Способ получения производных @ 4-(4н)-оксо-8-бензопиранил @ -уксусной кислоты - SU1250171A3

Код документа: SU1250171A3

Описание

Изобретение относится к способу получения новык соединений - производных 4-(4Н)-оксо-8-бензопиранш1 - уксусной кислоты формулы

(I)

где AR - фенил, незамещенный или за- меп;енный один или два раза низшим алкилом или низшей алкоксигруппой,или тиенил; 1 атом водорода или фенил; К„ - атом водорода или щелочного металла, алкил, оксиэтил диэтиламиноэтил, диметил- аминопропил или морфолино- этил; X - атом водорода или низшая

алкоксигруппа,

которые обладают противоопухолевой, активностью и могут быть использова- ны в Медицине.

Целью изобретения является получение новых соединений формулы (I), обладающих высокой противоопухолевой активностью. .

Пример 1о 4-Оксо-(4Н)-2- -фенил-8-бензопиранил -ацетонитрил (, MB 216,26) о

Вводят раствор 31 г (0,476 моль) цианида калия в 150 мп воды при 60- 70°С. Затем добавляют по частям суспензию 75-г (0,238 моль) 8-брОмметил- -(4Н)-2-фенил-4-бензопиранона в 965 мл кипящего этанола. Вьщерживают смесь в течение 3 ч при рефлюксе. Фильтруют в тепле, а фильтрат помещают в холо- дильник на 48 ч. Образовавшийся осадок отжимают, высушивают. Получают 42 г (вь1ход 67,5%).

ШР; С 0,1640 см- .

ЯМР (DMSO)., ppm по отношению к TMS;2H 4,45 (синглет), 1Н 7,05 (синглеч ), 8Н 7,15-8,6 (массив).

Пример 2, 4-Оксо-(4Н)-2- -фенил-8-бензопиранил -уксусная кис- лота (С 280,27).

Помещают 42 г (0,16 моль) С4-оксо- (4Н)-2-фенил-3-бензопиран ИлЗ -ацето- нитрила в смесь, образованную 117 мл уксусной кислоты и 117 мл воды. За- тем медленно вводят 117 мл концентри рованной серной кислоты и выдерживают смесь при кипячении в течение

5 0

j 0

3,5 ч. Охлаждают смесь, выпивают в 1,5л ледяной воды. Образовавшийся осадок отжимают, растворяют в 5%-ном растворе бикарбоната натрия при ЗО-бО с. Слегка нерастворимое соединение фильтруют, подкисляют кон- це,нтрированной соляной кислотой. Осадок бежевого цвета отжимают, промывают водой, сушат и рекристаллизу- ют в спирте. Получено 39,7 г (88%), То пл. . 234 С.

ППР см У О (пирон) 1640; О (кислота) 1720.

ЯМР (DMSO), ррта по отношению к TMS:2H 4 (синглет), 1Н 7 (синглет), 8Н 7,3-8,3 (массив), 1Н 12,6 (меняю- ш;ийся с D, О) .

Вычислено, %: С 72,84, Н 4,32, О 22,84.

Найдено, %: С 72,73, Н 4,36.

Пример 3. 4-Оксо-(4Н)-2- -фенил-8-бензопиранйл}-ацетат-2-ди- ,

этиламинэтил МБ 379,39).

В тепле растворяют 21 г (0,075 моль/ -оксо-(4Н)-2-фенш1-8-бензопиранш1 -уксусной кислоты в 1,2 л этанола. Прекращают нагревание и прибавляют раствор 4,2 г (0,0.75 моль) едкого калия в 75 см этанола. При температуре окружающей среды в течение 30 мин осуществляют перемешивание, вьшаривают спирт, сушат остаток .азе- отропически твердьй в бензоле, затем прибавляют 370 мл ацетона, а после этого .раствор 11 г (0,0813 моль) 2- -диэтш1амина- 1-клорэтана в 37 мп ацетона. Вьщерживают смесь в течение 4 ч при рефлюксе. При нагревании отфильтровывают нерастворимое вещество и осуществляют выпаривание в вакууме. Получают масло, которое кристаллизуется при температуре окружающей среды . ...

ППР: О (ел. эфир) 173D см, О (пирон) 1660 см. .

Хлоргидрат: CjjH2bCiN04, MB 415,89о Т.пл.е Тизопропанол).

ППР, С О (ел. эфир) 1740, ) С О (пирон) 1660, Ш ©полоса 2400-2700. ЯМР (), о, ppm по отношению

,к TMS:6H 1,2 (триплет), 6Н 2,8-3,4 , (массив), 2Н 4,15 (синглет;, 2Н (триплет), 1Н 6,8 (синглет), 8Н 7,2- 8,3 (массив), 1Н 12,6 (меняющийся с ).

Вычислено, %:. С 66,42, Н 6,30, С1 8,52,N 3,36, О 15,40. Найдено, %: С 66,42, Н 6,42, С1 8,60, N 3,40.

П р -и м е р 4. 4-Оксо-(4Н)-2- -фенил-8-бензопиранил -ацетат-2-(4- -морфолинш1)-этш1 (C-jH-jiNOr, MB 393,38).

Соединение получают в условиях примера 3, однако используют 17,5 г (0,0625 моль) 4-оксо-(4Н)-2-фенил-8- -бенЗопиранилЗ уксусной кислоты, 3,9 г (0,0625 моль) едкого калия и 11,3 г (0,0,755 моль) 4-(2-хлорэтШ1)- -морфолина. После вьщеления, обработки газообразным НС1 и рекристаллизации в метаноле получают твердое вещество белого цвета.

Хлоргидрат: Cj,jH cfNO ,, MB

Получено 10,1 г (выход 37,3%), Т. шт.л 193-194 С.

ППР, -) С О (ел. эфир) 1740, 1с О (пирон) 1640, NH@: полоса 2300-2600..

ЯМР (DMSO), ррт по отношению в TMS: 6Z 2,8-3,5 (массив), 4Н 3,7-4,1 (массив), 2Н 4,2 (синглет), 2Н 4,55 (триплет), 1Н 6,8 (синглет), 8Н 7,2- 8,3 (мультиппет), 1Н 12,5 (меняющийся с Dj,0). .

