Способ получения этил-(3-оксо-транс8,9-эпокси-цис)-6-тетрадеценоата - SU730304A3

Код документа: SU730304A3

Описание

Изобретение относится к новому способу получения этил-(3 оксо-тран -8,9-эпокси-цис)-б-тетрадеценоата, который используется в синтезе лекарственных препаратов из группы простагландинов. Известен шестистадийный способ получения этил-(З-оксо-транс-8,9-эпокси-цис )-6-тетрадеценоата, заключающийся во взаимодействии пропар гИлацетилимидазола, образующегося при взаимодействии пропаргиловой кислоты с N,N-тиодиимидазолом, с натриевым производным малонового эфира, полученный этил-З-оксо-6-гептиноат подвергают действию ортомуравьиного эфира в среде этанола н присутствии серной кислоты, образующийся этил-3-этокси-6-гептиноат подвергают взаимодействию cotxnof ) гептан ал ем в среде тетрагидрофурана в присутствии бутиллития, по лученный при этом этил-З-этокси-8-окси-9-хлор-6-тетрадециноат гидрол зуют в среде этанола в присутствий соляной кислоты, а образующийся при этом ЭТИЛ-3-ОКСО-8-ОКСИ-9-ХЛОР-6-тетрадециноат гидрируют в среде те рагидрофурана в присутствии паллади на сульфате бария, полученный при этом ЭТИЛ-8-ОКСО-8-ОКСИ-9-ХЛОР-ЦИС-6-тетрадециноат подвергают действию трет бутилата калия в среде трет, бутанола с -образованием целевого продукта 1. Выход целевого продукта 10%, считая на исходный продукт. Недостатком известного способа является многостадийность и недостаточно высокий выход целевого продукта . Цель изобретения состоит в упрощении процесса и повышении выхода этил- ( 3-оксо-транс-8, 9-эпокси-цис) -б-тетрадеценоата . Это достигается использованием способа получения этил-(3-oкco-тpaнc-8 ,9-эпoкcи-циc) -б-тетрадеценоата формулы CH-i-( сн-сн-сн сн-снг-сн2- сСНз-СООС Н} отличительная особенность которого состоит в том, что магниевое производное пропаргилового спирта подвергают взаимодействию с t -хлоргептаналем при 15-2ь°С в среде тетрагидрофурана , образую цийся продукт формулы

cHj-«сн)-сн-сн-с с

С1 он

обрабатывгиот трет, бутилатом калия

при температуре от -5 до +5С

в среде тетрагидрофурана, образующийся эпоксид формулы

CHj- «CH)/j- CH-CH-CSC-CH OH

обрабатывают четырехбромистым углеродом в присутствии трифенилфосфина в среде хлористого метилена при температуре 20-30°С и получают продукт формулы

СНз- CH);t- CH-CH-CsC-CH Br

который подвергают взаимодействию с этиловым эфиром ацетоуксусной кислоты в среде тетрагидрофурана в присутствии гидрида натрия при температуре от -5 др +5°С, а образующийся этил-(транс-8,9-эпокси-3-оксо)-6-тетрадециноат формулы CHjicH - сн-сн-с с -cHz-сн -с-

-снг-cooc2Hif

гидрируют в присутствии, частично дезактивированного хинолином, палладия на сульфате бария в среде этилац тата, при температуре от -10 до -5 C. При менение данного способа позволит упростить процесс за счет снижен числа стадий с шести до пяти и повысить выход целевого продукта до 12%, считая за исходный пропаргиловый спирт,

Пример. К раствору 9 г пропаргилового спирта в 100 см 3 тетрагидрофурана прибавляют 460 раствора этилмагнийбромида в тетрагидаофуране (титр 0,71 моля/л), перемешивают в течение часа, а затем прибавляют раствор 35,6 гс -хлоргептаналя в 100 см тетрагидрофурана. Перемешивают в течение часа, а затем выливают в насыщенный водный раствор первичного фосфата натрия. Экстрагируют эфиром, прО1 «лвают водой органческий слой, сушат на сернокислом магние и упаривают досуха в вакууме при ЮОс. Остаток хроматографируют на двуркиси кремния, элюируют смесью бензол-этиловый эфир уксусной кислот ( 4:1), Получают 16,6 г (51%) 5-хлор-4-ок|ю .-2-децинола в виде желтого масла.

Найдено,: С 58,7; Н 8,2; С1 16,9 C|o Н|7 С1О2

Вычислено,%: С 58,7; Н 8,3;

С1 17,4.

К раствору 9,4 г продукта полученного на предыдущей стадии в 94 см тетрагидрофурана, охлажденного до 0°С, прибавляют 102 см раствора .

гретбутилата калия в тетрагидрофуране (титр 0,9 моля/л). Продолжают перемешивание при 0°С в течение 20 мин а затем выливают в насыщенный водный раствор фосфата натрия. Экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, проьывают органический слой насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сернокислым магнием и упаривают досуха в вакууме. Получают 7,75 г (100%) транс-4,5-эпокси 2-децинола в виде желтого масла.

