Способ получения фенотиазиновых соединений, или их сложных низших алкиловых эфиров, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей - SU1731052A3
Код документа: SU1731052A3
Описание
F.rN-R2
найти применение в медицинской практике .
Целью изобретения является разработка способа получения новых фено- тиазиновых соединений, не оказавших побочного седативного воздействия на центральную нервную систему,,
Пример 1 о 2-110-/2-Диметил- аминопропил/ 2-фенотиазинил/-2 метйл- пропионовая кислота (соединение Р),
а) 2-/4-Бромфенил/-2-метилпропио- новая кислота (соединение ех-13а)„
Сложньй этиловый эфир 2-/4-бромфе- нил/ 2-метилпропионовой кислоты (54,1 г) кипятят с обратным холодильником в растворе 50 мл этанола и 40 г гидрата окиси натрия в 400 мл воды в течение 5 ч. Эту смесь охлаждают До комнатной температуры, промывают пен- таном, а затем подкисляют концентрированной соляной кислотой (100 мл)„ Соединение ех-13а выпадает в осадок в виде белого порошка с температурой плавления 121 - 124°С данные ЯМР- спектрограммы которого согласовывалис с указанной структурой.
б). 2-/4-Бром-3-нитрофенил/-2-ме- тилпропионовая кислота (соединение ёх-13в)
К смеси концентрированной азотной кислоты (20 мл) и серной кислоты (20 мл) при перемешивании в виде 6т- дельных порций в течение 20 мин Добавляют соединение ех-13а„ При этом
температуру реакционной смеси поддерживают 50 - 55°С водяным охлаждением Затем эту смесь выдерживают при 85°С в течение 10 мин, после чего выливают в лед и разбавляют водой Образовав- шийся твердый продукт отфильтровывают , промывают водой, растворяют в небольшом избытке 2н гидрата окиси натрия, а затем повторно осаждают До-
бавлением избытка соляной кислоты.
Твердый продукт высушивают и трижды перекристаллизовывают из бензола, В результате соединение ех-13в получают в виде твердого продукта с температурой плавлений 167 - 171°С, данные ЯМР-спектрограммы которого согласуются с указанной структурой,
в) Этйлл2-/4-бр6м 3 1нитрофенил/ 2 метилпропионат (соединение ).
Соединение ех-13в суспендируют в растворе 400 мл этанола, 25 мл три- этилортоформиата и 2 мл концентрированной серной кислоты, выдерживают пр температуре кипения с обратным холо-
5
0
5
0
5
Q
5
дильником в течение 3 ч„ Растворитель выпаривают и остаток растворяют в Ди- этиловом эфире, после чего последовательно промывают водой, 0,5%-ным раствором гидрата окиси натрия и на- сыщейным раствором хлористого натрия, Диэтиловый эфир высушивают и выпаривают , в результате чего получают соединение ёх-13с, которое плавится при температуре, несколько превышающей комнатную
Данные ЯМР-спектрограммы согласуются с указанной структурой, его используют, без предварительной очистки .
г)Этил-и2 метил-2-/Знитро-4-фенил- тиофенил/-пропионат (соединение ех- 13d).
Данное соединение получают путем взаимодействия соединения ех-13с с тиофенолом в среде этанола в присутствии биокарбоната натрия в токе азота при кипячении с обратным холодильником в течение 5,5 г. Полученную реакционную смесь выливают в 900 мл охлаждаемого льдом 5%-ного раствора гидрата окиси натрия и подвергают экстракционной обработке 3 порциями по 100 мл диэтилового эфира Диэтиловый эфир промывают 5%-ным гидратом окиси натрия, а затем высушивают над сульфатом магния и выпаривают.
