Способ получения производных 4-оксо @ - SU1128834A3

Изобретение относится к способу получения новых производных РСбл; которые могут найти применение в качестве фармакологических средств.

Известна реакция окисления сульфидов с образованием соответствующи сульфоксидов и последующего термического расщепления с образованием олефиновой связи

Цель изобретения - получение новых производных PG82)обладающих более высокой стабильностью в растворах .

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных 4-рксо-РСС2 общей формулы I -снгСН2 . ./ А-й-Со-в-в, ,Ч где Q - группа - СООК, CILjOH или CO-L и где RJ - водород, фармацевтически приемлемьй катион, алкил с 1-4 .томами углерода, циклоалкил с 3-10 атомами углерода, бензил или фенил, L - аминогруппа, алкил- или диалкнламиногруппа, алкип имеет 1-4 атома углерода; А - транс- или цис-СН СН-, или Rj - водород в «i или /3 конфигурации

Rj водород, алканоил с 1-4 атомами углерода или триалкилсилильная группа, алкил имеет 1-4 атома углерода;

Rj и RC - водород или алкил с 1-4 атомами углерода,

X - CHjCH -, , ( -(СНз)2С-СН2-;

В - метиленовая группа или кислород ,

R - неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода , если В - метилен, или Rg - фенил , ее ли В - кислород, соединение общей формулы II Д- I --П-fP .А С tv B-Rg где Q, , A и В имеют указанные значения, w- алкилтиогруппа с 1-4 атомами углерода, фенилтиогруппа которая . может быть замещена алкилом с 1-4 атомами углерода, обрабатьшают М-хпорнадбензойной кислотой в хлористом метилене, полученное 5-замещенное 4-оксопроизводное общей формулы III Н О-I r ( iH2CH2 J0 хНл A-,C-C$B-Rj ,Ч где Q, R|-Rg, A и В имеют указа ные значения; W - алкилсульфинил с 1-4 атомам углерода или фёнилсульфинил, котор может быть замещен алкилом с 1-4 а мами углерода, нагревают в диметилформамиде пр 140-T5Q; C с последующим вьделёнием целевого продукта или в случае необходимости, переве дением путем самообразования или г ролиза в другое соединение формулы I, где RI - фармацевтически при емлемый катион, или водород. П р им е р 1. 5-Фенилсульфини -4-оксо-РСВ( - сложный метиловой эфир. ; . ; - ; .. / ; . ,- . ,. .- , 1,6 мг (3,3 ммрль) 5-фенилтиог -4--oKco-PG 2 - сложного метилового эфира, растворяют в 80 кщ дихлормет на и при перемешивании при О С добавляют 690 мг (3.6 Iмoль) 90% мета-хпорпербензойнрй кислоты. Добав ление заканчивают в течение 5 мин, окончание реакции определяют хрома тографйей в тонком слое с использо ванием в качестве элюента смеси; этилацетат: ацетон в соотношении 3:1. К смеси при добавляют 10 мл 10%-ного р-аствора кислого сульфита натрия и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 2-3 мин. Затем к смеси добавляют 250 МП этилацетата и эту смес тщательно промывают 40 мл воды, 40 мл насьш енного раствора кислого карбоната натрия, 40 мл воды и в заключение 30 мл насыщенного вод ного раствора хлорида натрия. После сушки сульфатом магния реакционную смесь фильтрj T, растворитель отгоняют дистилляцией. Остаток хроматографируют на короткой хроматографической колонке (в качестве злюента используют смесь зтилацетат ацетон в соотношении 3:1), получают 1,6 г (96,8% от теорет,) соединения в форме белого кристаллического порошка. Rf - 0,24 (этилацетат:ацетон в соотношений 3:1). Инфракрасный спектр (КВг): .1710, 1750 см () Протонный магнитный резонанс ( CDCe), мчд.: 8 7,55 (5Н, М, ароматический). 5,5 (2Н,М, ), 3,5-4,7 (5Н,М), 3,6 (ЗН, С,COOCH j) . Пример 2. 4-Оксо-РС / сложный метиловый эфир.. Раствор 552 мг(1,09 ммоль) 5-фенилсульфинш1-4-оксо-РСВ сложного метилового эфира в 20 мл диметилформамида нагревают при 145I O C в течение 2-3 ч. Затем к реакционной смеси добавдяют 150 мл этипацетата и далее полученную смесь тщательно промывают водой (три раза по 25 мл), 25 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, затем сушат сульфатом магния, фильтруют и растворитель удаляют дистилляцией. С помощью короткой J 5фоматог1рафической колонки, заполненной силикагелем , при использовании в качестве элюента смеси этилацетат : ацетон в соотношении 4:1, получают 249 мг (60%) 4-оксо-5(Е)-5-РСС2 сложного метилового, эфира и 37,4 мг (9%) 4-oKco-5(Z)-PG62 - сложного метилового эфира в форме бесцветных кристаллических порошков. 