Способ очистки ферментационного бульона - RU2002122746A

Реферат

1. Способ выделения соединения статина из ферментационного бульона, где соединение статина содержит карбоновую кислоту, способную образовать лактон и конденсированное бициклическое кольцо, включающий стадии:

а) предварительную обработку ферментационного бульона в щелочных условиях для удаления неполярных примесей;

б) экстракцию соединения статина из ферментационного бульона при обработке ферментационного бульона экстракционным растворителем и экстракцию соединения из ферментационного бульона в экстракционный растворитель, где экстракционный растворитель является гидрофобным органическим экстракционным растворителем;

в) отделение гидрофобного органического экстракционного растворителя от ферментационного бульона;

г) концентрирование раствора гидрофобного органического экстракционного растворителя, содержащего экстрагированное соединение статина; и

д) очистку экстрагированного соединения статина кристаллизацией.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение статина является ингибитором HMG-CoA редуктазы.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение статина выбирают из группы, состоящей из ловастатина, компактина и правастатина.

4. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию предварительной обработки ферментационного бульона, содержащего соединение статина, в щелочных условиях.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что во время стадии предварительной обработки ферментационного бульона, ферментационный бульон выдерживают при (а) температуре 15-100°С, (б) рН от 7,0 до 13,9 и (в) в течение периода времени от 0 до 48 ч.

6. Способ по п.4, отличающийся тем, что во время стадии предварительной обработки ферментационного бульона, ферментационный бульон выдерживают при (а) температуре 55-65°С, (б) рН от 9,0 до 9,6 и (в) в течение периода времени до 2 ч.

7. Способ по п.4, дополнительно включающий стадию регулирования рН ферментационного бульона с применением неорганического основания, выбираемого из группы, состоящей из гидроокиси аммония, NaOH, KOH, LiOH и Са(ОН)₂.

8. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадия экстракции включает обработку ферментационного бульона гидрофобным органическим экстракционным растворителем.

9. Способ по п.4, отличающийся тем, что гидрофобный органический экстракционный растворитель предварительной обработки выбирают из группы, состоящей из изобутилацетата, н-бутилацетата, трет-бутилацетата, этилацетата, пропилацетата, этилформиата, бутилметилкетона, дихлорметана, хлороформа, четыреххлористого углерода, дихлорэтана, толуола, ацетонитрила, метилформиата, метанола, этанола, изопропанола, н-пропанола, н-бутанола, изобутанола, трет-бутанола, амилового спирта и бензилового спирта и их смесей.

10. Способ по п.8, отличающийся тем, что гидрофобный органический экстракционный растворитель является изобутилацетатом, н-бутилацетатом, трет-бутилацетатом, этилацетатом, пропилацетатом, этилформиатом, бутилметилкетоном, дихлорметаном, хлороформом, четыреххлористым углеродом, дихлорэтаном или толуолом.

11. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадия экстракции соединения статина из ферментационного бульона дополнительно включает доведение рН ферментационного бульона до 1,0-6,4.

12. Способ по п.11, отличающийся тем, что рН ферментационного бульона доводят до 2,0-4,5.

13. Способ по п.11, отличающийся тем, что рН ферментационного бульона доводят кислотой, выбираемой из группы, состоящей из серной и фосфорной кислот.

14. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадия экстракции соединения статина из ферментационного бульона дополнительно включает доведение рН гидрофобного органического экстракционного растворителя стадии (б) до 1,0-6,4.

15. Способ по п.1, отличающийся тем, что гидрофобный органический экстракционный растворитель стадии (б) выбирают из группы, состоящей из изобутилацетата, н-бутилацетата, трет-бутилацетата, этилацетата, пропилацетата, этилформиата, бутилметилкетона, дихлорметана, хлороформа, четыреххлористого углерода, дихлорэтана и толуола.

16. Способ по п.1, отличающийся тем, что после стадии (б) гидрофобный органический экстракционный растворитель обрабатывают водным раствором, содержащим основание.

17. Способ по п.16, отличающийся тем, что основание выбирают из группы, состоящей из гидроокиси аммония, NaHCO₃ и Na₂CO₃.

18. Способ по п.1, отличающийся тем, что гидрофобный органический экстракционный растворитель является изобутилацетатом, и соединение статина является компактином.

19. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию концентрирования раствора гидрофобного органического экстракционного растворителя, содержащего экстрагированное соединение статина, проводят при пониженном давлении.

20. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию концентрирования раствора гидрофобного органического экстракционного растворителя, содержащего экстрагированное соединение статина, проводят при упаривании при температуре ниже 90°С.

21. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию кристаллизации проводят при температуре от -10 до 20°С.

22. Способ по п.21, отличающийся тем, что стадию кристаллизации проводят при температуре от 0 до 5°С.

23. Способ по п.21, отличающийся тем, что стадию кристаллизации проводят при температуре от -10 до 0°С.

24. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию очистки экстрагированного соединения статина кристаллизацией проводят с помощью растворителя, выбираемого из группы, состоящей из этанола, изопропанола, н-пропанола, изобутанола, н-бутанола, третбутанола, этилацетата, ацетона, метанола, ацетонитрила, этилформиата, изобутилацетата, трет-бутилацетата, н-бутилацетата, толуола, пропилацетата и бутилметилкетона и их смесей.

25. Способ выделения соединения статина из ферментационного бульона, где соединение статина содержит карбоновую кислоту, способную образовать лактон и конденсированное бициклическое кольцо, включающий стадии:

а) предварительную обработку ферментационного бульона в щелочных условиях для удаления неполярных примесей;

б) экстракцию соединения статина из ферментационного бульона при обработке ферментационного бульона гидрофобным органическим экстракционным растворителем и экстракцию соединения статина из ферментационного бульона в гидрофобный растворитель;

в) отделение гидрофобного растворителя от ферментационного бульона;

г) концентрирование раствора гидрофобного растворителя, содержащего экстрагированное соединение статина;

д) промывание концентрированного раствора гидрофобного растворителя водным щелочным раствором; и

е) очистку экстрагированного соединения статина кристаллизацией.

26. Способ по п.25, отличающийся тем, что водный щелочной раствор содержит гидроокись аммония, NaHCO₃ и Na₂CO₃.

27. Способ по п.25, отличающийся тем, что соединение статина является ингибитором HMG-CoA редуктазы.