Способ получения n-2-(6-оксибензтиазолил)-n'-фенилмочевин - SU895290A3
Код документа: SU895290A3
Описание
ческом растворителе З. Эти соединения обладают биологически активными свойствами. Цель изобретения - получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организ Поставленная цель достигается спо собом получения соединений формулы I, который заключается в том, что производное бензтиазола формулы 1 ° /г 2 NH-C-0-V VK02 подвергают взаимодействию с силилирующим агентом и производным замещенного фенила формулы где R имеет вышеуказанные значения, в инертном растворителе, при.температуре в интервале от -20 до 120 С и полученное соединение гидролизуют В качестве силилирующего агента предпочтительно используют триметилсилилхлорид . В качестве инертного растворителя преимущественно используют ацетон. Гидролиз предпочтительно осуществляют с помощью воды. Соединения формулы I - кристаллические твердые вещества белого цвета с высокой температурой плавления. Исходным продуктом для синтеза производного бензтиазола общей формулы II является 2-амино-6-оксибензтиазол , который получают конденсацией хинона и тиомочевины или деметили рованием 2-амино-6-метоксибензтиазола . Затем 2-амино-6-оксибензтиазол подвергают взаимодействию с п-нитрофениловым эфиром хлормуравьиной кислоты с оЬразованием соединения формулы I I о Триметилсилилхлорид, используемый при конденсации соединения формулы И с производным замещенного фенила формулы П, играет двойную функцию в этом процессе. Во-первых, он участвует в превращении п-нитрофенилкарбаматной группы в изоциана ную, во-вторых служит для образовани защитной группы на свободной оксигруппе бензтиазоловой группировки. П В. нижеследующих примерах все величины рКа определены в 66/о-ном растворе диметилформамида в воде. Пример 1. Приготовление N-2-(6-оксибензтиазолил)-м-фенилмочевины . Готовят суспензию, содержащую 16,7 г гидрохлорида 2-амино-6-оксибензтиазола , 300 мл ацетона и 11 г бикарбоната калия. Суспензию перемешивают в безводных условиях, добавляя по каплям раствор 22,l г п-нитрофенилового эфира хлормуравьиной кислоты в 300 мл ацетона. Реакционную смесь перемешивают примерно 19 ч, а затем выливают в 3 л воды . Эту смесь фильтруют и остаток на фильтре, содержащий 2-амино-6-оксибензтиазолил-п-нитрофенилкарбамат , образовавшийся при реакции, промывают эфиром. Соединение кристаллизуется в форме полугидрата. Найдено,: С 51, Н З. N 12,. О Вычислено,%: С 51,85; Н 2,88; N 13,33о Готовят суспензию, содержащую 600 мг указанного выше карбамата в 25 мл ацетона, к которой добавляют по каплям с помощью шприца 0,3 мл хлористого триметилсилила. Затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником 18 ч и получают раствор желтого цвета. После охлаждения реакционную смесь выливают при перемешивании в воду и фильтруют. Остаток на фильтре промывают эфиром и сушат . Получают N-2-(6-оксибензтиазолил ) -N -фенилмочевину с т.пл. выше . Выход 60%. Масс-спектральные фрагменты при 285, 212, 192 и 166; рКа 10,9. Найдено,: С 58, Н 3,75; N 13,76 0,5 Вычислено, %: С 58,93; Н 3,89; N 14,73. Аналогично получают следующие соединения : N-2-(6-оксибензтиазолил)-N -(k-метоксифенил )мочевину; рКа 11,1. Характеристические масс-спектральные фpaгмeнtы при 315, 192 и 166; т.пл. выше 250°С. Найдено, 1: С 57, Н 4,27; N 13,18 C S O S-S/lHiO Вычислено. I: С 57,88; Н 4,82; N 13,50, М-2-(6-окси6ензтиазолил)-М -{2-фторфенил )мочевина. Т.пл. выше 250 Один продукт при хроматографии в тон ком слое; рКа 10,3; характеристические масс-спектральные фрагменты при 303, 192 и 166. Найдено, %i С 55,28; Н З, N 13,31 с 55,А; Н 3,32; Вычислено, N 13,85., N-2-(Ь-оксибензтиазолил)-Н -{2-толил )мочевина. Т. пл, выше 250 С, Один Продукт при хроматографии в тон ком слое; рКа 10,6. Найдено, %: С 56,90; Н i,iO; N13,3 С,Н N Вычислено, %: С 57,13; Н 4,16; N 13,33. Соединения формулы I пригодны для изменения иммунной реакции у млекопитающих . Поэтому эти соединения мож но классифицировать как агенты, регулирующие иммунитет, что означает агенты, которые могут уменьшать обра зование антител для посторонних Ьелков . Такую.