4-Оксо-5(Е)-РСв2 сложный метиловый эфир. Rf 0,37 (этилацетат : ацетон в соотношении 3:1). Протонный магнитньй резонанс (CDCg), М.Д.: В 5,80 (1Н, широкий С., 0), 5,6 (2Н,Ю, 4,77 (1Н,М), 3,5-4,2 (5Н,М), включающий 3,68 С., СООСН. Протонный магнитный резонанс () м.д.: 5,95 (1Н, широкий С., ), 5,5 (2Н,М), 4,37 (1Н,М): :4,1 (1Н,М.), 3,7 (1Н,М), 3,45 (ЗН,С., СООСН). 4-Оксо-5(г)-РС8„ - сложньй метиловый эфир. Rf 0,25 (этилацетат:ацетон в соотношении 3:1). Протонный магнитный резонанс (C,Dg) м.д., (S 5,5 (2Н,М., ), 5,22 (1Н, С., ), 4,4 (1Н,М.), 4,15 (1Н,М.) 3,71 (1Н,М), 3,47 (ЗН, С., СООСН). Пример 3. 5-Фенилсульфинил-4-оксо-РСв . - сложный метиловый эфир-11,15-диацетат. 110 мг (0,19 ммоль) (З- енил-йио-4-оксо-РС6| - сложного метилового эфира-11,15-диацетата растворяют в 5 ьш дихлорметана и при О С добавляют к полученному раствору 40,4 мг (0,21 ммоль) 90%-ной мета-хлорпербензойной кислоты. Доба ние заканчивают в течение 5 мин, затем добавляют 5 мл 1П%-ного рас вора сульфита натрия. Полученную смесь экстрагируют 50 мл этилацетата . Органическую фазу тщательно промывают 5 мл воды, 5 мл насыщен ного водного раствора кислого карбоната натрия, 5 мл воды и в заключение 5 мл насыщенного раств ра хлорида натрия. Затем смесь су . шат сульфатом магния, фильтруют, растворитель отгоняют дистилляцие С помощью короткой хроматографиче кой колонки и с использованием в качестве элюента смеси этилацетат гексана в соотношении 1:1 получаю 101 мг (89% от теорет.) соединени в виде бесцветного масла. Rf 0,20 (этилацетат.: гексан в соотношении 1:1). Протонньй магнитньй резонанс (CDCe,) М.Д.: 8 7,6 (5Н,М.), 5,5 (2Н,М.), 3,9-5,3 (5Н.,М.), 3,67 (ЗН,С.), 2,05 (ЗН,С), 2,00 (ЗН,С.). Пример 4. 5-Фенилсульфинил-16 ,1б-диметил-4-oKco-PG 8, сложный метиловый эфир. 160 мг (0,31 ммоль) 5-фенилтио -16,16-дим8тил-4-оксо-РС - сложного метилового эфира растворяют 8 мл дихлорметана и при добав ляют 69 мг (0,36 ммоль) 90%-ной мета-хлорпербензойной кислоты. Спустя 5 мин к реакционной смеси добавляют 1 мл 10%-ного раствора кислого сульфита натрия, полученную смесь перемешивают при в течение 2-3 мин. Эту смесь разбавляют 30 МП этилацетата, промывают 5 МП воды, насыщенным водным раствором карбоната натрия - два раза по 5 мл, затем 5 МП воды и в заключение 5 мп нас щенного водного раствора хлорида натрия. Полученную смесь сушат сульфатом магния, растворитель от гоняют дистилляцией. Путем хроматографирования на силикагеле с использованием этилацетата получа 158 мг (95% от теорет.) соединени в виде бесцветного масла. 346 Rf 0,4 (этилацетат). Протонный магнитный резонанс (CDCe,) м.д.:8 7,48 (5Н,М.), 5,52 (2Н,М.), 3,5-4,7 (5Н,М.), 3,63 (ЗН,С., СООСНз). Пример 5. 16-16-Диметил-4-оксо-РСб - сложный метиловый эфир. 116 мг (0,2 ммоль) 5-фенилсуль .финил-16,16-диметил-4-оксо-РС8, сложного метиловогв эфира растворяют в 2 мл димётилформамида, выдерживают при 140-150с в течение 3 ч. Полученный раствор разбавляют мл этилацетата, затем промывают 5 мл воды, 5 мл насьщ(енного водного раствора хлорида натрия. Раствор сушат сульфатом магния и растворитель удаляют дистилляцией. Путем, хроматографирования на силикагеле (10 г) с использованием этилацетата в качестве элюента получают 48 мг (54,5% от теорет.) 16,16-диметил-4-оксо-5(Е)-PG82 сложного метилового эфира и 13 мг (14,7% от теорет.) 16,16-диметил-4-ОКСО-5 (Z)-PG62- сложного метилового эфира, в виде бесцветного масла . 16,16-Диметш1-4-оксо-5(Е)-РС| сложный метиловый эфир. Rf 0,63 (этилацетат). Протонньй магнитный резонанс (CDCB), м.д.:§ 5,83 (1Н, широкий с, ), 5,58 (2Н, т, ), 3,63 (ЗН,с, СООСН). 16,16-Диметил-4-оксо-5(г)-Рс22 сложный метиловый эфир. Rf 0,48 (этилацетат). Протонный магнитный резонанс (CgDg). М.Д.: 8 5,5 (2Н, т, ), 5,26 (1Н, С, ), 3,49 (ЗН, С, COOCHj). Пример 6. 4-Оксо-РСб2 сложного метилового эфира 11,15-диацетат . 64 мг (0,1 ммоль) 5-фенилсульфинил-4-oKco-PGC - сложного метилового эфира - 11,15-диацетата (соединение, казанное в примере 3) растворяют в 3 МП димётилформамида и перемешивают при 110°С в течение 10 ч.Затем раствор разбавляют зтилацетатом, ромьшают водой и насьш1енным раствоом хлористого натрия, сушат сульфаом магния. С помощью короткой хроатографической колонки с использоанием в качестве элюента этилаце7 1

