Н - 6,8 (синглет); 6Н - 7,0 - 7,9 (мультиплет), 1Н - 8,2 (дублет дуб- та, 1, 8 Гц; 12 2 Гц).

П р и м е р 7. 8-(Бромметш1)-2-4Н- -(1) -0,4-диметоксифенил)-4-бензопиранон C,g Н,5 Вг04, MB 375,23.

Соединение получают в условиях, аналогичных примеру 1, стадия Б, однако используют 68,6 г (0,38 моль) 1-(3,4-диметоксифенил)-этанона и 120 г (0,571 моль) 2-метокси-З-меток- симетилбензоатметила. Получают 82 г (выход 57%). Температура плавления 185°С (толуол-гексак) . ИК: 9 с О (пирон) 1630 см . ЯМР (СДС,); ЗН - 3,97 (синглет) ; ЗН - 4,0 (синглет); 2Н -4,8(синглет); 1Н- 6,8(синглет); 5Н -6,9-7,9(мультиплет); 1Н- 8,22 (дублет дублета, I, « 8 Гц; 1,- 2 Гц)

Примере. 8-Бромметил-2-4Н- -(1)-(2-нафтил)-4-бензопиранон СгоН„ ВгО,. MB 362,22.

Соединение получают в условиях, аналогичных указанным в примере 1, стадия Б, однако используют 105,1 г (0,5 моль) 2-метокси-З-метоксиметил- бензоатметила и 85,1 г (0,5 моль) 1-(2-нафтил)-этанона. После вьщелени полученного неочищенного масла его растворяют в 600 мл уксусной кислоты и 426 мл 62%-ного бромистого водоро- да. В результате обработки обычными методами получают 61 г (вькод 30%). Температура плавления 190 - 192°С (толуол). ИК: с 0 (пирон) 1650 СМ-.

П р и м е р 9. 8-Бромметил-2-4Н- -(1)-(2-фурил)-4-бензопиранон С,Н Вго э, МБ 305,15.

Соединение получают в условиях, аналогичных указанным в примере 1, стадия Г, однако используют 105,1 г (0,5 моль) 2-метокси-З-метоксиметил- бензоатметила и 55 г (0,5 моль) 1-(2 -фурил)-этанона. После вьщеления полученного неочищенного масла его рас воряют в 600 мл уксусной кислоты и 426 мл 62%-ного бромистого водорода. В результате обработки обычными мето дами получают 23,4 г (выход 15%). Температура плавления 210 с. ИК:

с (пирон) 1660 . Соединение 8-бромметил-2-фенил-4Н -(1)-бензопиран-4-он является исходным продуктом для приготовления 4- -оксо-2-фенил-4Н-(1)-бензопиран-8- ил ацетонитрила и промежуточным продуктом при получении 4-оксо-2- -фенил-4Н-(1)-бензопиран-8-ил уксусной кислоты и ее производных.

8-Бромметил-2-фенил-4Н-(1)-бензо- пиран-4-он является исходным продуктом для 4-оксо-2-феннл-2-4Н-(1)- -бензопиран-8-ил ацетонитрила и 4- -оксо-2-фенил-4Н-(1)-бензопиран-8- -ил уксусной кислоты, а также произ- водных: (2-диэтиламиноэтил)- 4-оксо- -2-фенил-4Н-(1)-бензопиран-8-ил ацетата , 2-(4-морфолинил)-этил- 4-оксо -2-фенил-4Н-(1)-бензопиран-8-Ш1 ацетата , 2-оксиэтил- 14-оксо-2-фенил-2- -4Н-(1)-бензопиран-8-ил ацетата.

8-Бромметил-2-(4-метилфенил)-4Н- -(1)-бензопиран- 4-он является проме- жуточным продуктом при получении 2- -(4-метилфенил)-4-оксо-4Н-(1)-бензо- пиран-8-ил-ацетонитрила, соответствующий 4-оксо-2-фенил-4Н-(1)-бензопи- ран-8-ил уксусной кислоты и производ 5

0 5 о

ного 2-(К,Н-диэтила:мино)-зтил- 2-(4- -метилфенил) -4--оксо-4Н-( 1) -бензопи- ран-8-ил ацетата.