Пример 5. 4-Оксо-(4Н)-2- -фенил-8-бензопиранил -ацетат-3-ди- метипаминпропил (Сд„Н,,Ы0.4, ИВ 365,38). V

Соединение получают в условиях примера 3, однако используют 12,3 г (0,044 моль) 4 -оксо-(4Н)-;2-фенш1-8- -бензопиранил -уксусной кислоты, 2,74 г (0,044 моль) едкого калия и 6,45 г (0,053 моль) 3-димeтштaмин-1- -xпopпpoпaнa. После обработки получают твердое вещество белого цвета. Поучено 10,5 г (выход 65,31%). Т. пл.е 112 С (диизопропиловый эфир).

ППР, - С О (ел. эфир) 1735 С О (пирон) 1645.

ЯМР (CDClj ), $ ppm по отношению к MS: ЮН 1,6-3,2 (мультиплет), 4Н 3,9-4,2 (мультиплет), 1Н 6,8 (синглет ), 8Н 7,2-8,3 (мультиплет).

Хлоргидрат: , MB 401,88. Т. пл. 162-1б4 с (ацетон).

Вычислено, %: 65,75, Н 6,02, f 8,82, N 3,49, О 15,92.

Найдено, %: С 65,38, Н 6,17, t 8,71,N 3,47.

Пример 6. 4-Оксо-(4Н)-2- -фенил-8-бензопиранилJ-ацетнпэтил (, MB 308).

Выдерживают при кипячении в тече- 5 ние 7 ч 5,1 г ( 0,0175 моль) 4-оксо- -(4Н)-2-фенил-8-бензопиранилj-уксус- ной кислоты в 75 мл абсолютного этанола в присутствии 10 мл концентрированной серной кислоты. Затем смесь 0 помещают в холодильник, а образовавшийся осадок отжимают, промывают в растворе бикарбоната и в воде. Рекристаллизацию осуществляют в этаноле . ПЬлучено 4 г (выход 74%). 15 т. пл., 140 С.

ППР, Vc О (ел.эфир) 1740, С О (пирон) 1645.

Пример 7. 4-Оксо-(4Н)-2- -фенил-8-бензопиранил| -ацетатметил 20 (С , МБ 294).Соединение получают в условиях примера 6, однако используют .18 г (0,064 моль) 4-оксо-(4Н)-2-фенил-8- -бензопиранил -укеусной кислоты, 25 260 мл безводного метанола и 13 мл концентрированной серной кислоты. Получено 18,1 г (выход 96%). Т.шт. 168-169 с (метанол).

ЯМР (CDCts) f , ppm по отношению 30 в TMS .ЗН 3,8 (синглет), 2Н 4,1 (синглет ) , 1Н 6,9 (еинглет), 8Н 7,4-8,55 (мультиплет).

Пример 8. Натриевая -окео-(4Н) -2-фенил-8-бензопиранил - 2 -уксусной кислоты ( , MB

302,24).. :

Приготавливают раствор 2,1 г (0,025 моль) бикарбоната натрия в 400 МП воды. Раствор выдерживают при i и вводят в него 7 г (0,025 моль) 4-оксо-(4Н)-2-фенил-8-бензопиранил - -уксусной кислоты; Поеле полного еолеобразования раетвор оставляют на .некоторое время, чтобы температура приблизилась к , и выпивают его в 2 л ацетона. Образуется белый оеа- док, который отжимают, промывают в ацетоне и сзгшат. Получают 6,2 г (выход .79,68%), т.пл. 302-304 с (диме- 50 тилформамид)..

ППР: ) С О (пирон) 1640 см. Гемигидрат (MB 311,24). . Вычислено, %: С 65,54, Н 3,85, 1 О 23,13, Na 7,38. 5 Найдено, %: С 65.60, Н 3,88.

Пример 9. 4-Оксо-(4Н)-2- -фенил-8-бензопиранилЗ-ацетат-2-ок- СИЭТШ1 (, МБ 324,32).

512501

В реакто р помещают 4 г п толуол- ульфокислоты и 300 мл бензола. Посе удаления воды прибавляют 28 г (0,1 моль) 4-оксо-(АН)-2-фенил-8- -бензопиранил(-уксусной кислоты и j 300 мл этиленгликоля. Смесь выдерживают в течение 4 ч при рефлюксе с аьеотропным удалением воды. Полученный раствор оранжевого цвета концент- рируют в вакууме, остаток помещают в 10 1,5 л ледяной воды. Полученный оса- j ок бежевого цвета отжимают, промыват в воде и рейристаллизуют в 300 мл танола. Получают- 23,5 г (выход 72,5%) , пл.ц ISe-ISg C.15

. ППР С О (пирон) 1640, С О (ел. эфир) 17 25, -) ОН 3400 . ЯМР (CDCi), ppm по отношению к TMS: ЗН 3,45-3,9 мультиплет, 1Н меняющийся с DI.O), 4Н;3,9-4,4 (мульти- 20 плет), 1Н 6,8 (синглет), 8Н 7,3-8,3 (мультиплет)а. .

Вычислено, %: С 70,36, Н 4,97,,

Найдено, %: С 70,26, Н 4,74. 25

Пример 10, «-(N N -2-ДИЭТШ1 : аминэтип)- 1.4-оксо-(4Н)-2-фенш1-8-бен- зопиранил -ацетамид (С;., H,,, , MB 378,43),

Ньдерживают в течение 5 ч при 135-зо 140°С смесь 14,8 г (0,048 моль) 4- -оксо-,(4Н)-2-фенил-8-:бензопиранш1)- -ацетатэтила и 6,2 г (0,053 моль) 2- -диэтиламинэтиламина, вьшаривают в вакууме, а полученный остаток раство-,. ряют в гексане в тепле, после чего рекристаллизуют в этилацетате. Получают 7,5 г (выход 41,28%),

ППР : С О (пирон и амид) 1640-60, ) NH 3300,

Хлоргидрат: Н , МБ - 414,93, Т. пл.0216-21 8 С (этанол).

Вычислено, %: С 66,57, Н 6,56, N 6,75,

Найдено, %: С 66,44, Н 6,66, N 6.,75.

При мер 11. 4-Оксо-(4Н)-2- -(2-тенил)-8-бензопиранил -ацетонит- рил (С,5 HgNOjjS, MB 267).

Соединение получают в условиях примера 1, однако используют 69,5 г (0,215 моль) 8-бромметш1-(4Н)-2-(2- -тенил)-4-бензопиранона и 28,4 г (0,42 моль) цианида калия. Получают 21,7 г (выход 40%), Т, Ш1.184 с 55 (этанол),

ППР, см : С О .(пирон) 1645, iC ,

j 0 5

о .