тата и гексана в соотношении 1:1 получают 39,3 мг (53,8% от теорет.) 5(Е)-изомера и 8,8 мг (12%) 5(Z)-изомера соединения в виде бесцветного масла. .I . 4-Оксо-5(Е)-РСЙ2 - сложный метиловый эфир - 11,15-диацетат.

Rf 0,37 (этилацетат : гексан 1:1)..

Протонный магнитный резонанс (C,Dg).M.A.: 5,9. (1Н, с), 5,35 ,6 (ЗН,т), 3,46, 1,95-1,97 (ЗН,С).

4- OKco-5(Z)-PG82 - сложный метиловый эфир 11,15-диацетат. Rf О,24 (этилацетат : 1:1).

ТН ядерно-магнитньпй резонанс (С.D): 5,2-5,6 (4H,m) 2,05 (3H,S), 1,95 ппм .(3H,S).

) П р им ер 7. 4-OKco-5(Z)-PGE.

190 мг. (0,5 ммоль) 4-оксо-5 (2)-РСб2 - сложного метилового эфира растворяют в 2 мП метанола и после добавления 1 мл 1 н. раствора гидроокиси натрия полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Затем смесь разбавляют водой, экстрагируют метилацётатом (три раза по 5 мл) и затем рН органической фазы доводят до 1-2 добавлением раствора кислого сульфата натрия, полученную смесь вновь экстрагируют этилацетатом (три раза по. 5 мп), промывают водой, сушат сульфатом магния и растворитель удаляют дистилляцией. Получают 170 мг (92%) соединения в виде бесцветного масла, которое при вьщерживании при ОС медленно кристаллизуется..

Rf 0,17 (ацетон:этилацетат ,3:1).

Аналогичным путем получают следующие соединения:

4-OKCO-PGE2-амид; Rf 0,30(Е) и О,19(Z)(этилацетат : ацетон 1:1);

4-OKCO-PGE2-мeтшIaмид,Rf 0,43(Е) и 0,32(Z) 1:1 (этилацетат: ацетон 1: 1) J

4-OKCO-PG82 -диэтиламид; Rf . 0,52(Е) и 0,41(Z) (этилацетат: ацетон 1:1),.

