Применение производных пентадиевой кислоты для лечения гиперурикемии - RU2006122852A
Код документа: RU2006122852A
Реферат
1. Применение производного пентадиеновой кислоты формулы (I) для получения медикамента для предупреждения или лечения гиперурикемии, и/или одного или нескольких сопутствующих расстройств или заболеваний, и/или для снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке субъекта
в которой Х представляет собой О или S;
А представляет собой или дивалентный радикал -(СН2)s-СО-(СН2)t-, или дивалентный радикал -(CH2)s-CR3R4-(CH2)t-, где s=t=0 или же один из s и t имеет значение 0 и другой имеет значение 1;
R4 представляет собой атом водорода или (С1-С15)алкильную группу;
R1 и R2, независимо, представляют собой цепь Z определенную ниже; атом водорода; (С1-С18)алкильную группу; (С2-С18)алкенильную группу; (С2 -С18)алкинильную группу; (С6-С10)арильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, необязательно галогенированной (С1-С5)алкильной группой или необязательно галогенированной (С1-С5)алкоксигруппой; или моно- или бициклическую (С4-С12)гетероарильную группу, включающую один или большее количество гетероатомов выбираемых из О, N и S, которая, необязательно, замещена атомом галогена, необязательно галогенированной (C1-С5)алкильной группой или необязательно галогенированной (С1-С5)алкоксигруппой;
R3 и R4, независимо, выбираются из какого либо одного из значений приведенных выше для R1 и R2, за исключением цепи Z; или же
R3 и R4 вместе образуют (С2-С6)алкиленовую цепь, необязательно, замещенную атомом галогена или необязательно галогенированной (С1-С5)алкокси;
R выбирают из атома галогена; цианогруппы; нитрогрупы; карбоксигруппы; необязательно галогенированной (С1 -С18)алкоксикарбонильной группы; Ra-CO-NH- или RaRbN-CO- группы [в которой Ra и Rb, независимо, представляют необязательно галогенированный (С1-С18)алкил; атом водорода; (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С5)алкил (где арильная часть является, необязательно, замещенной атомом галогена, необязательно галогенированной (С1-С5)алкильной группой или необязательно галогенированной (С1-С5 )алкоксигруппой); (С3-С12)циклоалкил, необязательно замещенный атомом галогена, необязательно галогенированной (С1-С5)алкильной группой или необязательно галогенированной (С1-С5)алкоксигруппой]; необязательно галогенированной (С1-С18)алкильной группы; необязательно галогенированной (C1-C18)алкокси; и (С6-С10)арила, (С6-С10)арил(С1-С5)алкила, (С6-С10)арилокси, (С3-С12 )циклоалкила, (С3-С12)циклоалкенила, (С3-С12)циклоалкилокси, (С3-С12)циклоалкенилокси или (С6-С10 )арилоксикарбонила, где арильная, циклоалкильная и циклоалкенильная части являются, необязательно, замещенными атомом галогена, необязательно галогенированным (С1-С5)алкилом или необязательно галогенированным (С1-С5)алкокси; -ОН;
р представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;
Z представляет собой радикал
в котором n представляет собой 1 или 2;
группы R', независимо, представляют собой атом водорода; (C1-С5)алкильную группу; (С6-С10)арильную группу, необязательно, замещенную атомом галогена, необязательно галогенированной (С1 -С5)алкильной группой или необязательно галогенированной (С1-С5)алкокси; или моно- или бициклическую (С4-С12)гетероарильную группу, включающую один или большее количество гетероатомов выбираемых из О, N и S, которая, необязательно, замещена атомом галогена, необязательно галогенированной (С1-С5)алкильной группой или необязательно галогенированной (C1-С5)алкоксигруппой;
Y представляет собой -ОН; (С1-С5)алкокси; или -NRcRd группу (в которой Rc и Rd, независимо, представляют собой атом водорода; (С1-С5)алкил; (С3-С8)циклоалкил, необязательно, замещенный атомом галогена, необязательно галогенированным (С1-С5)алкилом или необязательно галогенированным (C1-С5)алкокси; (С6-С10)арил, необязательно, замещенный атомом галогена, необязательно галогенированным (С1-С5)алкилом или необязательно галогенированным (С1-С5)алкокси;
или Y представляет собой глюконовую кислоту
понятно, что один единственный из R1 и R2 представляет собой цепь Z;
и их фармацевтически приемлемые соли с кислотами или основаниями, или сложные эфиры.