Соединение ех-1Зс подучают с количественным выходом в виде очень вязкого желтого маслоподобного материала , который невозможно перевести в твердое состояние. Тонкослойный хрома- тографический анализ показывает прак- тически полную гомогенность, а данные ЯМР-спектрограммы согласуются с указанной структурой, вследствие чего его используют в дальнейшем без предварительной очистки,
д)Этйл-2-метил-2-/2-фенотиазинил/- пропионат (соединение ех-13е)„
Соединение ех-13е получают путем . циклизации соединения ёх-13d под действием триэтилфосфата в среде 200 мл сухого деоксигенированного н- пропилбензола при кипячении с обратным холодильником в токе азота в течение 4ч, Летучие компоненты удаляют с помощью водоструйного насоса при 80°С, полученный маслоподобный продукт очищают по кажущейся гомогенности (тонкослойная хроматографическая обработка на двуокиси кремния с алюи- рованием смесью гексана с этилацетатом в соотношении 10:1) хроматогра- фическим путем в flash-колонке. Соединение не кристаллизуется, но данные его ЯМР-спектрограммы согласуются с указанной структурой, поэтому его используют в дальнейшем без предварительной очистки„
е)Этил ь2-/10 /2 диметиламинопро- пил/-2-фенотиазинил/-2-метилпропио- нат (соединение ex-13f или соединение О).
4,1 г соединения и 1,52 г трет-бутоксида калия совмещают в 30 мл сухого деоксигенированного Толуола и перемешивают в течение 10 мин в токе азота„ Затем добавляют 1,7 г 2-хлор- 1-диметиламинопропана., Реакционную смесь выдерживают при 80°С в течение 1 ч Далее дополнительно Добавляют 1,5 г трет-бутоксида калия и 1,7 г 2-хлбр-1-диметиламинопропана и перемешивание с одновременным подогревом продолжают в течение 2 ч0 Реакционную смесь разбавляют 50 мл толуола и промывают водой и насыщенным раствором хлористого натрия„ Затем амины экстрагируют разбавленной соляной кислотой, экстракт промывают один раз толуолом, подщелачивают (лакмус, концентрированный гидрат окиси аммо- ,ния) и экстрагируют хлороформом Выпаривание хлороформа позволяет получить маслоподобный продукт обработка на двуокиси Этот маслоподобньй продукт разделяют хроматографической обработкой в ffash-колонке с двуокисью кремния , алюируя смесями этилацетата с этанолом с постепенным изменением соотношения 12:1, 8:1, 5:1„
Полученное свободное основание представляет собой маслоподобный продукт , из которого получают кристаллическую малеатную соль, которую пере- кристаллизовывают обработкой смесью этилацетата с гексаном Кислый малеат гидрат соединения ex-13f имеет температуру плавления 107 - 1Ю°Со Данные анализа на СНП, ЯМР- и маесспектрометрических анализов согласуются с указанной структурой,
ж)2-/10(2-Диметиламинопропил)-2 фенотиазинил/ 2 метилпропионовая кислота (соединение Р)
Свободное основание соединения ex-13f (0,8 г) суспендируют в смеси, состоящей из пропиленгликоля (4 мл) ; и гидрата окиси натрия (10 мл), нагревают при кипячении в течение 72 ч и
0
5
0
5
фильтруют. Фильтрат упаривают досуха, подкисляют 1,00 н.соляной кислотой (9,5 мл), повторно упаривают досуха„ Остаток разбавляют 2-пропанолом, фильтруют для удаления хлористого натрия и фильтрат упаривают до получения вязкого осадка Полученный осадок перемешивают с простым эфиром (100 мл) до его отверждения, после чего преципитат отфильтровывают перекристал- лизовывают из смеси МеоН/EtoAC с выходом соединения Р в виде гидрохлори- да (0,414 г), . 192 - 196°С (раз- лож,,) „
Вычислено: С 61,98; Н 6,69; N 6,88.