4-OKCO-PG,-циклопентиловый сложный эфир; Rf 0,44(Е) и 0,30(Z). (этилацетат:гексан 4:1),

4-oкco-PG62-ЦИклooктилoвьй сложньй эфир; Rf 0,50(Е) и 0,39(Z) (этилацетат: ацетон 2:1),

88348

20-этил-4-oкco-PGK2-Ьензиловый сложньй эфир, Rf 0,43(Е) и 0,30(Z) (этилацетат);

20-метил-4-оксо-РСЕ2 -фениловый 5 сложный эфир, Rf 0,38(Е) и 0,19(Z) (этилацетат:гексан 6:1)i

3,3-димeтил-4-oкco-PG62-бензиловый сложный эфир Rf 0,4б(Е) и 0,31(Z) (этилацетат:ацетон 2:1)J 10 4-OKCO-PG62-11,15-бис(диметш1-трет .бутилсилил) эфир; Rf 0,45(Е) и 0,33(Z) (этилацетат :гексан 1:1),

2-декарбокси-2-оксиметил-4 ок ,5 co-PGe2; Rf 0,39(Е) и 0,27(Z) (этилацетат:ацетон 3:1)V

2-декарбокси-2-оксиметил-4-OKCO-5 (E)-PG82; Rf : 0,39 (этилацетат :ацетон 3:1)

20 2-декарбокси-2-оксиметил-4-оксо-5 (Z)-PGB2; Rf : 0,27 (этилацетат :ацетон 3:1).

Следуюпще 4-оксо-РСе2аналоги были получены из соответствующим об25 разом замещенных исходных соединений в соответствии с методиками, указанными в примерах 1-7 в форме 5(Е)- и 5(Z) - изомеров:

20-мeтил-4-oкco-PGg2,-мeтил 30 сложный эфиpiRf:5(Е):0,37 5(Z):0,25 (этилацетат-ацетон, 3:1),

20-этил-4-oкco-PGB4-метил - сложньй эфир; Rf:5(Е):0,38. 5(Z):0,25 (этилацетат-ацетон, 3:1), .

2,2-димeтил-4-oкco-PG6 -мeтил сложньй эфир; Rf:5(E):0,34 5(Z):0,23 (этилацетат:ацетон 3:1),

д2-4-OKCO-PGR2-метил - сложньй эфир-, Rf :5(Е):0,36. 5(Z):0,23 (этилацетат:ацетон 3:1),

0

16,16-димeтил-й -4-oкco-PGP2 -метил - сложньй эфир, Rf :5(Е) :0,43. 5(Z) :0,35 (этилацетат:aцeтoн 2:1),

13,14-дидегидро-й -4-OKCO-PG62, ., -метил - сложньй эфир; Rf:5(Е):0,38, 5(Z):0,34 (этилацетат)

13,14-дидeгидpo-4 oкco-PG02- sтил - сложньй эфир, Rf:5(E):0,42 5(Z):0,30 (этилацетат);

13,14-дидегидро-20-метш1-4-оксо-PGC2-метил - сложный эфир, Rf:5(Е):0,40. 5(Z):0,30 (этилацетат);