8-Бромметил-2- (2-теинш1) -4Н-( 1) - -бензопиран--4-он является исходным продуктом для получения оксо-2-(2-те- инил)-4Н-(1)-бензопиран-8-ил -ацето- нитрила, 4-оксо-2-(2-теинил)-4Н-(1)- -бензопиран-8-ил уксусной кислоты и производного 4-оксо-2-(2-теинил)-4Н- - (1) -бензопиран-8-ил ацетата.

8-Броммвтил-3-метокси-2-фенил-4Н- -(1)-бензопиран-4-он - исходный продукт для получения 2-3-метоксифенил- 4-оксо-4Н-(1)-бензопиран-8-ил ацетонитрила и производного 2-(N,N-диэтил- амино)-этил-6-метокси-4-оксо-2-фенил- -4Н-(1)-бензопиран-8-илЗацетата.

8-Бромметил-2-(3,4-диметоксифенил)- -4Н-(1)-бензопиран-4-он является исходным продуктом для синтеза 2-(3, 4-диметоксифенил)-4-оксо-4Н-(1)-бен- зопиран-8-ил ацетонитрила и промежуточным продуктом при приготовлении 2-(3,4-диметоксифенил)-4-оксо-4Н-(1)- -бензопиран-8ш13уксусной кислоты.

8-Бромметил-(2-фурил)-4Н-(1)-бен- зопиран-4-он - исходный продукт для получения 2-(2-фурил)-4-оксо-4Н-(1)- -бензопиран-8-ил ацетонитрила и промежуточный продукт при получении 2-(2-фурил)-4-ОКСО-4Н-(1)-бензопи- ран-8-ил уксусной кислоты.

8-Бромметил-2-(4-метоксифенш1)-4Н- -(1)-бензопиран-4-он служит исходным продуктом для синтеза 2-(4-метокси- фенил)-4-оксо-4Н-(1)-бензопиранил - -ацетонитрила и промежуточным продуктом для приготовления 2-(4-метоксифенил )-4--Ьксо-4-4Н-(1)-бензопиран-8- -ил уксусной кислоты.

8-Бромметил-2-метил-4Н-(1)-бензо- пиран-4-он является исходным продуктом для получения 2-метил-4-оксо-4Н- -(1)-бейзопиран-8-ил-ацетонитрила и промежуточным продуктом для получения (2-метил-4-оксо-4Н-(1)-бензопи- ран-8-ил уксусной кислоты.

8-Бромметш1-2,3-дифенил-4Н-(1)- -бензопиран-4-он служит исходным продуктом для синтеза (2,3 -дифенил-4-ок- со-4Н-(1)-бензопйран-8-илЗацетонитрила и промежуточным продуктом для приготовления 2,3-дифeнил-4-oкco-4H- -( 1)-бензопиран-8-илЗуксусной кислоты .

71.2321468

Эти конечные соединения эффектив- (5-FU), хотя его применение приносит ны против карциномы 38 толстой кишки очень ограниченньй успех. При испы- (в настоящее время нет действительно тании на мышах против карциномы 38

эффективного лекарства против этой5 толстой кишки 5-FU дает значение Т/С опухоли, которая дает высокую c iapT- 13, в то время как у большей части пред- ность).лагаемых соединений значение Т/С О,

Против опухоли толстой кишки наи- то есть они вызывают полное уиичтоже- более широко применяют 5-фторурацил ние опухоли.

Составитель И.Дьяченко Редактор М.Циткина Техред В.Кадар Корректор А.Обручар

Заказ 2666/61Тираж 379Яодщмиюе

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Ппоизводственно-полиграфическое предприятие, г. У«гаро ГупГпрве«тиаяГ4