Хроматография на тонком слое:Рх: ,0,53 (двуокись кремния,циклогексанэтиловый эфир уксусной кислоты 1:1),

Найдено,%: С 71,7; Н 9,7

CIQ H|g Og

Вычислено, %: С 71,42; Н 9,51.

К смеси, состоящей из 5,26 г полученного на предыдущей стадии продукт 16 г четырехбромистого углерода и 100 см хлористого метилена, прибавляют порциями 12,3 г трифенилфосфина выдерживают температуру реакционной смеси при 26°С. По окончании прибавления упаривают в вакууме, а затем растирают полученный остаток в гексане . Полученный осадок отделяют фильтрацией , а фильтрат упаривают досуха Полученный остаток хроматографируют .на двуокиси кремния элюируя смесью циклогексан-этиловый эфир уксусной кислоты (9:1). Получают 5 г (69%) 1-бром-транс-4,5-эпокси-2-децина в виде желтого масла.

Хроматография на тонком слое: . 0,5 (двуокись кремния, циклогексан- этиловый эфир уксусной кислоты 9 : 1 ).

К охлажденной до О С суспензии 1,19 г 50%-ого гидрида натрия в минеральном масле, в 40 см тетрагидрофурана , прйбавл-яют 3,244 г этилового эфира ацетоуксусной кислоты растворенного в 5 смЗ тетрагидрофурана. Поле часа перемешивания при 0°С к полученному желтому раствору прибавляют 15,5 смЗ раствора бутиллития в тетрагидрофуране (титр;1,6 моля/л) , Перемeшивaют в течение 4Ь мин, затем охлаждают реакционную смесь, до . К этой смеси прибавля от 5,718 г продукта полученного на предыдущей стадии , растворенного в 5 см тетрагидрофурана . Оставляют при в . течение часа, а затем выливают в ледяной , насыщенный водный раствор первичного фосфата натрия. Экстрагируют

этиловым эфиром уксусной КИСЛОТУ

упаривают досуха в вакууме. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния элюируя смесью циклогексан-этиловый эфир уксусной кислоты (9:1). Получаю 4 г (57,7%) этилового эфира транс-8 ,9-эпокси-З-оксо-6-тетрадециновой кислоты в виде желтого масла.

Хроматография на тонком слое:,Я 0,25 (двуокись кремния, циклогексанэтиловый эфир уксусной кислоты 9:1).

в атмосфере водорода при перемешивают смесь, состоящую из 560 мг полученного на предыдущей стадии продукта, 10U, мг сернокислого бария, содержащего 5,25% палладия, ScM этилового эфира уксусной кислоты и 0,05 см хинолиНа. После поглощения TeopeTH4ecf5oro количества водорода отфильтровывают катализатор и нейтрализуют, охлажденный до фильтрат 1 н.раствором-соляной кислоты. Выпаривают в акууме растворитель и хроматографируют полученный остаток на двуокиси кремния, элюируя смесью циклогексанэтиловый эфир уксусной кислоты (1:1). Получают 363 мл (65%) этил-3-оксо-транс-т8, 9-эпокси-цис-ь-тетрадеценоата в виде желтого масл-а ..

Хроматография на тонком слое: .,0,6 (двуокись кремния, циклогексанэтиловый эфир уксусной кислоты 1:1).

УФ-спектр (этанол): X 246 нм, Е 49.

Формула изобретения

1. Способ получения этил-(3-оксо-транс-8 ,9-эпокси-цис)-б-твтрадеценоата формулы

(СН,) -СН-СН-СН-СН,,-СН -СиО

-CHj-COOC,jH5.

отличающийся тем, что,, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, магниевое производное пропаргиловоого спирта подвергают взаимодействию с

сС-хлоргептаналем при температу те. 15-25 С в среде тетрагидрофурана, образующийся продукт формулы.

(СН) -СН-СН-С-С-СК ОН 2 4 I t2 .

С1 ОН

обрабатывают трет бутилатом калия при температуре от -5 до +5 С в среде тетрагидрофурана, образующийся эпоксрщ формулы

CHj - (сн, ) -сн сн-с-сн он

обрабатывают четырехбромистым углеродом в присутствии трифенилфосфина в среде хлсристогх метилена при температуре 20-30° С и получают продукт

5 формулы:

(СН.) -СН-СН-С-CHjjBr.-j

который подвергают взаимодействию с этиловым эфиром адетоуксусной кис0 лоты в среде тетрагидрофурана в присутствии гидрида натрия при температуре от -5 до +5°С, а образующийся этил- (транс-8,9-эпокси-З-оксо)-6-тетрадециноат формулы

СН - (СН, ) -CH-CH-C-C-CH -CHg -CH О

-С-СН--СООС Нн21

гидрируют в присутствии, частично дезактивированного хинрлином, . палладия на сульфате бария в этилацетата при температуре от -10 до г5°С.

Источники информации,

5 принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Франции № 2085652, кл.А 61 К 27/00, 1971.