2,2-диметш1-13,14-дидегидро-4-oкco-PGf4-мeтил - сложный эфир$

Rf :5(Е):0,38 5(Z):0,28 (этилацетат)( 5516-фенокси-17,18,19,26-тетранор-4-oKco-PG ,2-метил - сложньй эфир; Rf:5(E):0,53 5(Z):0,46 (этилацетат :ацетон 1:1), 16-(мет-хлоро-фенокси)-17,18,19 20-тетранор-4-оксо-РС 2 -метил сложный эфир, Rf:5(E):0,53 5(Z):0, (этилацетат: ацетон. 1:1), 16-(мет-трифторметилфенокси)-17 ,18,19,20-тетранор-4-оксо-РСВ2-метил - сложный эфир,(Е):0,58 5(Z):0,46 (этилацетат:ацетон 1:1), 15-Э1Ш-4-оксо-РСВ2-метил - слож ный эфир Rf:5(E):0,37 5(Z):0,26 (этилацетат) 15-ЭПИ-13,14-дидeгидpo-4-oкco-PGB2-мeтил - сложный эфир; Rf:5(E):0,40 5(Z):0,30 (этилацетат 15-эпи-16-фенокси-17,18, 19,20-тетранор-4-оксо-РСВ2-метил - слож ный эфир, Rf:5(E):0,53 5(Z):0,46 .(этилацетат-ацетон 1:1) 15-эпи-Д -4-OKCO-PGE2-метил сложный эфир, .Rf :5(Е):0,38 5(Z):0, (этилацетат-ацетон 3:Oj . 15-ЭПИ-2,2-диметш1-4-оксго-РС 2 -метил - сложный эфир, Rf:5(E):0,36 5(Z):0,23 (этилацетат-ацетон 3:1). 15-эпи-20-метил-4-оксо-РСб2-метил - сложньй эфиp,Rf :5(Е) :0,36 5(Z):0,26 (этилацетатгацетон 3:1) 15-эпи-20-этш1-4-оксо-РСб2 -метил - сложньй эфир Rf:5(E):0,38 5(Z):0,25 (этилацетат:ацетон 3:1); 15-ЭПИ-13,14-дидегидро-20-этил-4-оксо-:РСб2-метил - сложный эфир, Rf:5(E):0,40 5(Z):0,3t (этилацетат) Из указанных соединений путем гидролиза получают кислоты и соли, а из последних - амиды кислот. Путем восстановления кислот йолучают 2-декарбокси-2-оксиметш1, производные . Значения Rf определены с помощью пластины MER СК Kieselgel 60 254Соединения общей формулы III, ис пользуемые в качестве исходных материалов в синтезе, могут быть получены аналогично 5-фенилтио-4-oKco-PGEji-метил - сложному эфиру. Пример 8. 5-Фенш1ТИО-4-оксо-РОб -метил - сложный эфир. Реакционная смесь 920 мг (3,4 ммоль) 3oi,|3-окси-6| -(38-оксиокт-1 Е-енил ) -7о6-окси-2-оксабицшсло- 3 ,3,о октана, 1,64 г (6,88 ммоль) 5-фенилсульфинш1-4-оксрваперьяно вой кислоты - метил - сложного эфира , 5 мл бензола и 7 мл 0,5 М пиперидинацетатного раствора в бензоле нагревают с водоотделителем. После заверщения реакции (что определялось с помощью тонкослойной хроматографии) к этой смеси добавляют 100 мл этилацетата. Полученную смесь промьшают водой (два раза по 10 мл), 10 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат сульфатом магния и растворитель отделяют дистилляцией. Этот продукт хроматографируют на 30 г силикагеля при повышенном давлении (1,5 бар) с использованием в качестве элюента этилацетата. Получают 1,4 г (84%) соединения в форме бесцветного масла . - . Rf:0,46 (этилацетат-ацетон в соотношении 1:1). Пример 9. 5-Метилсульфинил-20-этш1-4-оксо-РОВ -бензиловый сложный эфир. 1,55 г (3 ммоль) 5-метилтио-20-этил-4-оксЬ-РОб ( -бензилового сложного эфира растворяют в 75 мл дихлорметана и при О С к раствору при перемешиваний добавляют, 650 мг (3,5 ммоль) 90%-ной М -хлорпёрбензойной кислоты. Затем реакцию проводят по примеру 1; 1,5 г (96%) соеди-неяия получено в виде белбго крис- таллического продукта.Rf 0,33 (3:1 этилацетат:ацетона). Пример 10. 5-(П-Толил)-сульфинил-4-oKco-PG 8/ - циклогексиловый сложньй эфир. 2,29 г (4 ммоль) 5-(п-толял)- . -тио-4-oKco-PGВ| - циклогексипового сложного эфира растворяют в 100 мл дихлорметана и к раствору при О®С и перемешивании добавляют 841 мг (4,4 ммоль) 90%-ной М -хлорпербентзойной кислоты. Затем реакцию проводят по примеру 1J получают соединение в виде белых кристаллов в количестве 2,23 г (97% выход). Rf 0,38 (этилацетат:ацетон 3:1). Прим е р 11. 3,3-Диметил-4-OKCo-PGK - натриевая соль. 880 мг (2 ммоль) 3,3-диметил-5-мeтилcyльфинил-5-oкco-PGЙ растворяют в 30 мл диметилформамида и I реакционную смесь нагревают при 140-150 С в течение 2-3 ч. Затем реакцию проводят to примеру 2} сырой продукт хроматографируют на силикагеле, используют смесь 3:1 этилацетата и ацетона в качестве элюента. 