71 .6

HMP(DMSO), , ppm по отношений к TMS: 2Н 4,55 (синглет), 1Н 7 (синглет ), 6Н 7,3-8,3 (мультиплет).

Пример 12, 4-Оксо-(4Н)-2- -(2-тенил)-8-бензопиранш1 -уксусная кислота ( Н и 0, МБ 2S6,31),

Соединение получают в условиях примера 2, однако используют 21,7 г (0,81 моль) 4-окСо-(4Н)-2-(2-тенш1)- -8-бензопиранш1|-ацетонитрила. После обработки в бикарборнате получают вещество, которое подвергают рекристаллизации в диоксане. Получают 13-,9 г (вьпсод 60%). Т пл.д 247-255 С.

ППР, ) С О (пирон) 1630, С О (кислота) 1710, ОН 2400 2800 ., :

ЯМР (DMSO) , ррш по отношению к TMS: 2Н 4 (синглет), 1Н 7 (синглет), 6Н 7,3-8,2 (мультиплет), 1Н 12 (мас- ; сив, меняющийся, с DjO).

П р и м е р 13, 4-Оксо(4Н)-2- -i -(2-тенил)-8-бензопиранш1 -ацетатме- тил ( 300,32),

Соединение получают в условиях примера 7, однако использзпот 10,2 г (0,035 моль) Г4-оксо-(4Н)-;2-(2-те- нил)-8-бензопиранш1 -уксусной кислоты . Получают 7,7 г (выход 6,5%), Т. пл.р 168-170 С (метанол), г

ППР, С О (пирон) 1645, С О (ел,Эфир) 1720.

Вычислено, %: С 63,98, Н 4,03, N 10,68.

Найдено, %: С 64,07, Н 4,02, N 10,70.. .

Пример 14. 4-Оксо-(4Н)-2- -(2-тенш1)-8-бензопиранил -ацетат- -2-(N,N-диэтиламин)-этил (С..Н. N0.S, МБ .385,45).,

Соединение получают в условиях примера 3, однако используют 9,6 г (0,036 моль) 4-оксо-(4Н)-2-(2-те- нил)-8-бензопиранил -уксусной кислоты , 2,2 г (0,033 моль) едкого калия и 5 г (0,033 моль) 2-хлор-Ы,К-диэтил- амина. После обработки получают масло 12 г (выход 88%).

Хлоргидрат: С, , МБ 421,92. Т. пл,5210-2ТЗ С (этанол). 1ШР, см- : NH @ 2800-2400, С р{сл. эфир) 1760, - (пирон) 1640 0,„

. ЯМР (), S , ppm по отношению .к TMS: 6Н 17.15 (триплет, J 7 Гц), 6Н 2,7-3,5 (мультиплет), 2Н 4,1 (синглет ), 2Н 4,45 (триплет, J 6 Гц),. .1Н 6,9 (синглет), 6Н 7,1-8 (мульти- плет), 1Н 10,6 (меняющийся с D,0),

Вычислено, %: С 59,80, Н 5,73, С1 8,40, N 3,31, О 15,16, S 7,60..

Найдено, %: С 59,85, Н 5,79,. N 3,35, S 7,67о

Пример 15. б-Метил-4-оксо- -(4Н)-2-фенил-8-бензопиранил -ацето- нитрил (, МБ 275);

Соединение получают в условиях примера 1, однако-используют .16,4 г (0,05 моль) 8-бромметкл-6-(4Н)-2-ме- тил-4-бензопиранона и 6,5 г (0,1 моль) цианида калия. Получают 11 г (выход 80%), Т. пл.ц 255 С.

ППР, О (пирон) 1630, C-w 2250.

Пример 16. б-Метил-4-оксо- -(4Н)-2-с)енил-8-бензопиранил -уксус- ная кислота (С Н 0, MB 294).

Соединение получают в условиях примера 2, однако используют 11 г (0,04 моль)б-метил-4-оксо-(4Н)-2- -фенил-8-бензопиранш1 -ацетонитрила. Получают 6,2 г (выход 53%). Т. пл.ц 238-239 с (этанол).

ППР, О (пирон) 1640, N С О .(кислота) 1710.

ЯМР (DMSO), S , ррга по отношению к TMS: ЗН 2,4 (синглет), 1Н 3,8 (массив , меняющийся с D,0), 2Н 4 (сИнг- лет), 1Н 7 (синглет), 7Н 7,4-8,3 (мультиплет).

П р и м е р . 17.. б-Метил-4-оксо- -(4Н)-2-фенил-8-бензопиранил -ацетат- метил (, MB 308).

Соединение получают в условиях примера 7, однако используют 84,7 г (0,288 моль) б-метил-4-оксо-(4Н)-2- -фенил-8-бензопиранил -уксусной кислоты . Получено 75 г (выход 84,55%). Т. пл.-,1 228-230°С.

ППР, см- : С О (ел. эфир) 1740,. С О (пирон) 1638.

Пример 18. б-Метил-4-оксо- -(4Н)-2-фенил-8-бензопиранш1 -ацетат- -2-(Ы,Ы-диэтш1амин)-этил ( MB 393,49).

Соединение получают в условиях примера 3, однако используют 8,5 г (0,029 моль) б-метил-4-оксо-(4Н)-22Т 04

Найдено, %; С 66,88, Н 6,52, N 3,20.

Пример 20о 2-(3-Метоксифе- нил)-4-(4Н)-2-оксо-8-бензопиранил - -адетонитрил (, MB 291,31

Соединение получают в условиях примера 1, однако используют 23,9 г (0,066 моль) 8-бромметил-(4Н)-2-(3- -метоксифенил)-4-бензопиранона и

-фенил-8-бензопиранш1 -уксусной кис- 9,1 г цианида калия. Получают 9,3 г

лоты и 4,73 г (0,03 моль) 2-хлор- -N,N-диэтилaминa, заменяя ацетон на ДМФ и нагревая до в течение 2,5 ч. После вьшаривания ДМФ остаток растворяют в хлороформе. Промывают N-ной гидроокисью натрия, затем водой , сушат, выпаривают в вакууме и рекристаллизуют в смеси гексан-толу55

(выход 46%). Т. пл. 170 С.

ППР: С О 16.50 см .

ЯМР (DMSO): ЗНЗ,9 (синглет),2Н 4,5 (синглет), 8Н 6,9-8,3 (мультиплет).

Пример 21. 2-(3-Метоксифе- нил)-4-(4Н)-2-оксо-8-бёнзопиранил - -уксусная кислота (, MB 310.31).

