Арилкарбонилпиперазины и гетероарил-карбонилпиперазины для лечения опухолевых заболеваний (варианты), лекарственное средство (варианты), способ его получения и способ лечения опухолевых заболеваний - RU2005102478A
Код документа: RU2005102478A
Реферат
1. Арил- или гетероарилкарбонилпиперазиновое соединение общей формулы (1)
в котором заместители имеют следующие значения:
R1 выбран из группы, включающей флуорен-9-он, изоксазол, циннолин, изотиазол, изохинолин, 9Н-флуорен, 9Н-ксантен и 1Н-пиразол, где связь осуществлена через любой требуемый и возможный кольцевой атом гетероарильного или арильного радикала, при этом ароматические и гетероароматические соединения по выбору являются моно- или полизамещенными, или незамещенными;
R2 представляет собой О или S;
R3 представляет собой от одного до 16 заместителей, выбранных из группы Н, незамещенный или замещенный алкил, галоген, СООН, CONH2, где заместители по выбору расположены в гетероцикле вицинально или геминально;
R4 незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный гетероарил, незамещенный или замещенный алкиларил, незамещенный или замещенный алкилгетарил;
m и n имеют значения от 0 до 3;
или его физиологически приемлемая соль, сольват, или гидрат.
2. Соединение по п.1, в котором
галоген включает атомы фтора, хлора, брома или иода;
металл включает ионы металлов, таких как натрий, калий, литий, магний, кальций, цинк или марганец;
алкил включает ациклические насыщенные и ненасыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 20 атомов углерода, которые являются разветвленными или имеют прямую цепь, и являются незамещенными или моно-, или полизамещенными, алкенилы, имеющие по меньшей мере одну двойную С-С связь, и алкинилы с по меньшей мере одной тройной С-С связью;
циклоалкил включает циклические углеводороды, имеющие 3-12 атомов углерода, которые по выбору являются насыщенными или ненасыщенными, незамещенными или замещенными, причем их присоединение к соединениям общей формулы (1) осуществлено через любой требуемый и возможный кольцевой атом циклоалкильного радикала, при этом циклоалкильный радикал необязательно является частью би- или полициклической системы;
гетероциклил означает 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-атомный циклический органический радикал, который является незамещенным или моно-, или полизамещенным, насыщенным или ненасыщенным, но не ароматическим, и содержит по меньшей мере 1, возможно 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, предпочтительно, азот и/или кислород, и/или серу, причем указанные гетероатомы являются идентичными или различающимися, присоединение указанного гетероциклического радикала к соединениям общей формулы 1 осуществлено через любой требуемый и возможный кольцевой атом гетероциклического радикала, при этом гетероциклил необязательно является частью би- или полициклической системы;