400 мг (50% выход) 3,3-димeтил-4-oкco-5 (E)-PGC, и 80 мг (10% выход) 3,3-диметш1-4-оксо11 -5(Z)-PG62 получают в виде бесцветного воскоподобного вещества. 400 мг 3,3-диметил-4-оксо-5(Е)-РС82 растворяют в 2 мл метанола и к нему добавляют 2 мл 0,5 н. раствора гидроокиси натрия. Раствор затем упаривают и перекристаллизовьюают из водного ацетонитрила; 380 мг (90% выход) соединения получают в виде белыхкристаллов,т.пл. 120 С (разложение). Пример 12.& -4-Оксо-РСЕ ,-метиловый сложный эфир 11,15 -диацетат. 1,26 г (2 ммоль) 2,5-бис(фенилсульфинил )-4-оксо-РС6, - метиловый сложный эфир растворяют в 25 мл имeтилфopмaмидa и раствор вьщерживают при 140-150 С в течение 2 :ч. За:тем реакцию проводят по примеру 2, сырой продукт растворяют в 10 мл пиридина, к раствору добавляют 1 МП уксусного ангидрида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Полученную смесь разбавляют водой, экстрагируют три раза этилацетатом (порции по 50 мл), промывают водой, сушат сульфатом натрия и растворитель отгоняют. Остаток сырого проду та хроматографируют на силикагеле с использованием смеси 1:3 этилацетата и гексана в качестве элюента, получают 560 мг (60% выход) 5(Е)-из мера и 100 мг 5(2)-изомера (11% выход ) соединения в виде бесцветного масла. ,6l(E) и 0,49(Z)F смеси 1 :.3 этилацеTata и гексана. Соединения общей формулы I могут рассматриваться как аналоги метаболита исключительно биологически активной арахидоновой кислоты, стабил ные и эффективные аналоги PGE2, вызывающие сильное ингибирование аггр гирования тромбоцитов и сосудорасши ряющий эффект, по сравнению с извес ными веществами. Вследствие этого предлагаемые соединения могут быть исключительно ценными медикаментами при лечении заболеваний, таких как заболевание системы кровообращения, первым из которых является тромбоз. Проблема применения известного РСе2.,как фармацевтического продукта заключается в том, что он является крайне неустойчивым, в кислой или нейтральной среде он разрушается 3412 до 6-oKCo-PGFjj и устанавливается равновесие с полукеталем. 4-Оксо-РСб2 общей формулй I характеризуются стабильностью, необходимой для практического применения. Соединения общей формулы I как стабильные простациклиновые аналоги ингибируют аггрегирование, вызванное с помощью 1 10 моль/мл ЦП тромбоцитов. Измерение Проводилось с помощью метода Борна концентрацией 50-200 нг/мп (ICjo), что соответствует 1/10г1/100 PGfjj эффекта .. Эти простациклиновые аналоги оказывают сильный сосудорасширяющий эффект, аналогичный для простациклина . На основе гемодинамических параметров кошек, подвергнутых наркотизации пентобарбиталом, установлено, что величина эффекта составляет 1/10-1/100 от эффекта РС02У подвергнутых наркотизации собак снижение артериального кровяного давления составило 10-15% при внутривенном введении 1-10 гамма-кг/мин. Величина концентраций РСЙ -производных , необходимых для обеспечения . 50% ингибирования, составили следующие значения, мкг/мл: 5(Z)-4-OKco-PGB2метиловый сложный эфир15 5(E)-4-OKCo-PGe2метилрвый сложный эфир180 13,14-Дидeгидpo-4-oкco-5 (Z)-PGeJмeтилoвый сложный эфир6 Метиловый эфир . 2 0-э Tmi-4-oKCo-PG Р, 5(Е) изомер 5(Z) изомер Метиловый эфир 16,16-диметил-4-OKCO-PG&2 5(Е).изомер 5(Z) изомер Метиловый эфир 4-ОКСО-13,14-дидегидро-20-метш15 (Е) изомер 5(Z) изомер

13

Метиловый эфир 15-эпи-4-окео-13 ,14-дидегидро-РСба

5(Е) изомер

5(Z) изомер Метиловый эфир 4-оксо-16-фенокси-17 ,18,19,20-TeTpaHop-PG6j

5(Е) изомер

5(Z) изомер

12883414

Бее целевые соединения проверялись на стабильность. Соединения растворяют при комнатной температуре в буферном растворе с рН 5. Затем 5 через 12 ч определяли в процентах снижение активности. Исследованный в аналогичных условиях метиловый эфир (природного) РСб полностью терял тормозящую агрегацию актив10 . ность через 1-2 мин, в то время

как соединения общей формулы I даже через 12 ч сохраняли 100% своей первоначальной активности.