250171 . 8

ол. Получают 8,8 г (выход 77%), Т. пл. 120 С.

ППР, С О (пирон) 1665, С О (ел. эфир) 1750.

ЯМ (): 6Н 0,92(триплет, J 7 Гц), 9Н 2,3-2,9 (мультиплет), 2Н 3,97 (синглет), 2Н 4,2 (триплет, 5 6 Гц), 1Н 6,8 (синглет), 7Н 7,2- 8,1 (мультиплет).

Хлортидрат: С H gCfNO, MB 429,95, Т. пл.д 188-190 с (этанол -. пр. эфир).

Вычислено, %: С 64,07, Н 6,56, Cf 8,25, N 3,26, О 14,89.

Найдено, %: С , Н 6,35, Cf. 8,27, N 3,46.

Пример 19. 2- 4-Оксо-(4Н)- -2-фенШ1-8-бензопиранил -пропионат

2-(Н,М-диэтиламин)-этш1а (С,. , 20 MB 393,46). .

Соединение получают в условиях примера 3, однако используют 3,6 г (0,012 моль) 2- 4-оксо-(4Н)-2-фенил- -8-бензопиранил -пропионовой кислоты, 25 0,8 г (0,012 моль) едкого калия и

1,82 г (0,012 моль) 2-хлор-К,Ы-диэтил- амина. Получают масло.

CfNO,,91,

Хлоргидрат: С

м 28

т. пл.. 261-3 С (этанол).

ППР, NHffii2 00-2800, О (ел. эфир) 1745, С О (пирон) 1660.

ЯМР (CDCf), & , ppm по отношению к TMS: .6Н 1,2 (триплет, J 7 Гц), ЗН 1,8 (дублет, J 8 Гц), 6Н 2,4- 3,3 (мультиплет), ЗН 3,4-3,8 (мультиплет ), 1Н 6,9 (синглет), 8Н 7,2-8,4 (мультиплет), 1Н 12,7 (меняющийся с

. Вь1числено, %: С 67,04, Н 6,56, Ct 8,25, N 3,26, О 14,89.

Найдено, %; С 66,88, Н 6,52, N 3,20.

Пример 20о 2-(3-Метоксифе- нил)-4-(4Н)-2-оксо-8-бензопиранил - -адетонитрил (, MB 291,31)Соединение получают в условиях примера 1, однако используют 23,9 г (0,066 моль) 8-бромметил-(4Н)-2-(3- -метоксифенил)-4-бензопиранона и

9,1 г цианида калия. Получают 9,3 г

(выход 46%). Т. пл. 170 С.

ППР: С О 16.50 см .

ЯМР (DMSO): ЗНЗ,9 (синглет),2Н 4,5 (синглет), 8Н 6,9-8,3 (мультиплет).

Пример 21. 2-(3-Метоксифе- нил)-4-(4Н)-2-оксо-8-бёнзопиранил - -уксусная кислота (, MB 310.31).

Соединение получают в условиях 2, однако используют 9,1 г .(0,031 моль) 2-(3-метоксифенил)-4- -(4Н)-2-оксо-8-бензопиранил -ацето нитрила. Получают 2,2 г,Т.пл,« 238- 24ГС. - ..

ППР, С О (пирон) 1635, С О (кислота) 1710.

ЯМР (DMSO): 1Н 3,4 .(меняющийся с

едким натрием, затем вьшаривают в вакууме

ЯМР (CDci), 6Н 0 Гц), 6Н 2,3-2 ЗН 3,9 (синглет), 2Н 2Н 4,2 (триплет, 3 ( синглет), 7Н 7,1-8

Пример 25. сифенил)-4-(4Н)-2-ок

), ЗН 3,9 (синглет, 2Н 4,02 (син- 10 нш1 -ацетонитрнл (С,

7Н 7,1-8,1 С 69,67, Н 4,55,

глет), 1Н 7,1 (синглет), (мультиплет).

Вычислено, О 25,78о.

Найдено, %: С 69,91, Д 4,61.,

Пример 22. б-Метокси-4-ок- ср-(4Н)-2-фенил-8-бензопиранил -аце- тонитрил (, MB 291,31).

Соединение получают в условиях - примера 1, однако используют 30 г (0,087 моль) 8-бромметил-6-метокси- -(4Н)-2-фенил-4-бензопиранона и 11,9 г цианида калия. В тепле вещество нерастворимо , оно не фильтруется прц повьппенной температуре, поэтому его охлаждают, фильтруют на холбде, про- мывают родой, сушат. Получают 15,9 г (выход 62%), Т. пл. 270 С.

ППР: С О 1635 см.

Вещество очень мало растворимо для получения ЯМР-спектра.

Пример 23. б-Метокси-4-ок- со-(4Н)-2-фенил-8-бензопиранилЗ-уксусная кислота (,,3l).

Соединение получают в условиях примера 2, однако используют 8 г (0,027 моль) б-метокси-4-оксо-(4Н)- -2-фeншI-8-бeнзoпиpaнилJ-aцeтoнитpи- ла, Получают 3,7 г.

ППР, С 0 (пирон) 1630,. С О (кислота) 1720, - ОН 2400 - 3500.

ЯМР показывает, что имеется смесь получаемого соединения и б-окси-4- -оксо-(4Н)-2-фенил-8-бензопиранил - -уксусной кислоты.

Припер 24. б-Метокси-4-ок- со-(4Н)-2-фенил-8-бензопиранил -аце- тaт-2-(N,N-диэтилaмин)-этил (С, Н N0 , МБ 409,49).

Соединение получают в условиях примера 3, однако используют 3,5 г смеси кислот, полученной в примере 23, и 1,84 г (0,013 моль) 2-хлор-Н,Н-ди- .этиламина, и заменяк т ацетон на ДМФ. Нагревание ведут при 80°С в течение 2,5 ч. После вьтаривания остаток растворяют в , промывают IN

321,34).

Соединение получа примера 1, однако и ( 0,080 моль) 8-бромм 15 -диметоксифенил)-411 г цианида калия. (выход 40%), Т. пл.ц

ППР, S С N 2260.

Полученное вещес растворимо для полу

Пример 26. сифенил)-4-(4Н)-2-( нш1 -уксусная кисло , МВ 340,34).

Соединение получ примера 2, однако и ( 0,032 моль) 2-(3, -4-(4Н)-2-оксо-8-бе нитрила. Получают 3 (АсОН). .