арил выбран из ароматических углеводородов, которые являются незамещенными или моно-, или полизамещенными, в числе прочих, фенилы, нафтилы и антраценилы, указанные арильные радикалы необязательно присоединены кдополнительным насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим кольцам, при этом присоединение указанных арильных радикалов к соединениям общей формулы 1 осуществлено через любой требуемый и возможный кольцевой атом арильного радикала;
гетероарил означает 5-, 6-, или 7-атомный циклический ароматический радикал, который является незамещенным или моно-, или полизамещенным идентичными или различными заместителями, и содержит по меньшей мере 1, возможно 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, предпочтительно, азот, кислород и серу, причем данные гетероатомы идентичны или различны, а присоединение указанного гетероарильного радикала к соединениям общей формулы 1 осуществлено через любой требуемый и возможный кольцевой атом гетероарильного радикала, причем гетероцикл необязательно является частью би- или полициклической системы;
алкилциклоалкил, алкилгетероциклил, алкиларил или алкилгетероарил представляют собой группы, в которых соответственно циклоалкильный, гетероциклический, арильный или гетероарильный радикал присоединен к соединениям общей формулы 1 через С1-8-алкильную группу, при этом значения алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил определены выше;
причем, если радикалы алкил, алкенил и алкинил являются замещенными, то это означает замещение атома водорода в них на атомы F, Cl, Br, I, или группами CN, NH2, NH-алкил, NH-циклоалкил, NH-арил, NH-гетероарил, NH-алкиларил, NH-алкилгетероарил, NH-гетероциклил, NH-алкил-ОН, N(алкил)2, N(алкиларил)2, N(алкилгетероарил)2, N (гетероциклил)2, N(алкил-ОН)2, NO, NO2, SH, S-алкил, S-циклоалкил, S-арил, S-гетероарил, S-алкиларил, S-алкилгетероарил, S-гетероциклил, S-алкил-ОН, S-алкил-SH, S-алкил, S-S-циклоалкил, S-S-арил, S-S-гетероарил, S-S-алкиларил, S-S-алкилгетероарил, S-S-гетероциклил, SS-алкил-ОН, S-S-алкил-SH, S-S-алкил-С(O)-NH-гетероциклил, ОН, O-алкил, O-циклоалкил, O-алкилциклоалкил, O-арил, O-гетероарил, O-алкиларил, O-алкилгетероарил, O-гетероциклил, O-алкилгетероциклил, O-алкил-ОН, О-алкил-O-алкил, O-SO2-N(алкил)2, O-SO2-ОН, O-SO2-O-алкил, O-SO2-O-циклоалкил, О-SO2-O-гетероциклоалкил, O-SO2-O-алкилциклоалкил, O-SO2-O-алкилгетероциклоалкил, O-SO2-O-арил, O-SO2-O-гетероарил, O-SO2-O-алкиларил, O-SO2-O-алкилгетероарил, O-SO2-алкил, O-SO2-циклоалкил, O-SO2-гетероциклоалкил, O-SO2 -алкилциклоалкил, O-SO2-алкилгетероциклоалкил, O-SO2-арил, O-SO2-гетероарил, O-SO2-алкиларил, O-SO2-алкилгетероарил,O-С(O)-алкил, O-С(O)-циклоалкил, O-С(O)-гетероциклоалкил, O-С(O)-алкилциклоалкил, O-С(O)-алкилгетероциклоалкил, O-С(O)-арил, O-С(O)-гетероарил, O-С(O)-алкиларил, O-С(O)-алкилгетероарил, O-С(O)O-алкил, O-С(O)O-циклоалкил,O-С(O)O-гетероциклоалкил,O-С(O)O-алкилциклоалкил, O-С(O)O-алкилгетероциклоалкил, O-С(O)O-арил, O-С(O)O-гетероарил, O-С(O)O-алкиларил, O-С(O)O-алкилгетероарил, O-С(O)NH-алкил, O-С(O)NH-циклоалкил, O-С(O)NH-гетероциклоалкил, O-С(O)NH-алкилциклоалкил, О-С(O)NH-алкилгетероциклоалкил, O-С(O)NH-арил, O-С(O)NH-гетероарил, O-С(O)NH-алкиларил, O-С(O)NH-алкилгетероарил, O-С(O)N(алкил)2, O-С(O)N(циклоалкил)2, O-С(O)N(гетероциклоалкил)2, O-С(O)N(алкилциклоалкил)2, O-С(O)N(алкилгетероциклоалкил)2, O-С(O)N(арил)2, O-С(O)N(гетероарил)2, O-С(O)N(алкиларил)2, O-С(O)N(алкилгетероарил)2, O-Р(O)(ОН)2, O-Р(O)(O-металл)2, O-Р(O)(O-алкил)2, O-Р(O)(O-циклоалкил)2, O-Р(O)(O-арил)2, O-Р(O)(O-гетероарил)2, O-Р(O)(O-алкиларил)2, O-Р(O)(O-алкилгетероарил)2, O-Р(O)(N-алкил)2 (N-алкил)2, O-Р(O)(N-циклоалкил)2(N-циклоалкил)2, O-Р(O)(N-гетероциклоалкил)2(N-гетероциклоалкил)2, О-Р(O)(N-арил)2(N-арил)2 , O-Р(O)(N-гетероарил)2(N-гетероарил)2, O-Р(O)(N-алкиларил)2(N-алкиларил)2, O-Р(O)(N-алкилгетероарил)2(N-алкилгетероарил)2, СНО, С(O)-алкил, С(S)-алкил, С(O)-арил, С(S)-арил, С(O)-алкиларил, С(S)-алкиларил, С(O)-гетероциклил, С(O)-гетероарил, С(O)-алкилгетероарил, С(S)-гетероциклил, СО2Н, СО2-алкил, СО2-циклил, СО2-гетероциклил, СО2-арил, СО2-гетероарил, СО2-алкиларил, С(O)-NH2, С(O)NH-алкил, С(O)NH-арил, С(O)NH-гетероциклил, С(O)NH-алкилгетероциклил, С(O)N(алкил)2, С(O)N(алкиларил)2, С(O)N(алкилгетероарил)2, С(O)N(гетероциклил)2, SO-алкил, SO2-алкил, SO2 -арил, SO2-алкиларил, SO2-гетероарил, SO2-алкилгетероарил, SO2NH2, SO3Н, CF3, СНО, CHS, алкил, циклоалкил, арил, алкиларил, гетероарил, алкилгетероциклил и/или гетероциклил, при этом, если указанные радикалы являются полизамещенными, то они являются полизамещенными у различных или одних и тех же атомов, а полизамещение осуществлено одинаковыми или различающимися заместителями;
если радикалы арил, гетероциклил, гетероарил, алкиларил и циклоалкил являются замещенными, то это означает замещение одного или более атомов водорода кольца атомами F, Cl, Br, I, или заместителями CN, NH2, NH-алкил, NH-арил, NH-гетероарил, NH-алкиларил, NH-алкилгетероарил, NH-гетероциклил, NH-алкил-ОН, N(алкил)2, NC(O)алкил, N(алкиларил)2, N(алкилгетероарил)2, N(гетероциклил)2, N(алкил-ОН)2, NO, NO2, SH, S-алкил, S-арил, S-гетероарил, S-алкиларил, S-алкилгетероарил, S-гетероциклил, S-алкил-ОН, S-алкил-SH, ОН, O-алкил, O-циклоалкил, O-алкилциклоалкил, O-арил, O-гетероарил, O-алкиларил, O-алкилгетероарил, O-гетероциклил, O-алкилгетероциклил, O-алкил-ОН, О-алкил-O-алкил, O-SO2-N(алкил)2, О-SO2-ОН, О-SO2-О-алкил, О-SO2-О-циклоалкил, О-SO2 -О-гетероциклоалкил, O-SO2-О-алкилциклоалкил, О-SO2-О-алкилгетероциклоалкил, О-SO2-О-арил, О-SO2-О-гетероарил, О-SO2-О-алкиларил, О-SO2 -О-алкилгетероарил, О-SO2-алкил, О-SO2-циклоалкил, O-SO2-гетероциклоалкил, О-SO2-алкилциклоалкил, О-SO2-алкилгетероциклоалкил, О-SO2 -арил, O-SO2-гетероарил, О-SO2-алкиларил, O-SO2-алкилгетероарил, O-С(O)-алкил, O-С(O)-циклоалкил, O-С(O)-гетероциклоалкил, O-С(O)-алкилциклоалкил, O-С(O)-алкилгетероциклоалкил, O-С(O)-арил, O-С(O)-гетероарил, O-С(O)-алкиларил, O-С(O)-алкилгетероарил, O-С(O)O-алкил, О-С(О)O-циклоалкил, O-С(O)O-гетероциклоалкил, O-С(O)O-алкилциклоалкил, O-С(O)O-алкилгетероциклоалкил, O-С(O)O-арил, O-С(O)O-гетероарил, O-С(O)O-алкиларил, O-С(O)O-алкилгетероарил, O-С(O)NH-алкил, O-С(O)NH-циклоалкил, O-С(O)NH-гетероциклоалкил, O-С(O)NH-алкилциклоалкил, O-С(O)NH-алкилгетероциклоалкил, O-С(O)NH-арил, O-С(O)NH-гетероарил, O-С(O)NH-алкиларил, O-С(O)NH-алкилгетероарил, O-С(O)N(алкил)2, O-С(O)N(циклоалкил)2, O-С(O)N(гетероциклоалкил)2, O-С(O)N(алкилциклоалкил)2, O-С(O)N(алкилгетероциклоалкил)2, O-С(O)N(арил)2, O-С(O)N(гетероарил)2, O-С(O)N(алкиларил)2, O-С(O)N(алкилгетероарил)2I O-Р(O)(ОН)2, O-Р(O)(O-металл)2, O-Р(O)(O-алкил)2IO-Р(O)(O-циклоалкил)2, O-Р(O)(O-арил)2, O-Р(O)(O-гетероарил)2, O-Р(O)(O-алкиларил)2, O-Р(O)(O-алкилгетероарил)2, O-Р(O)(N-алкил)2(N-алкил)2, O-Р(O)(N-циклоалкил)2(N-циклоалкил)2, O-Р(O)(N-гетероциклоалкил)2(N-гетероциклоалкил)2, O-Р(O)(N-арил)2(N-арил)2, O-Р(O)(N-гетероарил)2(N-гетероарил)2, O-Р(O)(N-алкиларил)2(N-алкиларил)2, O-Р(O)(N-алкилгетероарил)2(N-алкилгетероарил)2, СНО, С(O)-алкил, С(S)-алкил, С(O)-арил, С(S)-арил, С(O)-алкиларил, С(S)-алкиларил, С(O)-гетероциклил, С(S)-гетероциклил, СО2Н, CO2-алкил, CO2-алкиларил, С(O)-NH2, С(O)NH-алкил, С(O)NH-арил, С(O)NH-гетероциклил, С(O)N(алкил)2, С(O)N(алкиларил)2, С(O)N(алкилгетероарил)2, С(O)N(гетероциклил)2, SO-алкил, SO2 -алкил, SO2-арил, SO2-алкиларил, SO2-гетероарил, SO2-алкилгетероарил, SO2NH2, SO3Н, CF3, СНО, CHS, алкил, циклоалкил, арил, алкиларил, гетероарил, алкилгетероциклил и/или гетероциклил, в которых заместители являются идентичными или различающимися, располагаясь в любом требуемом и возможном положении арильного, гетероциклического, гетероарильного, алкиларильного и циклоалкильного радикала, причем полизамещенные радикалы имеют одинаковые или различающиеся заместители, расположенные у одного или различных атомов.
3. Соединение по п.1 или 2, в котором алкильный радикал выбран из группы, включающей метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 2-гексил, н-октил, этиленил (винил), этинил, пропенил (-СН2СН=СН2; -СН=СН-СН3, -С(=СН2)-СН3), пропинил (-СН2,-С≡СН, -С≡С-СН3), бутенил, бутинил, пентенил, пентинил, гексенил, гексинил, октенил и октинил.
4. Соединение по п.1 или 2, в котором гетероциклический радикал выбран из группы, включающей тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил и морфолинил.
5. Соединение по п.1 или 2, в котором гетероарильный радикал выбран из группы, включающей пирролил, фурил, тиенил, тиазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, бензотиазолил, индолил, индолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, карбазолил, феназинил, фенотиазинил, пуринил, акридинил, фенантринил.
6. Соединение по п.1 или 2, в котором R4 означает фенил, незамещенный или замещенный от 1 до 5 идентичными или различающимися (С1-С6алкоксигруппами, где соседние атомы кислорода необязательно связаны (С1-С2алкиленовыми группами.
7. Соединение по п.1 или 2, в котором R4 означает 3,5-диметоксифенил.
8. Соединение по п.1 или 2, в котором R4 означает 3-метоксифенил.