2. Применение в соответствии с п.1, отличающееся тем, что А представляет собой дивалентный радикал -(СН2)s-CR3R4-(СН2)t-, где s, t, R3 и R4 являются такими как определено в п.1.
3. Применение в соответствии с п.1, отличающееся тем, что
Х представляет собой О;
А представляет собой -CR3 R4- или -СН2-CR3R4-, где незамещенная метиленовая группа является связанной с X;
R1 и R2, независимо, представляют собой Z; Н; (С1-С15)алкил; (С1-С15)алкенил или фенил, необязательно, замещенный (С1-С5)алкилом, (С1-С5)алкокси, атомом галогена или -CF3;
R3 и R4, независимо, принимают какое либо из значений приведенных выше для R1 и R2, за исключением Z;
R выбирают из (С1-С9)алкила; (С1-С5)алкокси; фенила или фенилкарбонила, необязательно, замещенного атомом галогена, (С1-С5 )алкилом, (С1-С5)алкокси, -CF3 или -OCF3; атома галогена; -CF3 и -OCF3;
Z представляет собой радикал
в котором n представляет собой 1; и
R' представляет собой (С1-С5)алкил или (С6-С10)арил.
4. Применение в соответствии с каким-либо из пп.1-3, где
Х представляет собой О;
А представляет собой -СН2-CR3R4-, где незамещенная метиленовая группа является связанной с X;
R1 и R2, независимо, представляют собой Z, атом водорода или (C1-С5)алкил;
R3 и R4, независимо, выбираются из какого либо одного из значений приведенных выше для R1 и R2, за исключением Z;
Z представляет собой
R' представляет собой метил или фенил.
5. Применение в соответствии с каким-либо из пп.1-3, где R1 представляет собой Z.
6. Применение в соответствии с каким-либо из пп.1-3, где R2 представляет собой атом водорода.
7. Применение в соответствии с каким-либо из пп.1-3, где Y представляет собой (С1-С5)алкокси.
8. Применение в соответствии с каким-либо из пп.1-3, где
Y представляет собой -ОН; (С1-С5)алкокси; или -NRcRd, где Rc и Rd являются такими как определено в п.1.
9. Применение в соответствии с каким-либо из пп.1-3, где R' представляет собой метил.
10. Применение в соответствии с каким-либо из пп.1-3, где R представляет собой (С1-С5)алкокси.
11. Применение в соответствии с каким-либо из пп.1-3, где р представляет собой 0, 1 или 2.
12. Применение в соответствии с п.1, где
[X представляет собой О;
А представляет собой -СН2-CR3R4-, где незамещенная метиленовая группа является связанной с X;
R1 представляет собой Z и R2 представляет собой Н;
R3 и R4, независимо, представляет собой (С1-С5)алкильную группу;
R представляет собой (С1-С5)алкокси;
Z представляет собой
где R' представляет собой метил или фенил; и Y представляет собой (C1-С5)алкокси.
13. Применение в соответствии с п.1, где упомянутое производное выбирают из группы, которая включает следующие соединения:
- (2Е, 4Е)-5-(2-пентил-2Н-1-бензопиран-3-ил)-3-метилпента-2, 4-диеновая кислота;
- (2Z, 4Е)-5-(2-пентил-2Н-1-бензопиран-3-ил)-3-метилпента-2,4-диеновая кислота;
- (2Е, 4Е)-5-(2,2-диметил-6-метокси-2Н-1 -бензопиран-3-ил)-3-метилпента-2,4-диеновая кислота;