ППР, С С О (кислота) 1

ЯМР (DMSO): ЗН 3 3,9 (синглет), 2Н 4 7Н 6,8-8,1 (мультип няющийся с D jO) .

Вычислено, %: С О 28,21.

Найдено, %: С 67

Пример 27. -(4Н)-2-оксо-8-6ензо нитрил (, МБ

Соединение получа примера 1, однако ис ( 0,077 моль) 8-бромм -фурил)-4-бензопиран ( 0,154 моль) цианида 15,5 г (выход 83%). (этанол).

ППР, смч : ) С (пирон) 1650.

Пример 28. -(4Н)-2-оксо-8-бензо ная кислота (

Соединение получа примера 2, используя 2-(2-фурил)-4-(4Н)35

1250171

едким натрием, затем водой, сушат, вьшаривают в вакууме. Получают 1,4 г

ЯМР (CDci), 6Н 0,95 (триплет, Гц), 6Н 2,3-2,8 (мультиплет), ЗН 3,9 (синглет), 2Н 3,96 (синглет), 2Н 4,2 (триплет, 3 6 Гц, 1Н 6,8 (синглет), 7Н 7,1-8,1 (мультиплет).

Пример 25. 2-(3,4-Диметок- сифенил)-4-(4Н)-2-оксо-8-бензопиранш1 -ацетонитрнл (С,

0 нш1 -ацетонитрнл (С,

,,, H,jNO,MB

321,34).

Соединение получают в условиях примера 1, однако используют 30 г (0,080 моль) 8-бромметил-(4Н)-2-(3,4- 5 -диметоксифенил)-4бензопиранона и 11 г цианида калия. Получено 10,5 г (выход 40%), Т. пл.ц 226 С.

ППР, S С О (пирон) 1650, N 2260.

Полученное вещество очень мало растворимо для получения ЯМР-спектра.

Пример 26. 2-(3,4-Диметок- сифенил)-4-(4Н)-2-(оксо-8-бензопира- нш1 -уксусная кислота (С Н 0 , ,МВ 340,34).

Соединение получают в условиях примера 2, однако используют 10,2 г (0,032 моль) 2-(3,4-диметоксифенил)- -4-(4Н)-2-оксо-8-бензопиранил -ацето- нитрила. Получают 3,9 г. Т.пл. 210- (АсОН). .

ППР, С О (пирон) 1645, С О (кислота) 1720.

ЯМР (DMSO): ЗН 3,83 (синглет), ЗН 3,9 (синглет), 2Н 4,03 (синглет), 7Н 6,8-8,1 (мультиплет), 1Н 12 (меняющийся с D jO) .

Вычислено, %: С 67,05, Н 4,74, О 28,21.

Найдено, %: С 67,16, Н 4,68.

Пример 27. 2-(2-фурил)-4- -(4Н)-2-оксо-8-6ензошфанш1 -ацето- нитрил (, МБ 251,22).

Соединение получают в условиях примера 1, однако используют 23,4 г (0,077 моль) 8-бромм етш1-(4Н)-2-(2- -фурил)-4-бензопиранона и 10 г (0,154 моль) цианида калия. Получено 15,5 г (выход 83%). Т. пп. (этанол).

ППР, смч : ) С N 2250, -i С О (пирон) 1650.

Пример 28. 2-(2-ФурШ1)-4- -(4Н)-2-оксо-8-бензопиранил -уксусная кислота ( , MB 270,23).

Соединение получают в условиях примера 2, используя 16 г(0,063 моль) 2-(2-фурил)-4-(4Н)2-оксо-8-бензопи5

р анил -ацетонитрила. Получают 8,5 г (выход 49%), Т. nn.Q 240-2°С.

ШР, см- : ОН 2800-3200, С О (кислота) 1720, С О (пирон) 1650.

ЯМР (DMSO), S , ррт по отношению к TMS: 2Н 4 (синглет), 1Н 6,7 (синг- лет), 1Н 6,8-7 (мультиплет), 5Н 7,3- 8,1 (мультиплет),- 1Н 12,6 (меняющийся с ).

Вычислено, %: С 66,67, Н 3,73, 0.29,60.

Найдено, %: С 66,81, Н 3,74.

Пример 29. 2-(4-Метилфе- нил)-4-(4Н)-2-оксо-8-б«нзопкранил1- -ацетонитрил (,,30) .

Соединение получают в условиях примера 1, однако используют 33 г (0,1 моль) 8-бромметил-(4Н)2-(4-ме- ти}1фенил)-4-бензопиранона и 13 г (0,2 моль) цианида калия. Получают 23,5 г (выход 85,5%). Т. пл. .

ППР, fc N 2160, С О (пирон) 1640. ,

Пример 30. 2-(4-Метш1фе- нил)-4-(.4Н)-2-oкco-8-бeнзoпиpaнилj- yкcycнaя кислота (С-о Н 04 , MB 294,29).

Соединение получают в условиях примера 2, однако используют 23,5 г (0,085 моль) 12-(4-метилфенил) -4- -(4Н)-2-оксо-8-.бензопиранил -ацето- нитрила. После обработки в бикарбонате и рекристаллизации в уксусной кислоте получают 15 г (выход 59%), Т пл.а 250-252 С.

ПИР, 2800-3200, 5 С О (кисло та) 1720, 0 (пирон) 1630.

ЯМР (DMSO) , rf , pptn по отношению к TMS: ЗН 2,2 (синглет), 2Н 4 (синглет ), 1Н 7 (синглет), 7Н 7,2-8,1 (мультиплет), 1Н 12,7 (меняющийся с DjO).

Вычислено, %: С 73,46, Н 4,80, .0 21,74.

Найдено, %: С 73,77, Н 4,94.

Пример 31. 2-(4-Метилфе- нш1)-4-(4Н)-2-оксо-8-бензопиранил1- -ацетат-2-(N,N-диэтиламин)-этил (, MB 398,46).

Соединение получают в условиях примера 3, однако используют 16,4 г (0,0557 моль) 2-(4-метилфенил)-4- -(4Н)-2-оксо-8-бензопиранил}-уксус- ной кислоты, 3,67 г (0,0557 моль) едкого калия и 8,27 г (0,061 моль) 2-хлор-Ы,Ы-диэтилэтиламина. Получают

25017112

15 г (выход 70%) твердого вещества

белого цвета. Т. mi..,87-89 c (диизо пропиловый эфир),

Хлоргидрат: С ,,91. 5 Т. пл. 175-177 С (этанол).