CZfHz6N2OtS-HCl
Найдено: С 61,73; Н 7,62; N 6,83, Единственньй значительный ион в масс-спектре при химической ионизации относится к М/е 371 (исходный элемент +1)„
1Н ЯМР-анализ (DMSOdg) : 1,27 (д.ЗН); 1,49 (с.бН); 2,75 (с.6Н); 3,40 - 3,80 (дд.1Н); 4,57 (дд.1Н); 6,93 - 7,30 (мо7Н)„
П р и м е р 2 2-/10-/3 Диметил- аминопропил-/2 фенотиазинил/ 2-четил- 0 пропионовая кислота (соединение (f), а) Этил-и2-/ 10-3-диметиламинопро- пил/-2-фенотиазинил/-2-метилпропионат (соединение ех-14а)
Соединение ех-13е (2,9 г) растворяют в 30 мл сухого диметилформамида, после чего обрабатывают 1,13 г трет- бутоксина калия и 0,20 г Zil, Реакционную смесь в токе азота нагревают до 80°С и добавляют в нее 1,2 г свея жеполученного из его гидрохлоридной соли 3-диметил-аминопропилхлорида„ После выдержки при 80 С в течение 30 мин добавляют дополнительно 0,24 г бутоксида калия
- По истечении 30 мин реакционную смесь выливают в воду и подвергают экстракционной Обработке дихлормета- ном. После выпаривания дихлорметана получают 4,3 г вязкого маслоподобного 0 продукта, который подвергают flaeh- хроматографической обработке на двуокиси кремния, элюируя смесью дихлop- метана с метанолом в соотношении 96:4 В результате в виде маслообразного , продукта получают 2,8 г соединения ех-14а, которое казалось гомогенным при тонкослойном хроматографическом анализе, а его ЯМР-спектрограмма согласовалась с указанной структурой
5
б) (3-Диметиламинопропилр:2; - фенотиазинил/-и2-метилпропионовая кислота (соединение Q)„
Соединение (2,1 г) суспендируют в диоксане (10,0 мл) и 1,00 н NaOH (20 мл), нагревают при кипячении в течение 24 ч и фильтруют с последующим упариванием фильтрата досуха. Остаток растворяют в воде (60 мл), промывают простым эфиром, нейтрализуют 1,00 н НС1 (20 мл) и отфильтровывают Прибавление избытка концентрированной НС1 к фильтрату приводит к осаждению белого твердого вещества, после перекристаллизации которого из MeoH/EtpAC получают соединение Q в виде гидро- хлорида моногидрата (0,40 г), ТоПЛ« 128°С (разлож0, т0пл„ не восстанавливается , поскольку она в значительной степени зависит от скорости нагрева),
Вычислено: С 59,35; Н 6,88; N 6,59
C2 H26N2.°ZS HC1 HZO
Найдежэ: С 59,43; Н 6,93; N 6,57„ Спектр IнЯМР(DMSQ-dg): 1,41 (с,
6Н):, 2,10 (к„2Н); 2,67 (с,6Н); 3,15,
(т„2Н); 6,91 - 7,40 (м„ 7Н).
П р и м е р 3„ Антигистаминовое
действие (in vitro)0
Из неповрежденной подвздошной 66- ласти морской свинки (порода Хартли, самец весом 250 - 400 г) удаляют продольную мышцу и помещают ее в ванну для органов с натяжением 300 мг. По истечении 1 ч равновесного состояния определяют кумулятивные кривые кбн- центрации реакции на гистамин. После промывки ткани подвергают инкубиройа- нию в течение 1 ч совместно с испытываемым соединением, а затем определяют повторные кривые концентрации - реакции на гистамино Смещения вправо относительно кривой концентрации (реакции агониста, полученной с помощью 4$ антагонистов), используют для пострбе- ния графиков Шилда„ Уменьшение значения log (dr-1) на log (В), где dt - эквивактивная реакция в присутствии и
35
40
Кровь помещают в ампулы, содержащие этилендиамин тетрауксусную кислоту , центрифугируют, удаляют плазму замораживают мозг обезглавленных свиней , помещают в ампулы и замораживают „ Промежуток времени между отбором образцов тканей и их анализом на выяление соединения Р не превышает неделио Концентрацию соединения в плазме и образцах мозговой ткани (го- могенизированной в 10 мл воды) определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии следующим образом .