- (2Е, 4Е)-5-(2Н-1-бензопиран-3-ил)-3-метилпента-2,4-диеновая кислота;
- (2Е, 4Е)-5-(2, 2-диметил-2Н-1-бензопиран-3-ил)-3-метилпента-2,4-диеновая кислота;
- (2Z, 4Е)-5-(2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-3-ил)-3-метилпента-2,4-диеновая кислота;
- (2Е, 4Е)-5-[2-(нон-6-енил)-2Н-1-бензопиран-3-ил]-3-метилпента-2,4-диеновая кислота;
- (2Е, 4Е)-5-(4-фенил-2Н-1-бензопиран-3-ил)-3-метилпента-2,4-диеновая кислота;
- (2Е, 4Е)-5-(6-нонил-2Н-1-бензопиран-3-ил)-3-метилпента-2,4-диеновая кислота;
- (2Е, 4Е)-5-(6-фенил-2Н-1-бензопиран-3-ил)-3-метилпента-2,4-диеновая кислота;
- (2Е, 4Е)-5-(2-нонил-2Н-1-бензопиран-3-ил)-3-метилпента-2,4-диеновая кислота;
- (2Е, 4Е)-5-(4-метил-2Н-1-бензопиран-3-ил)-3-метилпента-2,4-диеновая кислота;
- (2Z, 4Е)-5-(2Н-1-бензопиран-3-ил)-3-метилпента-2,4-диеновая кислота;
- (2Е, 4Е)-5-(2-ундеканил-2Н-1-бензопиран-3-ил)-3-метилпента-2,4-диеновая кислота;
- (2Е, 4Е)-5-(2-фенил-2Н-1-бензопиран-3-ил)-3-метилпента-2,4-диеновая кислота;
- (2Е, 4Е)-5-(5-метил-2,3-дигидробензоксепин-4-ил)-3-метилпента-2,4-диеновая кислота;
- (2Е, 4Е)-5-(3,3-диметил-7-метокси-2,3-дигидробензоксепин-5-ил)-3-метилпента-2,4-диеновая кислота; и
- (2Е, 4Е)-5-(2,3-дигидробензоксепин-4-ил)-3-метилпента-2,4-диеновая кислота;
- (2Е, 4Е)-5-(3,3-диметил-7-метокси-2,3-дигидробензоксепин-5-ил)-3-фенилпента-2,4-диеновая кислота;
- (2Z, 4Е)-5-(3,3-диметил-7-метокси-2, 3-дигидробензоксепин-5-ил)-3-фенилпента-2,4-диеновая кислота;
- (2Z, 4Е)-5-(3,3-диметил-7-метокси-2,3-дигидробензоксепин-5-ил)-3-метилпента-2,4-диеновая кислота;
- (2Е, 4Е)-5-(3,3-диметил-7,8-диметокси-2,3-дигидробензоксепин-5-ил)-3-метилпента-2,4-диеновая кислота;
- (2Е, 4Е)-5-(3,3-диметил-2,3-дигидробензоксепин-5-ил)-3-метилпента-2,4-диеновая кислота;
- (2Е, 4Е)-5-(3,3-диметил-2,3-дигидро-7-(пара-хлорбензоил)бензоксепин-5-ил)-3-метилпента-2,4-диеновая кислота;
- (2Е, 4Е)-5-(3,3-диметил-7-хлор-2, 3-дигидробензоксепин-5-ил)-3-метилпента-2,4-диеновая кислота;
- (2Е, 4Е)-5-(3,3-диметил-7,8-дихлор-2,3-дигидробензоксепин-5-ил)-3-метилпента-2,4-диеновая кислота;
- (2Е, 4Е)-5-(3,3-диметил-7-бром-2,3-дигидробензоксепин-5-ил)-3-метилпента-2,4-диеновая кислота;
- (2Е, 4Е)-5-(3,3-диметил-7-фтор-8-хлор-2,3-дигидробензоксепин-5-ил)-3-метилпента-2,4-диеновая кислота;
- (2Е, 4Е)-5-(3,3-диметил-7-фтор-2,3-дигидробензоксепин-5-ил)-3-метилпента-2,4-диеновая кислота;
- (2Е, 4Е)-5-(3,3-диметил-7-трифторметил-2, 3-дигидробензоксепин-5-ил)-3-метилпента-2,4-диеновая кислота;
- (2Е, 4Е)-5-(3,3-диметил-7-фенил-2,3-дигидробензоксепин-5-ил)-3-метилпента-2,4-диеновая кислота;
- (2Е, 4Е)-5-(3,3,7-триметил-2,3-дигидробензоксепин-5-ил)-3-метилпента-2,4-диеновая кислота;
- (2Е, 4Е)-5-(3,3-диметил-2,3-дигидробензоксепин-5-ил)-3-метилпента-2,4-диеновая кислота;
- (2Е, 4Е)-5-(9-метокси-3,3-диметил-2,3-дигидробензоксепин-5-ил)-3-метилпента-2,4-диеновая кислота;
и их фармацевтически приемлемые сложные эфиры.