Ш1Р, ©2400-2800, С О (ел.эфир) 1750, ic О (пирон) 1640,

ЯМР (CDcfj), , ppm по отношению 10 к TMS: 6Н 1,3 (триплет, J 7 Гц), ЗН 2,5 (синглет), 6Н 2,7-3,4 (мультиплет ), 2Н 4,2 (синглет), 2Н 4,7 (триплет, tl 6 Гц), 1Н 6,8 (синглет) 7Н 7,2-8,4 (мультиплет), 1Н 12,7 (ме- 15 няющийся с ),

Вычислено, %: С 67,04, Н 6,56, Cf 8,25, N 3,26, О 14,89,

Найдено, %: С 67,80, Н 6,67, N 3,36.

20 Пример 32. 2-(2-Нафтил)-4- -(4Н ) -2-оксо-8-бензопиранил -ацетонитрил (Cj NOj , MB 311,31),

Соединение получают в условиях примера 1, однако используют 61 г 25 (0,167 моль) 8-бромметил-(4Н)-2-(2- -нафтил)-4-бензопиранона и 21,8 г (0,334 моль) цианида калия. Получают 43 г (.выход 84%). Т. пл. (этанол ) .

30 ППР, iC N 2260, С 0 (пирон) 1660,

П р им е р 33, 2-(2-Нафтил)-4- -(4Н)-2-оксо-8-бензопиранш1 -уксуст ная кислота (, МБ 330,32). 35 Соединение получают в условиях примера 2, однако используют 43,5 г (0,14 моль) 2-(2-нафтш1)-4-(4Н)-2- -оКсо-8-бензопиранш1 -ацетонитрила, Путем рекристаллизации в уксусной 0 кислоте получают 29 г (выход 62,7%). Т. Ш1. 225-228 С,

ППР, 2400-2800, Sc О (кислота 1720, Sc О (пирон) 1640,

5 ЯМР (DMSO), S , ppm по отношению к TMS: 2Н 4 (синглет), 1Н 7,1 (синглет ), ЮН 7,2-8,2 (мультиплет), 1Н 12,6 (меняющийся с ).

Вычислено,%: С 76,35, Н 4,27, 0 О 19,38, . ,

Найдено, %: С 76,25, Н 4,15. Пример34. 2-(4-Метоксифе- нил)-4-(4И)-2-оксо-8-бензопиранил}- -ацетонитрйл (, ,28).

5 . Соединение получают в условиях примера 1, однако используют 34,5 г (0,1 моль) 8-бромметил-(4Н)-2-(4-ме- токсифёнил)-4-бензопиранона и 13 г

(0,2 моль) цианида калия. Получают 25,3 г (выход 87%), Т. пл.ц 190 С (этанол),

ППР, С N 2250, С О (пирон) 1640.

Пример 35. 2-(4-Метоксифе- нил)-4-(4Н)--2-оксо-бензопиранил -уксусная кислота (,,29). -., Соединение получают в условиях примера 2, однако используют 25,3 г (0,087 моль) 2-(4-метоксифенил)-4- -(4Н)-2-оксо-8-бензопиранил -ацето- нитрила. Получают 23,6 г (выход 87,4%). Т. mi.g 228-232 с (уксусная кислота).

ППР. VOH 2400-2800, С.. 0 (кислота)720,С(пирон).1640. ,

ЯМР (DMSO) , сГ , ррт по отношению к TMS: ЗН 3,9 (синглет), 2Н 4,1 (син-. глет), 8Н 7-8,3 (мультиплет), 1Н ; 12,7 (меняющийся с ).

Вычислено, %: С 69,67, Н 4,55, О 25,78.

Найдено, %: С 69,64, Н 4,58. 5

Пример 36. 2-(4-Метоксифе- нил)-4-(4Н)-2-оксо-8-бензопиранил - -aцeтaт-2-(N,N-диэтшIaмин)-этил (, MB 409,46).

Соединение получают р условиях примера 3, однако используют 17,3 г (0,0557 моль) 2-(4-метоксифенил)-4- -(4Н)-2-оксо-8-бензопиракил -уксусной |кислоты, 3,67 г (0,0557 моль) едкого калия и 8,27 г (0,061 моль) 2-хлор125017114

Соёдине-ние получают в условиях примера 1, однако-используют 15,2 г (0,047 моль) 8-бромметил-(4Н)-2-цик- логексил-4-бензопиранона и 6,2 г 5 (0,095 моль) цианида калия..По окончании реакции осуществляют выпаривание в вакууме, затем остаток растворяют в воде, экстрагируют в хлороформе , сушат и вьшаривают в вакууме. 10 Получают 12,4 г (выход 8%, масло). ППР, . N 2240, С О (пирон) 1650.

ЯМР (): 11Н 1,0-3,0 (мультиплет ), 2Н 3,95 (синглет), 1Н 6,2 15 (синглет), 2Н 7,2-7,9 (мультиплет),

1Н 8,15 (дублет дублета, Гц, л -

1 2 Гц).

Пример 38. 4-Оксо-(4Н)-2- -фенш1метил-8-бензопиранил}-ацетонит- 20 рил (, MB 275,31).

Соединение получают в условиях примера 1, однако используют 47 г (О,143 моль) 8-бромметил-(4Н)-2-фе- нилметил-4-бензопиранона и 18,5 г (0,284 моль) цианида калия. После фильтрования, осуществленного в тепле , проводят вьшаривание в вакууме и рекристаллизацию в смеси этанол - вода. Получают 7,1 г (выход 18%). 30 Т. пл.ц 100°С.

ППР, ic N 2240, - С О (пирон) 1640.

ЯМР (СЮС1з): 2Н 3,83 (синглет), 2Н 3,97 (синглет), 1Н 6,2 (сийглет),

-Ы,Ы-диметилэтш1амина. После обработ-35 « 7,2-7,8 (мультиплет), 1Н 8,2 (дуб- лет дублета,- 1 8 Гц, 1, 2 Гц).

39. 2-Циклогексил-4ки получают твердое соединение, которое подвергают кристаллизации в ди- изопропиловом эфире о Получают 16 г (выход 70%), Т. пл.

Хлоргидрат С,. Н С fOj, ,91 Т пл. 161-1бЗ°С.

ППР, 02400-2800, С О (ел. эфир) 1750, С О (пирон) 1640.