активность можно называть также антиаллергической, поскольку аллергическая реакция является часть защитного механизма тела(иммунный механизм) в отношении посторонних агентов. (Эта активность значительно отличается от антигистаминной активности , которая воздействует только на влияния гистамина, выделяемого пр реакции антитело-антиген). Хотя способность регулировать иммунитет была определена на мышах при применении овечьих эритроцитов в качестве антигенов , однако следует понимать, что такая же активность наблюдается в от ношении посторонних протеинов (антигенов ) у каждого вида млекопитающих. Способность соединений формулы I изменять -иммунные механизмы у животного измеряют при следующих экспериментах . Группами из пяти 20 г швейцарских мышей вводят внутрибрюшинно стандарт зированные суспензии антигена, в дан ном случае кровяные клетки овец. Сое динения формулы I вводят также ёнутр брюшинно в разное время до и после инъекции красных кровяных клеток. Через 8 дней после инъекции антигена 8 А мышей берут кровь и собирают сыворотки крови каждой- группы животных. пределения антител производят на сыворотке методом склеивания красных кровяных телец и сравнивают результаты , полученные на обработанных и контрольных животных. В табл. 1 указана активность соецинений формулы I, выраженная дозой пекарственного препарата, необходимой для подавления титра гемаглютинации у обработанных мышей в сравнении с контрольными. В качестве меры значительной иммунорегулирующей активности принимают четырехкратное или большое подавление титра гемаглютинации. При модификации описанной процедуры с применением индивидуальной оценки каждой сыворотки испытывают другие соединения формулы I на их иммуноподавляющую активность. При этих опытах группам из десяти 20 г швейцарских мышей впрыскивают и эритроцитов овцы. Затем каждой мыши в группе дают испытуемое соединение, применяя несколько экспериментальных доз, в течение трех последовательных дней, начиная за три дня до введения антигенных эритроцитов овцы. Контрольная, необработанная группа из 10 мышей, получает только разбавитель соединения и эритроциты овцы. Через семь дней после введения эритроцитов у всех мышей , у каждой отдельно, отбирают кровь и определяют содержание антител в сыворотке. Такие же эксперименты проводят и с группами по 10 мышей , каждой из которых подкожно впрыскивают 5x1 О красных кровяных телец, а затем дают внутрь заранее определенные дозы испытуемого лекарства в течение 10 дней, начиная за 3 дня до. введения антигенных красных кровяных телец овцы. Полученные результаты представлены в табл. 2. Соединения формулы I пригодны при операциях пересадки органов, где их можно применять с целью предотвращения отторжения органа донора. Кроме применения при операциях пересадки органов, регулирующие иммунитет агенты пригодны при разных заболеваниях малопонятной этиологии, называемых вообще автоиммунными болезнями, К таким болезням относятся автоиммунное гемолитическое малокровие, идиопатическая пурпура с уменьшением форменных элементов в крови, эритематозная волчанка, волчанка печени, волчанка почек, воспаление почечных клубочков, нефротический синдром, грануломатоз Вагенера, сиихром Гудпастура, склеродерма , болезнь Сезари, псориаз, воспаление средней сосудистой оболочки глаза, ревматический артрит, язвенный колит, воспаление щитовидной желе зы и заболевание яичка. Иммунноподавляющие агенты могут быть более или менее полезными для лечения указанных болезней в зависимости от степени связи болезни с автоиммунным механизмом .
Применять эти соединения можно через рот,местно, внутрибрюшинно и подкожно . При назначении внутрь регулятор иммунитета можно растворять или суспензировать в полиэтиленгликоле и смешивать с кукурузным маслом в количестве 1-200 мг/мл. Особенно пригодна для приема внутрь среда, состоящая из 50 полиэтиленгликоля 200, kQ% кукурузного масла и 10 моностеарата полиоксиэтиленсорбита. Пригодны также водные разбавители, к которым можно добавлять поверхностноактивные вещества. При местном применении соединение формулы I предпочтительно смешивают с этанолом или указанной выше композицией, состоящей из полиэтиленгликоля , кукурузного масла и поверхностноактивного вещества, а при
подкожной инъекции применяют изотонический раствор. Регулятор иммунизации содержится в носителе в количестве 1-200 кг/мл.
Гетероциклические мочевины, пригодные для изменения иммунной реакции , отличаются от большинства известных ре.гуляторов иммунизации и суппрессоров иммунизации механизмом их действия на млекопитающих. Они не воздействуют непосредственно антагонистически на действие гистамина, как противогистаминные препараты. С другой стороны, они не подавляют функцию костного мозга, как антинеопластические препараты, часто применяемые при трансплантации тканей. Производные гетероциклической мочевины больше похожи на кортикоиды своим действием на реакцию иммунизации, но даже в этом случае они значительно отличаются от кортикоидов тем, что, если последние истощают лимфатическую ткань, то произзодные тегероаиклической мочевины не делают этого. Таким образом, эти агенты функционируют в соответствии с механизмом, который не истощает нормальную лимфатическую массу и не подавляет костный мозг, в результате чего исключаются основные недостатки таких применяемых в настоящее время иммуносупрессивных лекарств, как кортикостероиды и антинеопластические препараты .
Реферат
Формула