14. Применение в соответствии с каким-либо из пп.1-3, где заболеваниями, которые поддаются лечению, и связанны с гиперурикемией являются одно или несколько из следующих: подагра, острый воспалительный артрит, узелковое отложение кристаллов урата в и вокруг суставов, хронический артрит, отложение кристаллов урата в почечной паренхиме, мочекаменная болезнь и родственное заболевание почек, так же называемое подагрическая нефропатия.
15. Применение в соответствии с каким-либо из пп.1-3, где гиперурикемия, которая поддается лечению, включает первичную и вторичную гиперурикемию, такую как гиперурикемия вызванная лекарственными средствами (например, диуретики, иммуносупресивные цитотоксичные агенты), или гиперурикемию вызванную различными медицинскими состояниями (например, нефропатия, миелопролиферативные расстройства, состояния связанные с резистентностью к инсулину и трансплантация).
16. Применение в соответствии с каким-либо из пп.1-3, для получения медикаментов для субъектов имеющих уровни мочевой кислоты в сыворотке, перед лечением, эквивалентные или выше 7 мг/дл (420% м/л).
17. Применение в соответствии с п.16, где состояниями, которые поддаются лечению, являются подагра или какое-либо состояние вызванное высок
ими уровнями мочевой кислоты в суставах или почках или уровнем в сыворотке более 9 мг/дл (530 мкмоль/л).
18. Применение в соответствии с каким-либо из пп.1-3, для получения медикамента пригодного для введения производного 2,4-пентадиеновой кислоты формулы (I) пероральным путем.
19. Применение в соответствии с каким-либо из пп.1-3, для получения медикамента пригодного для введения эффективного количества 2,4-пентадиеновой кислоты или производного в соответствии с формулой (I) один раз в день или дважды в день.
20. Применение в соответствии с каким-либо из пп.1-3, где количество упомянутого производного пентадиеновой кислоты является, по существу, ниже, чем количество необходимое для релевантного производного используемого при лечении дислипидемии, атеросклероза и диабета.
21. Применение в соответствии с п.20, где упомянутое количество является, по крайней мере, ниже на 50%.
22. Применение в соответствии с п.21, где упомянутое количество является, по крайней мере, ниже на 90%.
23. Применение в соответствии с каким-либо из пп.1-3, где количество упомянутого производного пентадиеновой кислоты составляет от 0,15 до 4 мг/кг массы тела человека.
24. Применение в соответствии с п.23, где упомянутое количество составляет от 0,3 до 1,0 мг/кг массы тела человека.
25. Применение в соответствии с одним из пп.1-3, где упомянутым производным является (2Е, 4Е)-5-(3, 3-диметил-7-метокси-2,3-дигидробензоксепин-5-ил)-3-метилпента-2,4-диеновая кислота, или ее фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, среди которых следует упомянуть сложный этиловый эфир.
26. Новые медицинские композиции для лечения гиперурикемии и/или упомянутых выше сопутствующих заболеваний или расстройств и/или для снижения уровней мочевой кислоты в сыворотке, которые включают, в наполнителе приемлемом для человека, эффективное количество, по крайней мере, одного производного 2,4-пентадиеновой кислоты, как определено в каком-либо одном из пп.1-13.
27. Медицинские композиции в соответствии с п.26, где это эффективное количество является, по существу, ниже, чем количество необходимое для релевантного производного 2,4-пентадиеновой кислоты используемого при лечении дислипидемии, атеросклероза и диабета.
28. Медицинские композиции в соответствии с п.27, где это эффективное количество является, по крайней мере, ниже на 50%.
29. Медицинские композиции в соответствии с п.28, где это эффективное количество является, по крайней мере, ниже на 90%.
30. Медицинские композиции в соответствии с п.26, где эффективное количество в дозе для однодневного введения взрослому человеку составляет от 0,15 до 4 мг/кг тела человека.
31. Медицинские композиции в соответствии с п.26, где упомянутое эффективное количество составляет от 0,3 до 1,0 мг/кг тела человека.
32. Медицинские композиции в соответствии с п.26, сформированные для перорального введения.
33. Медикамент в соответствии с п.26, где упомянутым производным является (2Е, 4Е)-5-(3,3-диметил-7-метокси-2,3-дигидробензоксепин-5-ил)-3-метилпента-2,4-диеновая кислота, или ее фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, среди которых следует упомянуть сложный этиловый эфир.