-(4Н)-оксо-8-бензопиранил -уксусная кислота (, MB 286,33). 40 Соединение получают в условиях ,., примера 2,используя 12,4 г (0,046 моль) 2-циклогексил-4-(4Н)-2-оксо-8-бен- зoпиpaнилJ-ацетонитрила. После разбавления в воде проводят экстрагироЯМР ( ) , Г , ррт по отношению 45 вание в хлороформе, пр омьшание в вок TMS: 6Н 1,3 (триплет, I 7 Гц), 6Н 2,8-3, 4 (мультиплет), ЗН 3,95 (синглет), 2Н 4,2 (синглет), 2Н 4,65 (триплет, Гц), 1Н 6,8 (синглет), 7Н 7-8,2 (мультиплет), 1Н 12,7 (ме- ,50 някшщйся с DjO).

Вычислено, %: С 64,64, Н 6,33, Ct 7,95, N 3,14, О 17,94.

Найдено, %: С 64,50, Н 6,41,;

N 3,02.|55

Пример 37 о 2 -Циклогексилг -4-( 4Н)-27ОКсо-8-бензопираншт -ацето 1штрил (С H,NO,, MB 267,3;:ГГ.

де, вьшаривание в вакууме, растворение в 5%-ном водном растворе бикарбоната натрия, фильтрование нерастворимого вещества, охлаждение, подкисле- ние, фильтрование и рекристаллизацию . в толуоле. Получают 3,4 г (выход 25%) Т,пл;. 180-182°С.

ППР, i С О (пирон) 1645, С О (кислота) 1700.

ЯМР (DMSO): 11Н 1,0-3,0 (мультиплет ), 2Н 3,87 (синглет), 1Н 6,2 (синглет ), 1Н 7,4 (триплет, Гц), 1Н 7,72 (дублет дублета, 1/ 8 Гц,

1Н 8,15 (дублет дублета, Гц, л -

1 2 Гц).

Пример 38. 4-Оксо-(4Н)-2- -фенш1метил-8-бензопиранил}-ацетонит- рил (, MB 275,31).

ППР, ic N 2240, - С О (пирон) 1640.

ЯМР (СЮС1з): 2Н 3,83 (синглет), 2Н 3,97 (синглет), 1Н 6,2 (сийглет),

« 7,2-7,8 (мультиплет), 1Н 8,2 (дуб- лет дублета,- 1 8 Гц, 1, 2 Гц).

39. 2-Циклогексил-4- (4Н)-оксо-8-бензопиранил -уксусная кислота (, MB 286,33). Соединение получают в условиях ,., примера 2,используя 12,4 г (0,046 моль) 2-циклогексил-4-(4Н)-2-оксо-8-бен- зoпиpaнилJ-ацетонитрила. После разбавления в воде проводят экстрагирование в хлороформе, пр омьшание в воде , вьшаривание в вакууме, растворение в 5%-ном водном растворе бикарбоната натрия, фильтрование нерастворимого вещества, охлаждение, подкисле- ние, фильтрование и рекристаллизацию в толуоле. Получают 3,4 г (выход 25%) Т,пл;. 180-182°С.

ППР, i С О (пирон) 1645, С О (кислота) 1700.

ЯМР (DMSO): 11Н 1,0-3,0 (мультиплет ), 2Н 3,87 (синглет), 1Н 6,2 (синглет ), 1Н 7,4 (триплет, Гц), 1Н 7,72 (дублет дублета, 1/ 8 Гц,

151250171

Ij 2 Гц), 1Н 7,97 (дублет дублета, 1 8 Гц, 1 2 Гц).

Вычислено, %: С 71,31, Н 6,3.4, О 22,35о

Найдено, %: С 71,48, Н1б,35

Пример 40. 4-6ксо-(4Н)-2- -фенилметил-В-бензопиранил -уксусная кислота (С,4Н,Од, MB 294,31).

Соединение подучают в условиях примера 2, однако используют 7 г (0,025 мопь) 4-оксо-(4Н)-2-фенш1ме- тил-8-бензопиранил ij-ацетонитрила. Получено 2,7 г (выход 36%), Т.пл., 143-145 с (толуол).

ППР, С О (пирон) 1640, is С О (кислота) 1720.

ЯМР (CDc|j), 2Н 3,87 (синглет), 2Н 3,93 (син глет), 1Н 6,27 (синглет) 9Н 7,0-8,3 (мультиплет).

Вычислено, %: С 73,46, Н 4,79,20

0 21,75.

Найдено, %: С 73,40, Н 4,82. .Пример 41. 2,3-Дифенил-4- -(4Н)-оксо-8-бензопиранилЗ -ацетонит- рил (,, MB 337,38).25

Соединение получают в условиях примера 1, однако используют 22,5 г (0,057 моль) 8-бромметш1-2,3-(4Н)-2- -дифенш1-4-6ензопиранона и 7,6 г цианида калия. Получают 7,1 г (вы- зо ход 36%). Т гш. 185 С.

Ш1Р: Ас О (пирон 1630

ЯМР (CDClj): 2Н 4,0 (синглет), 12Н 7,0-8,0 (мультиплет), 1Н 8,3 (дублет дублета, 1 8Гц, 1,

при . ( 0, тил 5 :(ци

2Н 1Н 10 (ду 1Н 1,

-235

2 Гц).

Пример 42. 2,3-Дифенил-4- -(4Н)-2-оксо-8-бензопиранш1 -уксусная

кислота (, MB 356,38). Соединение получают в

условияхпримера 2, однако используют 7,1 г (0,021 моль) 2,3-дифенил-4-(4Н)-2- -оксо-8-бензопиранш1 -ацетонитрила. . Получают 2,4 г, Т пл.ц 220-224°С. .

ППР, см- : SC О (кислота) 1730, С О (пирон) 1630, - ОН 2900-3б00о

ЯМР (DMSO): 1Н 3,5 (меняющийся с DjO), 2Н 4,0 (синглет), 13Н 7,0-8,3 (мультиплет).

Вычислено, %: С 77,51, Н 4,53, О 17,96.;

Найдено, %: С 77,29, Н 4,51. .

Пример 43„ 2-Метш1-4-(4Н)- 2-оксо-8-бензопиранил -ацетонитрил 55 , MB 199,21). . .

лот

при ( 0, -8ле лен пут -СО кри кис 233

330

6,2 8 8 дуб

фар воо кие вида

Тест CFD 0,1 жащ вотн по д день ( ден роль ние) тест Весо 5-й и шт ляет , реде

медиальное выжива1ше исследуемых мьшгей С медиальное выживание контрольных мьш1ей

1250171

Соединение получают в условиях примера 1, однако используют 8,8 г . (0,034 моль) 8-бромметил-(4Н)-2-ме- тил-4-бензопиранона. Получают 5,1 г. 5 ПИР, см- : N 2250, - С О :(цирон) 1650.