Доводят показатель рН 1 мл плазмы до 2,0 и экстрагируют ее 6 мл этил- ацетата После встряхивания выпаривают 0,7 мл до получения сухого материала и повторно растворяют остаток в 50 мкл метанола.
Образец гомогенизата мозга объемом 2 мл экстрагируют так же, как описано выше. После выпаривания этил- ацетата до получения сухого материала остаток растворяют в метаноле и вводят в аппарат для проведения высокоэффективной жидкостной хроматографии Вариан1/, снабженный колонкой для обращенной фазы C,g. Через колонку со скоростью 1,2 мл/мин прокачива-
отсутствии антагониста, (В) - полярная 50 ш тРехкомп°нентный сольвентный сОстав , включающий 30% полиизоцианурата В$, 40% CH-jCl и 30% МеОН (fl 254, AFU S 0,04).
концентрация антагониста, позволило рассчитать величину рАл, т„е. (отрицательный логарифм концентрации антагониста , который смещает кривую 2Х контрольной реакции на концентрацию гистамина вправо„
Значения рА для полученных соединений в сравнении с прометазином следующие:
РА2 8,8
8,7 8,9
5
5
0
$
5
0
П р и м е р 4 о Изучение распределения в мозговой ткани и плазме сбе- динения Ро
Группе, состоящей из 5 самцов гви- нейских свиней весом 350 - 400 г, орально вводят соединение Р в количестве 1,5 мг/кг за один раз. Образцы цельной крови из полой вены (3 мл) усыпленных с помощью хлороформа свиней отбирают перед вводом препарата и спустя 1,2,.3,4,5,8,12,24 ч после его введения
Кровь помещают в ампулы, содержащие этилендиамин тетрауксусную кислоту , центрифугируют, удаляют плазму, замораживают мозг обезглавленных свиней , помещают в ампулы и замораживают „ Промежуток времени между отбором образцов тканей и их анализом на выяление соединения Р не превышает неделио Концентрацию соединения в плазме и образцах мозговой ткани (го- могенизированной в 10 мл воды) определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии следующим образом .
Доводят показатель рН 1 мл плазмы до 2,0 и экстрагируют ее 6 мл этил- ацетата После встряхивания выпаривают 0,7 мл до получения сухого материала и повторно растворяют остаток в 50 мкл метанола.
Образец гомогенизата мозга объемом 2 мл экстрагируют так же, как описано выше. После выпаривания этил- ацетата до получения сухого материала остаток растворяют в метаноле и вводят в аппарат для проведения высокоэффективной жидкостной хроматографии Вариан1/, снабженный колонкой для обращенной фазы C,g. Через колонку со скоростью 1,2 мл/мин прокачива-
ш тРехкомп°нентный сольвентный сОс
тав, включающий 30% полиизоцианурата В$, 40% CH-jCl и 30% МеОН (fl 254, AFU S 0,04).
Результаты представлены в табл.К ПримерЗо Фармакологическое воздействие соединения Р и хлорпро- мазина„
а) Группам, состоящим из 4-х самцов крыс Спрейга-Доли орально вводили
.. -.... .у.
11
1731052
12 Таблица2
Реферат
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению фенотиазиновых соединений .рбщей ф-лы - .S. где Е -С -С -алкиленовая группа; R2 и ЬЦ- одинаковые - С С алкил, А-С -Са-алкиленовая группа, или их сложных низших алкиловых эфиров, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, которые проявляют антигистаминовую активность. Цель - разработка способа получения указанных соединений Получение ведут из соответствующего производного фенотиазина, содержащего в качестве заместителя группу R,COOR4, где R,, указано; R - низший алкил, и алкили- рующего агента общей ф-лы C1A-N(R2)(R3), где A, RЈ и R указаны , при 80°С в среде органического растворителя в присутствии основания с последующей при необходимости де- этерификацией сложноэфирной группы и выделением целевых соединений в виде свободного основания или в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли 2 табл„ (Л
Формула