9. Соединение по п.1 или 2, представляющее собой физиологически приемлемую соль соединения формулы (1), полученную нейтрализацией основных соединений неорганическими или органическими кислотами, или нейтрализацией кислотных соединений неорганическими или органическими основаниями, или их сольваты, или гидраты.
10. Соединение по п.1 или 2, содержащее по меньшей мере один асимметричный атом углерода, в форме его рацематов, в форме чистых энантиомеров и/или диастереомеров, или в форме смеси данных энантиомеров и/или диастереомеров, или в форме таутомеров.
11. Соединение по п.1, выбранное из группы
4-[4-(3,5-диметоксифенил)пиперазин-1-карбонил]флуорен-9-он,
4-[4-(6-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]флуорен-9-он,
4-[4-(3-гидроксифенил)пиперазин-1-карбонил]флуорен-9-он,
[4-(3, 5-диметоксифенил)пиперазин-1-ил]-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)метанон,
циннолин-4-ил-[4-(3,5-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,
циннолин-4-ил-[4-(6-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон, (3,5-бисметилсульфанилизотиазол-4-ил)-[4-(6-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]метанон,
[4-(3, 5-диметоксифенил)пиперазин-1-ил]изохинолин-1-илметанон,
[4-(3,5-диметоксифенил)пиперазин-1-ил]-(9Н-флуорен-1-ил)метанон,
(9Н-флуорен-9-ил)-[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]метанон,
(9Н-флуорен-1-ил)-[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]метанон,
[4-(3, 5-диметоксифенил)пиперазин-1-ил]-(9Н-ксантен-9-ил)метанон,
[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-(9Н-ксантен-9-ил)метанон,
[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-(2-фенил-2Н-пиразол-3-ил)метанон,
[4-(6-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-(2-фенил-2Н-пиразол-3-ил)-метанон,
[4-(3-гидроксифенил)пиперазин-1-ил]-(2-фенил-2Н-пиразол-3-ил)метанон,
[4-(3,5-диметоксифенил)пиперазин-1-ил]-[(4-нитрофенил)-5-трифтор-метил-1Н-пиразол-4-ил)метанон.
12. Способ получения арил- или гетероарилкарбонилпиперазиновых соединений по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что проводят реакцию карбоновой кислоты общей формулы 2
в которой R1 и R2 имеют вышеуказанные значения, а Y представляет собой отщепляющуюся группу, такую как галоген, гидроксил, (С1-С6)алкокси, предпочтительно метокси и этокси, -O-тозил, -O-мезил, тетразолил или имидазолил, с амином общей формулы 3
в которой R4, m и n имеют вышеуказанные значения, необязательно с использованием конденсирующего агента и/или катализатора, разбавителей и вспомогательных веществ, с получением требуемого продукта.
13. Применение арил- или гетероарилкарбонилпиперазиновых соединений общей формулы (1) по любому из пп.1-11 в качестве терапевтически активных соединений для получения лекарственного средства для лечения опухолей у людей или млекопитающих.
14. Лекарственное средство, предназначенное для лечения опухолей у людей и млекопитающих, содержащее по меньшей мере одно соединение общей формулы (1) по любому из пп.1-11, и, предпочтительно, содержащее обычные фармацевтически приемлемые наполнители, добавки и связующие.
15. Лекарственное средство, содержащее по меньшей мере одно соединение общей формулы (1) по любому из пп.1-11 в дополнение к обычным физиологически приемлемым наполнителям, добавкам и связующим.
16. Способ получения лекарственного средства по п.15, отличающийся тем, что проводят обработку по меньшей мере одного арил- или гетероарилкарбонилпиперазинового соединения общей формулы (1) по одному из пп.1-11, совместно с обычными фармацевтическими связующими и/или разбавителями или другими наполнителями, с получением фармацевтических препаратов, или приведением их в терапевтически применимую форму.
17. Способ лечения доброкачественных и злокачественных опухолей у людей или млекопитающих, отличающийся тем, что вводят по меньшей мере одно соединение общей формулы (1) по любому из пп.1-11 человеку или млекопитающему в дозе, эффективной для лечения опухоли.