ЯМР () ЗН 2,4 (синглет), 2Н 3,97 (синглет), 1Н 6,2 (синглет), 1Н 7,4 (триплет, I 8 Гц), 1Н 7,7 10 (дублет дублета, 1 8 Гц, 1, 2 Гц), 1Н 8,2 (дублет дублета, 1 8 Гц, 1, 2 Гц). V.

Пример 44. 2-Метил-4-(4Н)- t -2окС О-8-бензопиранил j-уксусная кис-

лота (, MB )...

Соединение получают в условиях примера 2, однако используют 5 г (0,025 моль) 2-метил-4-(4Н)-2-оксо- -8бензопиранил1-ацетонитрш1а. Пос- .-. ле обработки в бикарбонате и подкис- ления полученное соединение очищают путем хроматографии (SiO,, ,- -СООН-МеОН, 45:8:8), после чего ре- кристаплизуют в смеси вода - уксусная кислота. Получают 0,6 г, Т. пл. 230- 233 С.

ППР, ) С О (кислота) 1720 О (пирон) 1635, С N 2300- 3300.

ЯМР (DMSO): ЗН 2,36 (синглет), 1Н 6,25 (синглет), 1Н 7,4 (триплет, I 8 Гц), 1Н 7,7 (дублет дублета, 1 8 Гц, 12 2 Гц), 1Н 7,9 (дублет- дублета, 1 8 Гц, I 2 Гц).

Соединения формулы (I) проявляют фармакологические свойства в противоопухолевой области. Фармакологичес - кие тесты осуществлены на различных видах опухолей.

Лимфоцитическая лейкемия Р 388. Тест осуществляют на мышах штамма CFD 1. Вводят внутрибрюшинно (в/б) 0,1 МП асцитической жидкости, содержащей 10 клеток, нулевой день. Жи- вотны :, обработанных в/б с первого по девятый день одной инъекцией в день, взвешивают с первого по пятый (день токсичности). Принимаемое контрольное значение (медиальное выживание ) 9-14 дн. Используют 6 мышей на тест (один тест равен одной дозе). Весовая разница более чем в 4 г на 5-й день между исследуемыми мьш1ами и штаммами контролируемыми представляет собой индекс токсичности. Он оп- ,ределяется отношением

Т/С ;85%указываетна токсичность,Т/С 85-120% ,указьшает нанеактивность,Т/С iKZ указывает на активность,

тесте соединение примера 3 введенное в количестве 200 мг/кг, да- 5

Т ет значение ;; 195. При этих же усС

довиях 5-фторурацил - противораковый агент класса антиметаболита (антипиКардинома 38 ободочной кишки. Этот тест проводится на мышах штамма B603F1 или BDF1. Под кожу имплантируют фрагмент в 70 мг .опухоли в нулевой день. Животные обрабатываются г в/б. свторого дня по девятый (2инъекции ) . Принимаемое контрольное значение составляет вес средней опухоли, равный 400-2000 мг. На тест исполь- 10 зуют 10 мьшгей, Определяют отно шение

Т средний вес тестируемой опухоли С средний вес контролируемой опухоли

Активность указана по отношению

.. fji -

римидин)дает значение - 185.

Тест, определяющий влияние на лейкемию Р.388.

- менее 42.

Соединение по примеру 3 показывает в трех опытах следующие результа Т ты: применяемая доза - 200 мг/кг: 10,

200 мг/кг : о; 50 мг/кг : 38.

Лекарство, содержащее в качестве основного активного соединения предлагаемое вещество, соединенное с фармацевтически пригодным эксципиентом, имеет вид, пригодный для ореального, ,парентерального или внутривенного введения.

Дозированные формы являются едиными , например драже, таблетки, капсулы , желатинозные капсулы, ампулы или флаконы, и содержат 50-1000 мг активного вещества.

Глазированные таблетки: активное

i25

Пример 8 Т/С 120-200 мг/к 136-100 мг/к 151-200 мг/к 138-100 мг/к 170-100 мг/к 127-100 мг/к Тест, определяющий дейст саркиному 38 кишки Пример 2 Т/С 4-100 мг/кг 0-100 мг/кг 3-100 мг/кг 0-100 мг/кг 0-200 мг/кг 0-100 мг/кг 11-100 мг/кг Активность проявляется пр В табл. 1 и 2 представле испытаний на противоопухоле ность соединений формулы (I

Пример 14 Т/С Пример 30 Т/С Пример 31 Т/С Пример 35 Т/С Пример 36 Т/С

Пример 4 Т/С Пример 21 Т/С Пример 24 Т/С Пример 28 Т/С Пример 42 Т/С Пример 44 Т/С

вещество 100 мг, эксципиенты - стеа- рех видах новообразований.

рат магния, лактоза, тальк, крахмал, альгиновая кислота, гидроксипропил- . целлюлоза.

Флакон: активное вещество 1000 мг :в лиофилизированном виде, взятом на :20 мл воды для получения состояния, пригодного для инъекции.

Тест, определяющий влияние на лейкемию Р.388.

Пример 8 Т/С 120-200 мг/кг 136-100 мг/кг 151-200 мг/кг 138-100 мг/кг 170-100 мг/кг 127-100 мг/кг Тест, определяющий действие на саркиному 38 кишки Пример 2 Т/С 4-100 мг/кг 0-100 мг/кг 3-100 мг/кг 0-100 мг/кг 0-200 мг/кг 0-100 мг/кг 11-100 мг/кг Активность проявляется при Т/С 42. В табл. 1 и 2 представлены данные испытаний на противоопухолевзгю активность соединений формулы (I) в четыПример 14 Т/С Пример 30 Т/С Пример 31 Т/С Пример 35 Т/С Пример 36 Т/С

Пример 4 Т/С Пример 21 Т/С Пример 24 Т/С Пример 28 Т/С Пример 42 Т/С Пример 44 Т/С

рех видах новообразований.

Соединения, прошедшие исследования , представляют летальную дозу 50, введенную внутрибрюшинно: LDдд в/б более 400 мг/кг.

Известных соединений с аналогичной структурой,воздействующих наизученные виды опухолей,-.не обнаружено.

Пример

- Н

- В

Х - Н

Н Н

Н -Шг-сН2-к

HCl

-СН2--Ш1-к(}о,НС